脐血干细胞移植2型糖尿病下肢血管病变患者内皮依赖性血管舒张的变化

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2014.50.011

摘要/Abstract

摘要：

背景：研究表明，干细胞在一定诱导条件下可分化成为血管性内皮细胞，促进局部血管再生，生成新的毛细血管网，建立丰富的侧支循环，以达到改善和治疗下肢缺血的目的。
目的：观察脐血干细胞对2型糖尿病合并血管病变患者内皮依赖性血管舒张功能的影响。
方法：100例2型糖尿病下肢血管病变患者分为两组，试验组60例，对照组40例，试验组静脉输注脐血干细胞，对照组输注生理盐水，4周后比较两组基础指标及内皮依赖性血管舒张功能。
结果与结论：试验组治疗后空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血红蛋白、胆固醇、三酰甘油水平较治疗前均明显下降(P < 0.05)，空腹胰岛素、餐后2 h胰岛素、血管内皮舒张功能较治疗前均明显升高(P < 0.05)。对照组空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血红蛋白、胆固醇、三酰甘油、血管内皮舒张功能治疗前后差异无显著性意义(P > 0.05)。结果表明脐血干细胞移植可以改善2型糖尿病下肢血管病变患者的内皮功能，促进侧支循环，避免糖尿病足的发生。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

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关键词: 干细胞, 脐带脐血干细胞, 移植, 2型糖尿病, 下肢血管病变, 内皮依赖性血管舒张功能

Abstract:

BACKGROUND: Studies have shown that under certain conditions stem cells can be induced to differentiate into vascular endothelial cells, promoting local angiogenesis, generating the new capillary network, and enriching the collateral circulation, so as to improve lower limb ischemia.
OBJECTIVE: To explore the effects of umbilical cord blood stem cell transplantation on endothelium-dependent vasodilation of type 2 diabetic patients with lower extremity vascular disease.
METHODS: Totally 100 type 2 diabetic patients with lower extremity vascular disease were enrolled and divided into two groups: experimental group (n=60) and control group (n=40). The experimental group adopted the intravenous injection of umbilical cord blood stem cells, while the control group was subject to normal saline infusion. After 4 weeks, basic indexes and endothelium-dependent vasodilation were compared between two groups.
RESULTS AND CONCLUSION: In the experimental group, fasting blood glucose, 2-hour postprandial blood glucose, glycosylated hemoglobin, cholesterol, triglyceride levels were significantly reduced (P < 0.05), while fasting insulin, 2-hour postprandial insulin, vascular endothelial dilation function were significantly increased after treatment (P < 0.05). In the control group, there were no differences in fasting blood glucose, 2-hour postprandial blood glucose, glycosylated hemoglobin, cholesterol, triglyceride levels before and after treatment (P > 0.05). These findings indicate that umbilical cord blood stem cell transplantation can improve the endothelial function and promote the collateral circulation in type 2 diabetic patients with vascular lesions of lower extremities, thereby to avoid the occurrence of diabetic foot.

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Key words: cord blood stem cell transplantation, diabetes mellitus, type 2, diabetic angiopathies, vasodilation

中图分类号:

R394.2

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图/表（结果） 1

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引言

材料方法

1 对象和方法 Subjects and methods

设计：自身前后对照观察。

时间及地点：于2014年1至10月在湖北医药学院附属太和医院内分泌科完成。

对象：

纳入标准：①符合1999年美国糖尿病协会(ADA)确定的糖尿病诊断标准：空腹血糖>7.0 mmol/L，餐后2 h血糖>11.1 mmol/L。②有肢体缺血性表现，存在不同程度静息痛、冷感、间歇性跛行。

排除标准：①急慢性感染、急性并发症。②半年内有心脑血管严重并发症、肝肾功能衰竭、恶性肿瘤等患者。

入选2型糖尿病合并下肢血管病变患者100例，60例为试验组，其中男28例，女32例，年龄55-75岁，平均年龄54.6岁；40例为对照组，其中男20例，女20例，年龄54-70岁，平均53.3岁。两组患者的性别、年龄比较差异均无显著性意义(P > 0.05)，具有可比性。

