羊膜细胞可保护和修复缺血再灌注损伤小鼠脑组织细胞

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2014.37.022

中国组织工程研究 ›› 2014, Vol. 18 ›› Issue (37): 6024-6028.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2014.37.022

• 干细胞基础实验 basic experiments of stem cells • 上一篇下一篇

羊膜细胞可保护和修复缺血再灌注损伤小鼠脑组织细胞

郑彦涛¹，刘斌¹，Robert Lodato²，李奇林¹，蓝迪慧¹，洪小英³，鲜华³

1南方医科大学珠江医院急诊科，广东省广州市 510280
2德克萨斯大学休斯敦医学中心，美国德克萨斯州休斯敦 77030
3南方医科大学第三附属医院急诊科，广东省广州市 510282

修回日期:2014-08-10 出版日期:2014-09-03 发布日期:2014-09-03
通讯作者: 刘斌，硕士，主任医师，硕士生导师，南方医科大学珠江医院急诊科，广东省广州市 510280
作者简介:郑彦涛，男，1983年生，广东省广州市人，汉族，硕士，医师，主要研究领域为脑缺血后神经再生。
基金资助:
广东省自然科学基金(S2011010003061)

Amniotic cells protect and repair mouse brain cells following ischemia-reperfusion injury

Zheng Yan-tao¹, Liu Bin¹, Robert Lodato², Li Qi-lin¹, Lan Di-hui¹, Hong Xiao-ying³, Xian Hua³

1Emergency Department, Zhujiang Hospital of Southern Medical University, Guangzhou 510282, Guangdong Province, China
2The University of Texas Health Science Center at Houston, Houston, TX 77030, USA
3Department of Emergency, the Third Affiliated Hospital of Southern Medical University, Guangzhou 510282, Guangdong Province, China

Revised:2014-08-10 Online:2014-09-03 Published:2014-09-03
Contact: Liu Bin, Master, Chief physician, Master’s supervisor, Emergency Department, Zhujiang Hospital of Southern Medical University, Guangzhou 510282, Guangdong Province, China
About author:Zheng Yan-tao, Master, Physician, Emergency Department, Zhujiang Hospital of Southern Medical University, Guangzhou 510282, Guangdong Province, China
Supported by:
the Natural Science Foundation of Guangdong Province, No. S2011010003061

摘要/Abstract

摘要：

背景：羊膜细胞主要由羊膜上皮细胞和羊膜间充质细胞组成，均具有多分化潜能，可转化为神经元，且还有合成、释放生物活性物质和神经营养因子的功能。作者前期研究证实羊膜细胞移植入脑内后，能明显促进脑内神经元的再生。
目的：探索羊膜细胞对小鼠缺血再灌注损伤脑细胞的作用。
方法：将Balb/C小鼠通过夹闭双侧颈总动脉方法建立脑缺血再灌注损伤模型后，分离小鼠脑细胞。取孕鼠新鲜胎盘，分离羊膜细胞。将与羊膜细胞共培养的小鼠脑细胞作为实验组，以PBS培养的小鼠脑细胞作为对照组。
结果与结论：实验组小鼠脑细胞活性较对照组明显增加(P < 0.05)。培养24，72 h后实验组小鼠脑细胞坏死率较对照组差异无显著性意义(P > 0.05)，而培养48 h后实验组小鼠脑细胞坏死率较对照组明显降低(P < 0.05)。实验组小鼠脑细胞中S期细胞数量增加，而对照组小鼠脑细胞中G₁期细胞数量增加，S期细胞数量减少，但2组小鼠脑细胞中G₂期细胞数量不变。说明羊膜细胞具有保护缺血再灌注损伤Balb/C小鼠脑细胞的作用，且能抑制其坏死和凋亡并促进其再生。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

全文链接：

关键词: 干细胞, 移植, 羊膜细胞, Balb/C小鼠, 脑细胞, 缺血再灌注, 细胞周期, 凋亡, 坏死, 广东省自然科学基金

Abstract:

