Wistar大鼠肌肉注射异种脐带间充质干细胞的安全性

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2014.41.011

中国组织工程研究 ›› 2014, Vol. 18 ›› Issue (41): 6620-6627.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2014.41.011

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Wistar大鼠肌肉注射异种脐带间充质干细胞的安全性

张文祥¹，王思平²，锡洪敏³，李自普³

¹青岛市妇女儿童医院PICU，山东省青岛市 266034；²滕州市中心人民医院儿科，山东省滕州市 277500；³青岛大学医学院附属医院小儿内科，山东省青岛市 266003

修回日期:2014-09-07 出版日期:2014-10-01 发布日期:2014-10-01
通讯作者: 李自普，博士生导师，教授，青岛大学医学院附属医院小儿内科，山东省青岛市 266003
作者简介:张文祥，男，1986年生，山东省临沂市人，汉族，2012年青岛大学医学院毕业，硕士，医师，主要从事小儿心脏病研究。
基金资助:
青岛市公共领域科技支撑计划项目

Security of heterogeneous umbilical cord mesenchymal stem cells via intramuscular injection in Wistar rats

Zhang Wen-xiang¹, Wang Si-ping², Xi Hong-min³, Li Zi-pu³

¹PICU, the Women and Children Hospital of Qingdao, Qingdao 266034, Shandong Province, China; ²Department of Pediatrics, People’s Hospital of Tengzhou, Tengzhou 277500, Shandong Province, China; ³Department of Pediatrics, the Affiliated Hospital of Qingdao University Medical College, Qingdao 266003, Shandong Province, China

Revised:2014-09-07 Online:2014-10-01 Published:2014-10-01
Contact: Li Zi-pu, Doctoral supervisor, Professor, Department of Pediatrics, the Affiliated Hospital of Qingdao University Medical College, Qingdao 266003, Shandong Province, China
About author:Zhang Wen-xiang, Master, Physician, PICU, the Women and Children Hospital of Qingdao, Qingdao 266034, Shandong Province, China
Supported by:
the Scientific and Technological Plan in the Public Domain of Qingdao City

摘要/Abstract

摘要：

背景：到目前为止，脐带间充质干细胞通过肌肉注射到体内后各器官的短期变化反应已有相关报道，但多次肌肉注射后，健康大鼠各器官远期变化的研究极少。

目的：观察大鼠肌肉注射异种脐带间充质干细胞的安全性。

方法：健康雄性SPF级Wistar大鼠60只随机均分为6组：正常组(肌肉注射脐带间充质干细胞的悬浮液——0.01 mol/L PBS)，培养液组(肌肉注射脐带间充质干细胞的培养液——DMEM培养液)，上清液组(肌肉注射培养脐带间充质干细胞的上清液)，脐带间充质干细胞注射低剂量组(肌肉注射脐带间充质干细胞0.25×10⁵个)，脐带间充质干细胞中剂量组(肌肉注射脐带间充质干细胞1.0×10⁵个)，脐带间充质干细胞高剂量组(肌肉注射脐带间充质干细胞4.0×10⁵个)。每只大鼠四肢各注射0.2 mL，共0.8 mL，于实验第1周和第4周分别注射1次，注射前后留取空腹血作生化检查。实验第8周末解剖大鼠，作肝脏、肺脏、脑、脾脏、肾脏及注射部位肌肉病理切片。

结果与结论：所有大鼠肌肉注射前后的肝功、肾功，肝脏、肺脏、脑、脾脏、肾脏及注射部位肌肉的病理切片均在正常范围内。肌肉注射异种脐带间充质干细胞对肝脏、肺脏、脑、脾脏、肾脏及注射部位肌肉无不良影响。说明在一定的肌注剂量范围内，大鼠肌肉注射异种脐带间充质干细胞安全可靠。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

全文链接：

关键词: 干细胞, 脐带脐血干细胞, 脐带间充质干细胞, 肌肉注射, 异种, 安全

Abstract:

BACKGROUND: So far, the short-term changes of various organs after injection of umbilical cord mesenchymal stem cells have been reported, but there are few studies on the long-term changes of various organs in healthy rats after repeated intramuscular injection of umbilical cord mesenchymal stem cells.