方法：

脐血干细胞的分离制备：无菌采集健康足月产妇(均知情同意)的脐血，胎盘娩出后(剖腹产)清洁状态下迅速采集脐血70-120 mL于采血袋中，CPDA抗凝，迅速送至百级层流实验室，应用人类骨髓、脐血干细胞/祖细胞体外分离纯化试剂盒体外分离纯化脐血干/祖细胞，留取10⁶细胞做流式细胞检测。药用生理盐水洗涤3次后，用生理盐水重悬细胞制备成干细胞悬液制剂。干细胞制剂制备完成后，取10 μL用全自动细菌培养仪和配套标准的血培养瓶进行真菌和细菌检测。

脐血干/祖细胞含量检测：采用溴芬蓝染色法计数活细胞数目，使用血常规计数仪计数单个核细胞总数。采集的净脐血量为70-120 mL，平均(88.9±15.4) mL，有核细胞计数(TNC)为(2.0-6.7)×10⁹，平均(3.8±1.73)×10⁹，净脐血量与有核细胞总数呈正相关。使用流式细胞计数仪计数CD34⁺干细胞比率为(1.93±0.54)%，CD105⁺干细胞比率为(97.9±4.0)%，见图1。

治疗方法：试验组通过静脉输注脐血干细胞，共输注4次(入院后3，10，17，24 d)，每次注射量为50 mL，含2×10⁷细胞，对照组行生理盐水静脉输注。

检测指标：治疗前及治疗4周时检测空腹血糖，餐后2 h血糖，胆固醇，三酰甘油，糖化血红蛋白(HbA1C)，空腹胰岛素，餐后2 h胰岛素。空腹血糖、餐后2 h血糖测定采用葡萄糖氧化酶法；空腹胰岛素，餐后2 h胰岛素、胆固醇、三酰甘油测定采用放射免疫法；糖化血红蛋白测定采取酶法(试剂盒购于美国GBD公司)，以上项目均在日立7170生化仪上进行。

内皮依赖性血管舒张功能的采集：行4次静脉脐血干细胞移植后，两组患者均行彩超采集内皮依赖性血管舒张功能。室温下，受试者平卧位休息至少20 min，在受试者右侧肱动脉长轴使用高频线阵探头探测，选择检测区管腔均匀、内膜回声清晰的部位。同步记录胸导联心电图，在二维图像下，T波末测量收缩末期内径(Ds)，R波顶点测量舒张末期内径(Dd)，同时测量患者的即时血压，均取3次测量平均值。

在二维模式的基础上，启动ET模式，将追踪线分别置于肱动脉前、后壁的中外膜层处，系统自动对获取的管壁运动轨迹进行实时追踪标记，固定探头的位置，嘱受检者平静呼吸，储存5-7个走行稳定的血管内径变化曲线；输入

项目	试验组(n=60)		对照组　(n=40)
项目	治疗前	治疗后	治疗前	治疗后
胆固醇(mmol/L)	4.67±0.70	2.03±0.50^a	4.58±0.60	4.47±0.40
三酰甘油(mmol/L)	2.5±0.2	1.1±0.4^a	2.3±0.3	2.2±0.4
血管内皮舒张功能(%)	13.94±1.04	48.96±1.03^a	15.02±1.05	15.98±1.06
空腹血糖(mmol/L)	9.51±3.01	5.69±1.16^a	10.62±3.36	10.32±1.87
餐后2 h血糖(mmol/L)	13.59±3.56	8.34±2.36^a	14.98±3.12	14.56±2.96
糖化血红蛋白(%)	11.10±0.41	7.00±0.19^a	11.12±1.02	11.15±0.97
空腹胰岛素(mmol/L)	2.17±0.95	3.63±0.65^a	1.99±0.74	2.05±0.84
餐后2 h胰岛素(mmol/L)	6.61±0.13	10.39±0.39^a	5.79±0.49	5.31±0.63

表1 两组治疗前后各项指标比较

Table 1 Comparison of different parameters before and after treatment (x(_)±s)

表注：与治疗前比较，^aP < 0.05。

即时血压，袖带充气至高于收缩压50 mm Hg(1 mm Hg= 0.133 kPa)处，5 min后放气引起反应性充血，30-90 s内采集肱动脉图像并结合心电图测得舒张末期内径(Dd1)。血管内皮舒张功能FMD (%)=(Dd1-Dd)/Dd×100%。