BACKGROUND: Amniotic cells are mainly composed of amniotic epithelial cells and amniotic mesenchymal cells, which have multi-differentiation potential and can be transformed into neurons as well as synthesize and release biologically active substances and neurotrophic factors. In preliminary studies, amniotic cells that are transplanted into the brain can significantly promote the regeneration of brain neurons.
OBJECTIVE: To explore the role of amniotic cells in mouse brain cells after ischemia-reperfusion injury.
METHODS: The model of cerebral ischemia-reperfusion injury was established in Babl/c mice using occlusion of bilateral common carotid arteries, and then brain cells were separated from mice. Amniotic cells were isolated from mouse placenta. Brain cells from Balb/C mice co-cultured with amniotic cells served as experimental group, and brain cells cultured with PBS as control group.
RESULTS AND CONCLUSION: The viability of brain cells in the experimental group was significantly higher than that in the control group (P < 0.05). There was no difference in necrotic rate of brain cells between the experimental and control groups after 24 and 72 hours co-culture (P > 0.05); after 48 hours co-culture, however, the necrotic rate of brain cells was significantly lower in the experimental group than the control group (P < 0.05). In cell cycle, the experiment group showed increased S phase cells; while, the control group exhibited increased G₁ phase cells and decreased S phase cells. G₂ phase cells had no changes in number in both two groups. Through the above results, amnion cells can be proved to protect and promote the regeneration of brain cells of Balb/C mice with ischemia-reperfusion injury, and inhibit cell necrosis and apoptosis.

全文链接：

Key words: amnion, reperfusion injury, cell cycle, flow cytometry

中图分类号:

R394.2

郑彦涛，刘斌，Robert Lodato，李奇林，蓝迪慧，洪小英，鲜华 . 羊膜细胞可保护和修复缺血再灌注损伤小鼠脑组织细胞[J]. 中国组织工程研究, 2014, 18(37): 6024-6028.

Zheng Yan-tao, Liu Bin, Robert Lodato, Li Qi-lin, Lan Di-hui, Hong Xiao-ying, Xian Hua . Amniotic cells protect and repair mouse brain cells following ischemia-reperfusion injury[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2014, 18(37): 6024-6028.

图/表（结果） 1

参考文献

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引言

材料方法

设计：随机对照动物实验。

时间及地点：实验于2014年在南方医科大学珠江医院中心实验室完成。

材料：

实验动物：①SPF级Balb/C孕鼠，用于获取新鲜胎盘。②SPF级Balb/C小鼠60只，性别不限，鼠龄12周。所有动物均购自南方医科大学动物实验中心。实验符合动物伦理学要求。

方法：

羊膜细胞的分离：取妊娠小鼠胎盘，沿胎盘边缘仔细分离出羊膜组织，用PBS清洗3次，眼科剪将羊膜组织剪成1 mm³大小组织块，加入胰酶EDTA消化液(含0.25%胰酶和0.02%EDTA)，置于37 ℃孵箱孵育15 min(每隔5 min用移液管吹打几次)。直立静置片刻，未消化组织块自然下沉，吸出上层细胞悬液入另一加有PBS的离心管中洗涤2次，500×g离心5 min，加入体积分数10%胎牛血清1640培养基，制成2×10⁹ L^-¹浓度悬液，轻轻加入Transwell 96孔培养板上层，每孔50 μL。

制作小鼠脑缺血再灌注损伤模型：所有Balb/C小鼠乙醚麻醉后，用体积分数75%的乙醇棉球作全身消毒。在超净台解剖显微镜下沿颈中线小心剪开小鼠颈部皮肤及皮下组织，显露并游离双侧颈总动脉，无齿镊夹闭双侧颈总动脉5 min，松开无齿镊。静置5-10 min^[11]。

小鼠脑细胞的分离：造模后即刻，小心剪开小鼠的头部外皮，用大头针固定，仔细剔除脑膜和血管组织，剪取小鼠缺血脑组织，处死小鼠。眼科剪将脑组织剪碎后，加入 5 mL胰酶EDTA消化液(含0.25%胰酶和0.02%EDTA)，置于37 ℃孵箱孵育15 min(每隔5 min用移液管吹打几次)。再加入3 mL含体积分数10%胎牛血清的DMEM/F(2∶1)，以终止胰酶消化。将全部细胞组织混合后，通过200目滤网过滤，再将滤液加入15 mL离心管，再用1640洗涤2次，500×g离心5 min，弃上清，加入体积分数10%胎牛血清1640培养基，轻轻吸取脑细胞，计数，配至制成2×10⁹ L^-¹浓度悬液。

羊膜细胞与小鼠脑细胞共培养：分别将50 μL 2×10⁹ L^-¹浓度的羊膜细胞和100 μL 2×10⁹ L^-¹浓度的小鼠脑细胞加入Transwell 96孔培养板上下层作为实验组。PBS滴50 μL滴至上层，小鼠脑细胞2×10^{9^-¹接种至底层作为对照组。} L