OBJECTIVE: To observe the security of intramuscular injection of heterogeneous umbilical cord mesenchymal stem cells.

METHODS: Sixty male SPF Wistar rats were divided into six groups randomly: normal group (suspension liquid of umbilical cord mesenchymal stem cells); control group with culture solution; supernatant group (supernatant of human umbilical cord mesenchymal stem cells); low concentration group (0.25×10⁵ human umbilical cord mesenchymal stem cells); moderate concentration group (1.0×10⁵ human umbilical cord mesenchymal stem cells); high concentration group (4.0×10⁵ human umbilical cord mesenchymal stem cells). Each rat was injected 0.8 mL liquid in muscle, 0.2 mL in each limb, twice at weeks 1 and 4. Biochemical tests were conducted before and after injection. At the end of 8 weeks, all the rats were killed and hematoxylin-eosin staining was done with the liver, spleen, lung, kidney, brain and muscle.
RESULTS AND CONCLUSION: There was no abnormal change about biochemical tests and hematoxylin-eosin staining after the intramuscular injection of heterogeneous umbilical cord mesenchymal stem cells. No significant alteration was observed in the liver, spleen, lung, kidney, brain, and muscle of the limb after the injection of heterogeneous umbilical cord mesenchymal stem cells under suitable concentration. These findings indicate intramuscular injection of heterogeneous umbilical cord mesenchymal stem cells at certain concentrations is safe and reliable.

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Key words: umbilical cord, mesenchymal stem cell transplantation, injections, intramuscular, safety

中图分类号:

R394.2

张文祥，王思平，锡洪敏，李自普. Wistar大鼠肌肉注射异种脐带间充质干细胞的安全性[J]. 中国组织工程研究, 2014, 18(41): 6620-6627.

Zhang Wen-xiang, Wang Si-ping, Xi Hong-min, Li Zi-pu. Security of heterogeneous umbilical cord mesenchymal stem cells via intramuscular injection in Wistar rats[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2014, 18(41): 6620-6627.

图/表（结果） 4

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引言

材料方法

设计：随机对照动物实验。

时间及地点：实验于2011年9月至2012年4月在青岛大学医学院附属医院中心实验室完成。

材料：

实验动物：SPF级Wistar大鼠60只，7周龄，体质量 150 g左右，购自山东鲁抗医药股份有限公司质监中心，批号：SCXK20080002。

主要细胞及试剂：人脐带间充质干细胞、上清液、DMEM培养液均由青岛大学医学院附属医院干细胞中心提供。实验用脐带间充质干细胞均经过微生物检测及流式细胞仪检测，符合间充质干细胞的表型特征。

实验方法：

实验分组：雄性Wistar大鼠60只随机分为6组，每组10只：正常组(肌肉注射脐带间充质干细胞的悬浮液——0.01 mol/L PBS)、培养液对照组(简称培养液组，肌肉注射脐带间充质干细胞的培养液——DMEM培养液)、脐带间充质干细胞上清液组(简称上清液组，肌肉注射培养脐带间充质干细胞的上清液)、脐带间充质干细胞肌肉注射低剂量组(简称低剂量组，肌肉注射脐带间充质干细胞0.25×10⁵个)、脐带间充质干细胞肌肉注射中剂量组(简称中剂量组，肌肉注射脐带间充质干细胞1.0×10⁵个)、脐带间充质干细胞肌肉注射高剂量组(简称高剂量组，肌肉注射脐带间充质干细胞4.0×10⁵个)。以上溶媒液体量均为0.8 mL。实验过程中对动物的处理符合伦理要求。