主要观察指标：血管内皮舒张功能的变化情况。

统计学分析：所有试验数据应用SPSS 15.0软件进行分析，计量资料的比较采用单因素方差分析，两两比较采用SNK-q 检验，而率的比较采用χ²检验，P < 0.05为差异有显著性意义。

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讨论

2型糖尿病是由基因和非基因因素导致胰岛素抵抗和胰岛素缺乏的疾病。非基因因素包括年龄、高能量的摄入、中央型肥胖、久坐不动等生活方式和低出生体质量。糖尿病的慢性高血糖导致各种代谢、激素和体内的生理性改变，从而出现一系列并发症，导致严重的发病率和死亡率，这些并发症被分为大血管并发症和微血管并发症。大血管并发症出现在供应心脏的动脉、脑和下肢，由慢性高血糖和相关的心血管风险因素所影响，主要包括心血管疾病、外周动脉疾病、心肌梗死、脑卒中和截肢^[6-8]。造成的损害小血管并发症为微血管并发症，持续的慢性高血糖在糖尿病微血管并发症的发生发展中起重要作用^[9]。

目前对糖尿病下肢血管病变还缺乏有效的检测方法，超声多普勒检查能较早地发现病变，是一种方便可行和可靠的检测指标^[10]。近年来干细胞移植治疗糖尿病并发症在动物模型及临床上均取得了一定的成果，其中应用较多的有脐血干细胞、间充质干细胞和内皮祖细胞，其治疗糖尿病下肢血管病变的机制主要与其参与新生血管形成、启动和分泌相关因子、免疫调节以及干细胞的增殖和分化能力等有关。自体干细胞在一定诱导条件下可分化成为血管性内皮细胞，可促进局部血管组织再生，生成新的毛细血管网，建立丰富的侧支循环，形成远端肢体的流出道，改善糖尿病下肢血管病变。

本文对脐血干细胞移植治疗糖尿病下肢血管病变进行超声多普勒检测，评价脐血干细胞改善内皮血管功能的变化，寻找糖尿病下肢血管病变的机制及治疗方案。利用干细胞的血管新生机制治疗糖尿病双下肢缺血性病变，是近年来的一项崭新的技术，取得了较好的临床效果^[11]。脐血干细胞治疗不仅具有控制高血糖作用，而且对糖尿病微血管并发症起营养作用^[12]，各种临床前动物模型表明间充质干细胞移植对血糖有直接影响，防止内源性T细胞诱导胰腺β细胞破坏或影响胰岛素分泌^[13]。

血管新生有血管生成和血管形成两种方式：血管生成是指通过血管内皮细胞迁移、增殖，在原有的血管上以出芽的方式生长出新的血管；血管形成是指在原来没有血管系统的情况下，通过内皮祖细胞和造血干细胞的分化和相互作用产生新的血管^[14]。干细胞移植后一方面整合于受损的血管丛，进而直接分化、成熟为新血管；另一方面以直接分泌和旁分泌细胞因子方式促进局部缺血组织的血管新生。目前的基础研究主要限于单纯的干细胞移植^[15-18]。国内研究表示脐血干细胞改善下肢血管病变有重要意义，毛红等^[19]观察89例2型糖尿病下肢血管病变患者脐血干细胞移植治疗临床效果，所用患者均皮下注射重组人粒细胞集落因子500-600 μg/d，注射5 d后采集脐血干细胞，将采集的脐血干细胞悬液进行缺血肢体肌间分层注射，移植后 1，3和6个月患肢疼痛、冷感、间歇性跛行情况较移植前均有改善，且随着时间延长改善程度逐渐增加，踝肱指数均有不同程度增高；移植后患者肢体皮温较移植前有所升高，深部感觉检测肢体感觉功能有所改善；移植后患者下肢血管彩色多普勒与移植前比较未见明显变化，CT及血管造影显示23例患者有不同程度新生侧支血管形成，说明脐血干细胞移植可增加糖尿病下肢血管病变与糖尿病足患者的下肢血流，促进部分患者下肢血管新生。陈明卫等^[20]对不同来源和移植途径的脐血干细胞治疗糖尿病缺血性下肢血管病变进行了随机对照观察，选择糖尿病缺血性下肢血管疾病患者76例，分为4组，分别为脐血干细胞局部肌肉注射移植和动脉腔内注射移植，自体骨髓干细胞局部肌肉注射移植和动脉腔内注射移植，移植后第2，4，12，24，48周4组患者疼痛评分、冷感评分、麻木评分、皮肤温度、踝肱指数、持续经皮氧分压、间歇性跛行距离、下肢动脉的CT血管成像评分差异无显著性意义，表明采用不同来源和移植途径的脐血细胞治疗糖尿病缺血性下肢血管病变疗效相当。高雪等^[21]观察了干细胞重建糖尿病足缺血态组织血流，对糖尿病下肢动脉缺血性疾病患者42例进行脐血干细胞移植，随访1年，干细胞移植后患者肢体局部血流量变效应指标皮温指数、经皮氧分压、踝肱指数、光电容积微血流态指数、血氧饱和度、数字减影血管造影评分及间歇性跛行距离均得到改善。李华等^[22]应用脐血干细胞移植治疗18例糖尿病性下肢缺血，移植后1个月患者疼痛、冷感、麻木症状明显改善，间歇性跛行明显缓解，总有效率为77%，3个月后踝肱指数升高，患者皮氧分压不同程度地升高，足部感染得到控制，溃疡或足趾坏疽好转或愈合，提示脐血干细胞移植治疗糖尿病性下肢缺血是一种相对简单、安全、有效的方法。