流式细胞仪检测小鼠脑细胞共培养后的变化：共培养后24，48，72 h，取上述2组小鼠脑细胞，用PI/Annexin-V(Kit)凋亡坏死试剂盒染色后，分别通过流式细胞仪检测，比较2组小鼠脑细胞的活性、坏死率与凋亡率的变化。取2组小鼠脑细胞培养液，加入PBS，850×g离心5 min ×2次，收集沉淀，重悬于PBS中，把脑细胞悬液加入体积分数75%冰冻乙醇(-20 ℃)固定1 h，离心收集冷沉淀(850×g离心5 min)，PBS洗涤1次，500×g离心5 min，沉淀重悬于PBS中，细胞数为2×10⁹ L^-1，加入Rnase A 37 ℃水浴1 h，400目滤纸过滤后，加入PI染色，4 ℃避光30 min后，流式细胞仪比较2组小鼠脑细胞的细胞周期变化。

主要观察指标：24，48，72 h小鼠脑细胞的活性、坏死率、凋亡率的改变及2组小鼠72 h后脑细胞细胞周期的差异。

统计学分析：数据以x(_)±s表示。使用SPSS 13.0软件(美国SPSS公司)对数据进行统计分析。差异比较使用独立样本t 检验。P < 0.05为差异有显著性意义。

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讨论

羊膜组织位于胎儿绒毛膜的表面，为光滑、无血管、无神经、无淋巴的透明薄膜。主要由外胚层的羊膜上皮细胞和中胚层的羊膜间充质细胞两类细胞组成。由于羊膜细胞具有多能干细胞性、低免疫原性，与胚胎干细胞不同，不涉及伦理德问题，而且目前分离纯化较容易^[9]，扩增能力也强于骨髓干细胞^[12]，所以它有望成为再生医学一种可靠的细胞来源。同时羊膜细胞也分泌神经营养因子^[13-24]，促进神经干细胞分化和生长，使得羊膜干细胞在治疗中枢神经系统疾病中得到了很好的应用。

作者前期研究证实将羊膜细胞移植入大鼠脑内后，发现在移植部位出现了再生的多巴胺神经元, 这些再生的神经元究竟是羊膜细胞分泌的营养因子促进了宿主脑内自身神经干细胞的生长与分化，还是移植的外胚层的羊膜上皮细胞分化成了神经元，亦或是中胚层的羊膜间充质细胞的多能干细胞分化成了神经元，以前还不清楚^[7^，^9-10]。因此如何将缺血脑组织与羊膜细胞分离开，而又让缺血脑组织能得到羊膜细胞的营养因子是首要解决的问题，实验通过选用新鲜胎盘组织，剥离羊膜组织厚0.02-0.50 mm^[3]，通过Transwell 96孔培养板(12 μm)，可有效分离培养羊膜细胞与小鼠脑细胞，仅允许羊膜细胞内细胞因子及营养物质通过，确保了小鼠脑细胞的纯度。在此基础之上，如何更好的观察羊膜细胞对小鼠缺血脑细胞的保护和修复作用，实验利用了细胞坏死与凋亡的关系，细胞死亡是一种基本生命现象，主要有2种方式：坏死和凋亡。坏死是一种被动的和非程序化的死亡，其表现为能量代谢突然中止、细胞肿胀、破裂，内容物释放到周围组织中。相对的，凋亡是细胞的主动和程序化的死亡，表现为核固缩、细胞皱缩、磷脂酰丝氨酸外翻、凋亡小体形成等^[25-37]。坏死率少，凋亡率多，就说明存活细胞多。实验通过对2组小鼠脑细胞活性、坏死率与凋亡率的观察，发现羊膜细胞组的凋亡率及活性明显比对照组高，坏死率比对照组低，从而说明实验组小鼠脑细胞存活率较高，并向细胞凋亡方向发展，而对照组脑细胞以坏死模式为主。作者认为是放在小鼠缺血脑细胞上层的羊膜细胞中的细胞因子的营养作用，保护了缺血后受损的小鼠脑细胞。这表示羊膜细胞具有对小鼠缺血再灌注损伤的脑细胞具有营养与修复的作用。在对比2组小鼠脑细胞72 h的细胞周期变化时，实验组S期细胞数量较对照组增加，对照组细胞G₂期数量不变，说明羊膜细胞还具有促进小鼠脑细胞神经再生的作用。因此推测羊膜细胞分泌的各种促神经生长因子、细胞因子及营养物质具有保护缺血再灌注损伤脑细胞的作用，同时也具有促进神经修复和神经再生的作用，究竟是哪些因子促进了脑细胞的修复与再生，是今后研究的方向，具有广阔的应用前景，把它进一步应用于脑血管疾病及脑复苏等领域，将会有更好的发展前景及潜在治疗作用^[38]。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程
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