动物处理：大鼠饲养于青岛大学医学院附属医院动物房，适应1周后开始实验。实验第1周(即在动物房第2周)的第1天，按照实验设计将脐带间充质干细胞注射液、培养脐带间充质干细胞的上清液、用于培养脐带间充质干细胞的DMEM培养液和用于悬浮脐带间充质干细胞的PBS分别注射于各组大鼠四肢肌肉，各0.2 mL，每只大鼠共注射0.8 mL。4周后按相同剂量、相同注射点再次注射。

肝功、肾功检测：每次肌肉注射前抽取空腹血，解剖前取空腹血，每只每次各4 mL。取血样立即由日立7600-20型全自动生化分析仪进行分析。

组织切片处理：实验第8周末用10%水合氯醛3 mL/kg腹腔注射麻醉，从腹主动脉注入体积分数为10%甲醛溶液，全身灌注固定后，取肝、肾、肺、脑、脾、注射部位肌肉依次经过固定、脱水、透明、切片、逐级脱水，苏木精染色等步骤，光镜下观察。

主要观察指标：谷丙转氨酶、谷草转氨酶、血尿素氮、肌酐水平及细胞组织结构。

统计学分析：计量资料均以x(_)±s表示。各组计量资料进行正态检测，符合正态分布、方差齐性的数据，采用单因素方差分析、配对t 检验，否则采用秩和检验。采用SPSS 17.0软件进行统计分析，P < 0.05为差异有显著性意义。

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讨论

自20世纪50年代后开始，科学家通过骨髓移植，使患者获得造血干细胞，成功治疗血液系统疾病后，干细胞就一直成为研究的热点。干细胞是一类具有自我更新能力、高度增殖以及多向分化潜能的细胞群体，它不仅存在于胚胎的某个发育阶段，像胚胎干细胞及某些器官的前体细胞，也存在于发育成熟的个体，例如：造血干细胞、骨髓间充质干细胞。然而，这些细胞的提取都面临伦理学的争议等各种问题，提取及培养、推广面临各种困难。Friedenstein等^[8]从骨髓中发现了一类具有自我更新、增殖和多向分化潜能的成体干细胞——间充质干细胞。此后，大量研究显示，间充质干细胞具有分化为外、中、内3个胚层的潜在能力^[9]。人脐带间充质干细胞来源于包绕脐带周围的原始结缔组织华尔通胶。与骨髓间充质干细胞相比较，脐带间充质干细胞不仅可避免伦理学争议，而且来源广泛，获取途径不具有侵害性，易于在实验研究及未来临床使用中广泛应用^[10]。

然而，间充质干细胞长期体外培养是否有致瘤性一直存在争议。有研究显示，体外培养的人骨髓间充质干细胞可以自发转化^[11]；脂肪间充质干细胞经过传代培养后染色体可发生改变^[12]；小鼠间充质干细胞经体外培养后可发生染色体畸变^[13]。然而国外研究者将猪脐带基质细胞经静脉移植到大鼠体内后未发现免疫排异反应及其肿瘤形成^[14-15]。相反，另有报道研究，在应用胚胎干细胞治疗大鼠帕金森病时，发现有多个大鼠死于由干细胞形成的肿瘤^[16]。国内多方面研究显示，应用肝癌细胞HepG2条件培养液培养脐血贴壁细胞，初期细胞生长缓慢，3周以后细胞生长突然增快，形态逐渐均一，对其进行分析鉴定，发现脐血贴壁细胞具有肿瘤细胞的特性^[17]。这些都表明，脐带间充质干细胞进入宿主体内后并不一定完全无害。然而在健康动物体内进行间充质干细胞的安全性研究较少。国内张学锋等^[6]通过尾静脉将脐带间充质干细胞输入到大鼠体内发现，短时间内大鼠的血常规、血生化以及各组织器官均未见明显的排异反应。然而，将来临床中会面对多次注射干细胞经过较长时间疾病才缓解的问题，这就引发大家思考：通过以肌肉注射的方式将脐带间充质干细胞多次注射到体内后，经过一段长时间后，各组织器官会发什么样异常反应？国内张美荣等^[7]将人脐带间充质干细胞通过肌肉注射到大鼠体内，4周后观察发现，除了高浓度细胞组注射部位肌肉有明显的炎症反应外，各组大鼠体内肝脏、肾脏均未见明显的异常反应。何君等^[18]实验发现重复多次静脉注射脐带间充质干细胞后生化、组织均无异常改变。以上均提示，一定剂量的人脐带间充质干细胞通过静脉注射到大鼠体内是安全可行的。本实验中，大鼠2次相同部位注射相同剂量人脐带间充质干细胞，经过8周后，所有大鼠的肝、脾、肺、肾、脑、注射部位肌肉组织结构未见异常病理变化，而张美荣等结果提示高浓度组注射部位肌肉有明显炎症反应，这略有差别。谷丙转氨酶、谷草转氨酶、肌酐纵向比较，结果存在改变，但均在正常范围之内，横向比较，各组大鼠间无差异，无理论意义。实验过程中，大鼠未出现脱毛、溃疡、腹泻、死亡等情况，状态良好，与上述结论一致。

