人类白细胞抗原新等位基因B*07:110的序列分析及确认

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2015.01.024

中国组织工程研究 ›› 2015, Vol. 19 ›› Issue (1): 135-139.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2015.01.024

• 干细胞基础实验 basic experiments of stem cells • 上一篇下一篇

人类白细胞抗原新等位基因B*07:110的序列分析及确认

周月¹，李剑平^{2，3，4，5}

1盘锦市中心血站，辽宁省盘锦市 124010
2辽宁省血液中心输血医学研究所，辽宁省沈阳市 110044
3辽宁省血液安全研究重点实验室，辽宁省沈阳市 110044
4沈阳市血液安全研究重点实验室，辽宁省沈阳市 110044
5沈阳市干细胞临床应用研究中心，辽宁省沈阳市 110044

修回日期:2014-11-20 出版日期:2015-01-01 发布日期:2015-01-01
通讯作者: 李剑平，博士，主任医师，辽宁省血液中心输血医学研究所，辽宁省血液安全研究重点实验室，沈阳市血液安全研究重点实验室，沈阳市干细胞临床应用研究中心，辽宁省沈阳市 110044
作者简介:周月，女，1971年生，辽宁省盘锦市人，汉族，2006年大连医科大学毕业，副主任技师，研究方向为血液质量和临床输血管理，主要从事业务管理工作。
基金资助:
沈阳市科学技术计划项目(F10-206-1-00)

Identification of a novel human leucocyte antigen allele B*07:110

Zhou Yue¹, Li Jian-ping^{2, 3, 4, 5}

1Panjin Blood Bank, Panjin 124010, Liaoning Province, China
2Transfusion Medicine Institute, Liaoning Blood Center, Shenyang 110044, Liaoning Province, China
3Key Laboratory of Blood Safety Research of Liaoning Province, Shenyang 110044, Liaoning Province, China
4Key Laboratory of Blood Safety Research of Shenyang, Shenyang 110044, Liaoning Province, China
5Shenyang Research Center for Stem Cell Clinical Application, Shenyang 110044, Liaoning Province, China

Revised:2014-11-20 Online:2015-01-01 Published:2015-01-01
Contact: Li Jian-ping, M.D., Chief physician, Transfusion Medicine Institute, Liaoning Blood Center, Shenyang 110044, Liaoning Province, China; Key Laboratory of Blood Safety Research of Liaoning Province, Shenyang 110044, Liaoning Province, China; Key Laboratory of Blood Safety Research of Shenyang, Shenyang 110044, Liaoning Province, China; Shenyang Research Center for Stem Cell Clinical Application, Shenyang 110044, Liaoning Province, China
About author:Zhou Yue, Associate chief technician, Panjin Blood Bank, Panjin 124010, Liaoning Province, China
Supported by:
Shenyang Science and Technology Project, No. F10-206-1-00

摘要/Abstract

摘要：

背景：近几年来，随着中华骨髓库的建立和人类白细胞抗原分型技术的不断发展和提高，中国人类白细胞抗原新等位基因不断被发现。
目的：采用序列分析确认1例中国人的人类白细胞抗原新等位基因。
方法：应用聚合酶链式反应-序列特异性寡核苷酸探针基因分型技术进行样本的人类白细胞抗原基因分型，并应用基于测序的方法分析该基因序列及与最相近等位基因序列的差异。
结果与结论：聚合酶链式反应-序列特异性寡核苷酸探针结果显示，该样本人类白细胞抗原B基因座反应格局出现异常；基因测序结果表明，其B基因座第2外显子序列与所有已知人类白细胞抗原B等位基因序列均不一致，在所检测的第2、3外显子中，与序列同源性最高的等位基因B*07:01:02的差异是在第2外显子发生了nt 226和nt 228两个A->G核苷酸取代，导致第76位密码子由ATA->GTG，相应的导致氨基酸由异亮氨酸(I)改变为缬氨酸(V)。将其序列提交国际基因数据库(GenBank)及IMGT/HLA数据库，证实该新人类白细胞抗原等位基因为国际上首次发现，被世界卫生组织织人类白细胞抗原因子命名委员会正式命名为人类白细胞抗原B*07:110 (HM989017)。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