脐血作为干细胞的主要来源，近年来国内外对其进行了大量的基础性研究和临床探索。已经证实脐血中含有大量造血干细胞、丰富的间充质干细胞^[23]。临床干细胞移植治疗采用脐血具有诸多优势，如来源丰富，组织配型时间短，抗原表达弱，加之间充质干细胞的免疫调节及加速造血恢复等影响，脐血的移植成功率高，移植反应弱、移植物抗宿主病少见。目前脐血移植治疗的疾病已经达到80余种，治疗的患者全世界已经超过了6 000例。脐血移植已经在恶性肿瘤、免疫缺陷、心脏病、神经系统损伤、组织器官修复、糖尿病、血管疾病等治疗上显示巨大的潜力^[24-26]。于凤泉等^[27]分别采用脐血干细胞移植、微球囊扩张、微球囊扩张加脐血干细胞移植治疗糖尿病下肢血管病变，结果显示微球囊扩张加脐血干细胞移植治疗后各项检测指标的改善明显优于其他两种方法。杨耀国^[28]发现移植培养扩增的脐血干细胞可以改善糖尿病裸鼠缺血局部的皮温、增加缺血局部的血管密度、促进缺血恢复；缺血组织中转化生长因子β1和CD105的表达增高可能对缺血恢复有重要作用。Tateno等^[29]已经证实，干细胞分泌的细胞因子不足以促进血管新生，而是刺激骨骼肌细胞分泌足够的细胞因子促进血管新生。目前临床常用的细胞因子包括血管内皮生长因子、成纤维生长因子、血小板衍生生长因子、转化生长因子β等和其他促进血管形成的细胞因子。

糖尿病下肢血管病变是个复杂的病理生理过程，与多种因素相关^[30]，单因素分析显示年龄、收缩压、餐后2 h血糖、低密度脂蛋白胆固醇、三酰甘油、胰岛素抵抗指数及糖化血红蛋白与2型糖尿病合并下肢血管病变有关^[31-34]；多因素分析显示年龄、总胆固醇及合并神经病变是引起2型糖尿病下肢血管病变的独立危险因素^[35-39]。本试验也证实糖毒性及脂毒性对糖尿病的影响，通过脐血干细胞干预明显改善糖尿病血糖水平及血脂水平，减轻其糖毒性及脂毒性。研究显示，血管内皮功能与糖尿病血管并发症的发生发展有关^[40-42]。实验证实，长期高血糖状态可激活晚期糖基化终产物及其受体，启动糖基化终产物及其受体信号传导通路，最终导致全身微血管不可逆损害及相关脏器功能的丧失^[43-46]。本试验证实脐血干细胞在改善2型糖尿病糖毒性、脂毒性、氧化应激的同时，还可以改善血管内皮功能，其可能的机制与其参与新生血管形成、启动和分泌相关因子、免疫调节以及干细胞的增殖和分化能力等有关，具体机制还需要展开多中心、大样本的随机对照的双盲临床试验，寻找基础研究与临床试验的交叉点，为脐血干细胞移植治疗肢体缺血疾病发挥更大的疗效^[47-49]。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程
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