Kinnaird等^[19]通过低氧培养间充质干细胞的培养液与血管内皮细胞、血管平滑肌细胞共同培养，发现该两种细胞增殖和迁移，呈剂量依赖性，加入抗血管内皮生长因子抗体和抗成纤维细胞生长因子抗体后现象消失，证明了间充质干细胞可通过旁分泌机制来影响新血管生成。移植后的间充质干细胞通过旁分泌参与血管生成，研究显示间充质干细胞分泌血管内皮生长因子、成纤维细胞生长因子、促血管生成素、胎盘生长因子、血小板衍生因子，这些因子主要通过3种方式参与血管生成：动脉生成、血管发生、血管发芽^[20-22]。国内张颖等^[23]研究显示大鼠肝、肺、脑、肾组织中并未发现异常改变，无新发血管生成。本实验设计时将培养细胞上清液单独列为一组，与正常组及实验组比较均无异常改变，而在缺血、缺氧的大鼠靶器官模型实验中，可见缺血、缺氧的组织侧支循环形成^[19-22^，^24-25]，提示在缺氧、缺氧等有效微环境诱导下，间充质干细胞由于其归巢特性及细胞定向分化的能力才可分化为靶细胞^[26-27]，这是否提示间充质靶细胞周围环境也是影响间充质干细胞分泌表达的影响因素。

目前为止，关于脐带间充质干细胞的移植数量、体积、时间以及次数等问题还没有一个肯定的标准，国内外的文献中移植的数量也没有一个准确的数值^[28-34]。张美荣等^[7]研究建议在异种间充质干细胞移植的实验中，细胞浓度以(2.5-5.0)×10⁹ L^-1为宜。有文献报道在临床中输注给患者的人脐带间充质干细胞数量为(1.0-2.0)×10⁶/kg，按照《实验动物学》中成人与动物的剂量折算方法，大鼠需要输注的脐带间充质干细胞数量约为2.5×10⁶/只^[35]。本实验低剂量组(0.25×10⁵/只)、中剂量组(1×10⁵/只)、高剂量组(4×10⁵/只)3个细胞数量均在安全范围内。而且，文献报道输注的干细胞数量每只大鼠1 mL液体，在15 s内一次大剂量注射输注是安全的。实验将细胞悬浮于小剂量液体中，每只大鼠注射0.8 mL液体，四肢各0.2 mL，间隔4周两次重复肌肉注射干细胞的方法，观察8周后的大鼠器官及肝肾功能变化。结果显示在特定的剂量范围内，肌肉注射脐带间充质干细胞后，健康Wistar大鼠肝、脾、肺、肾、脑、肌肉光镜组织结构无变化，健康Wistar大鼠的肝功、肾功亦无明显变化，这为脐带间充质干细胞以肌肉注射的方式治疗疾病提供了实验基础。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程
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