全文链接：

关键词: 干细胞, 移植, 新等位基因, HLA-B*07:110, 序列分析, 聚合酶链式反应, 序列特异性寡核苷酸探针, 碱基, 氨基酸, 人类白细胞抗原, 基因座, 外显子

Abstract:

BACKGROUND: In recent years, with the development of China Marrow Donor Program and the improvement of human leukocyte antigen (HLA) typing technique, novel alleles of human leukocyte antigen have been discovered constantly in China.
OBJECTIVE: To identify and confirm a novel HLA allele in a Chinese individual.
METHODS: A new HLA allele was found during routine human leukocyte antigen genotyping by PCR-sequence specific oligonucleotide probes and sequencing-based typing.
RESULTS AND CONCLUSION: The HLA-B locus hybridization probe reaction patterns of this sample did not match with any known HLA-B alleles or allelic combinations. Exons 2, 3 were sequenced in both directions using HLA-B sequence primer and group-specific sequencing primer. The obtained sequence had 2nts change from B*07:02:01 at nt 226 and nt 228 where A->G (codon 76 ATA->GTG) and resulting in a coding change, 76 isoleucine (I) was changed to valine (V). This nucleotide sequence has been submitted to the GenBank nucleotide sequence database and it is available under the accession number HM989017. A novel HLA allele, HLA-B*07:110, was identified, and was named officially by the WHO Nomenclature Committee.

全文链接：

Key words: Tissue Engineering, HLA Antigens, Alleles, Nucleic Acid Probes

中图分类号:

R394.2

周月，李剑平. 人类白细胞抗原新等位基因B*07:110的序列分析及确认[J]. 中国组织工程研究, 2015, 19(1): 135-139.

Zhou Yue, Li Jian-ping. Identification of a novel human leucocyte antigen allele B*07:110[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2015, 19(1): 135-139.

图/表（结果） 2

2.1 SSO方法基因分型结果 经过软件分析显示，该样本基因分型结果为HLA-A* 24，29；B* 07，44；DRB1* 07，11。但显示B*07，44 两个等位基因时出现异常提示，即17号探针假阳性(FP)，24号探针假阴性(FN)，63号探针假阴性(FN)，但反应格局显示，17号探针实际为阳性反应， 24号探针实际为阴性反应，63号探针实际为阳性反应(图1)，探针反应的整体格局清晰，背景干净。重复实验后结果发现探针分布相同，排除了实验误差，由此怀疑存在1个未认定的HLA-B新等位基因。

2.2 PCR产物双链测序结果 PCR扩增产物在第2，3外显子正反两个方向的测序结果显示该样本B基因座的序列与现有HLA数据库中已知的所有序列均不完全一致。数据分析软件显示其与同源性最高的B*44:03:01，B*07:01:02的组合在226和228位有2个核苷酸不同，2个双链的杂合点均显示为R，R表示的是A和G，但数据库中此2个核苷酸均为A，见图2，提示可能存在新等位基因。

2.3 组特异性引物测序结果 为了分开双链中2个杂合的等位基因，用GSSP对原扩增产物进行再次测序反应，因GSSP仅特异性与新等位基因序列结合从而得到新等位基因的单链序列。GSSP结果显示，该样本HLA-B的1个等位基因是B*44:03:01，另一个HLA-B*07的等位基因，在所检测的第2、3外显子中，与序列同源性最高的等位基因B*07:01:02的差异是在第2外显子发生了nt 226和nt 228两个A->G核苷酸取代，导致第76位密码子由ATA->GTG，相应的导致氨基酸由异亮氨酸(I)改变为缬氨酸(V)，见图3，4。将得到的核苷酸序列的报告递交到基因数据库(GenBank)及IMGT/HLA数据库(序列号HWS10010993)，证实该新HLA等位基因为国际上首次发现，被世界卫生组织人类白细胞抗原因子命名委员会正式命名为HLA-B*07:110 (HM989017)。

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引言

材料方法

设计：单一样本观察。

时间及地点：于2011年1月在辽宁血液中心输血医学研究所组织配型实验室完成所有实验。

材料：

标本来源：造血干细胞志愿捐献者1例，男，34岁，汉族，辽宁省盘锦市人。经体检合格后签署志愿捐献造血干细胞知情同意书，采集其EDTA抗凝全血样本5 mL，分装后-20 ℃以下保存。

实验方法：

基因组DNA提取：取对象200 μL抗凝全血，按照北京天根血液基因组DNA提取试剂盒说明书提取基因组DNA，用GeneQuant核酸蛋白测定仪确定DNA标本质量，质量浓度为50 μg/L，纯度吸光度值(A_{260 nm/280 nm})为1.80，并用0.8%琼脂糖凝胶电泳检测无DNA降解现象。

SSO方法基因分型：采用基于Luminex平台的聚合酶链式反应-序列特异性寡核苷酸探针(polymerase chain reaction-sequence specific oligonucleotide probes, PCR-SSO)方法，进行样本的HLA-A，B，DRB1基因分型。应用LABType^TM试剂盒，严格按照其试剂盒操作说明书，将DNA进行PCR扩增，扩增仪器为ABI 9700型。扩增产物与标记有荧光的特异性探针磁珠杂交后，用Luminex IS-200流式磁珠杂交仪检测，结果判读应用与试剂盒对应的HLA Tools软件判读，根据DNA与每个磁珠探针的反应格局，自动给出HLA-A，B，DRB1各基因座的分型结果。

基因测序：采用了PCR产物直接测序方法(Sequence- based typing, SBT)进行实验。应用SBTexcellerator^®试剂盒的HLA-B基因座的特异性引物进行第1-7外显子的PCR扩增。扩增条件为95 ℃预变性5 min，95 ℃ 30 s，67 ℃ 45 s，72 ℃ 3 min 30 s，共35个循环，72 ℃延伸10 min后冷却至4 ℃。扩增产物经ExoI/SAP酶纯化后，应用Bigdye 3.1测序试剂盒，进行第2，3外显子正反两个方向的测序反应，测序产物再经过乙醇/醋酸钠沉淀，95 ℃热变性速冷后即可直接用ABI 3130 Genetic Analyzer基因测序仪进行毛细管电泳，得到PCR产物的基因序列。根据以往的文献报道结果^[11-14]，为了分开2个杂合的等位基因，又应用组特异性引物(Group-specific sequencing primer, GSSP)进行再次扩增和测序。结果应用与试剂盒对应的SBTengine^®软件进行数据分析，根据电泳结果分析后自动得出基因测序结果。

主要观察指标：基因分型结果、PCR产物测序结果、组特异性引物测序结果、核苷酸和氨基酸序列比较。

全文链接：

讨论

HLA作为人类主要组织相容性抗原，从1958年首次被发现就一直是研究热点，其分子基础目前已研究得比较清楚。其编码基因位于人类第6号染色体短臂6P21.31区域，全长4 000 kb，以糖蛋白的形式在大多数有核细胞的膜表面表达。HLA按编码分子的特性不同可分为HLA-Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ类基因，HLA-B属于经典HLA-Ⅰ类基因。已经证实HLA-Ⅰ类基因的第2、3、4外显子分别编码α链的α1，α2，α3结构域，其中α1，α2两个结构域位于分子的顶部，共同组成抗原肽结合区，是分子的可变区和抗原肽识别的部位^[15]。因此α1，α2结构域内氨基酸的替换可能会影响到抗原结合的特性，产生不同的免疫应答反应。HLA多态性形成的机制主要是碱基突变、链间转换以及基因重组^[16]。本例发现的新等位基因，是在HLA-B第2外显子发生2个碱基突变，并导致相应的氨基酸发生改变。但由于当时未得到捐献者的新鲜血液样本，未进行该新基因的抗原特异性检测。

本例新等位基因是通过PCR-SSO基因分型发现和应用SBT基因测序得到确认的。SSO实验的原理是采用一套标记有2种不同比例的荧光色素的微珠，并且在不同的微珠上标记不同的探针，然后与标记有生物素扩增后的DNA样本杂交，随后做荧光染色，在流式微珠检测仪上读取微珠，由2种不同的激光分别检测微珠本身的荧光和杂交后DNA上标记的荧光，通过判断不同微珠上的荧光强度来判断微珠的信号，最后通过对所有微珠的信号的组合，借助特殊软件来判断样本DNA的HLA基因型^[17-19]。但如果在PCR-SSO方法中出现一些模棱两可的分型结果，表现为按照试剂分型格局判断可能出现多条带或少条带、探针的多余或缺少、不同方法结果的不一致等，这在常规的分型工作中应引起重视。本例先证者样本表现为HLA-B分型中出现探针反应格局异常，真正的阴性和阳性反应被提示为假阴性和假阳性反应，由此怀疑有新基因存在的可能，并最后经基因测序后证实为新的等位基因。基因测序作为HLA分型的金标准^[20-26]，目前已广泛应用于HLA组织配型实验室，因为基因测序能够直接从碱基水平得到HLA的等位基因序列，得到高分辨结果，从而大大提高的HLA分型的准确性。然而当遇到杂合子时，PCR产物的测序就有可能给不出确切的单链结果，无法确定新的变异基因到底位于哪一条DNA链上。以往的国内文献采用的办法多是以基因克隆方法区分杂合子^[27-29]，本实验室之前也是采用此方法，但其方法操作繁琐，费时费力。实验采用了在PCR产物双链测序后加做组特异性引物测序的方法，在B*07、B*44两个基因的内含子中寻找单核苷酸突变点设计引物分别扩增，这样使PCR产物的双链中只含有单一的目的基因片段，进而对其单链进行测序，确定了新等位基因的序列。组特异性引物测序的方法是目前国际上进行单链测序最先进最便捷的方法，结果可靠，用该方法得到的序列能够被国际基因数据库和WHO所接纳和认可。

准确的HLA基因分型为器官移植和造血干细胞移植的成功提供了良好的基础，本例新基因的确认，也为研究HLA-B*07基因频率的分析，提供了可靠数据。目前国际上已检出HLA-B*07等位基因近300个，由于HLA具有种族特异性^[30-32]，所以在不同种族或同一种族的不同群体中基因频率各不相同。HLA-B*07在中国人群中的基因频率南方汉族为1.65%，北方汉族为4.16%^[33]，在辽宁人群中为3.46%^[34]。新等位基因HLA-B*07:110在实验室所做的65 000份标本中未再发现其他个体。ASHI(American Society for Histocompatibility and Immunogenetics)规定，人类白细胞抗原A，B和C位点等位基因频率小于1/50 000，即为罕见等位基因，由此看来，该新等位基因可以定义为罕见等位基因。但该先证者的新等位基因是自身发生基因突变而产生还是由亲代遗传而来，还需下一步进行家系调查等遗传学方面的研究。

实验应用目前国际上最先进的基因测序方法，序列分析并确认了1例中国人的HLA新等位基因，为国际上首次发现，得到WHO命名。HLA新等位基因的发现，增加了HLA系统的多态性，对提高组织器官移植成功率、人类群体遗传学研究、亲子鉴定和个体识别、个体对某些疾病的易感性分析等等都具有重要的意义。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程
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