人脐带间充质干细胞修复大鼠放射复合皮肤损伤及其体外致瘤性

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2014.37.016

中国组织工程研究 ›› 2014, Vol. 18 ›› Issue (37): 5993-5997.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2014.37.016

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人脐带间充质干细胞修复大鼠放射复合皮肤损伤及其体外致瘤性

苏仲奕，杨在亮，汤永永，扈江伟，盛宏霞，徐曼，张斌，陈虎

军事医学科学院附属医院造血干细胞移植科，北京市 100071

修回日期:2014-07-24 出版日期:2014-09-03 发布日期:2014-09-03
通讯作者: 陈虎，博士，主任医师，教授，博士生导师，军事医学科学院附属医院造血干细胞移植科，北京市 100071 并列通讯作者：张斌，博士，副主任医师，副教授，军事医学科学院造血干细胞移植科，北京市 100071
作者简介:苏仲奕，男，1989年生，河南省许昌市人，汉族，军事医学科学院附属医院造血干细胞移植科在读硕士，主要从事间充质干细胞基础与临床研究。

Human umbilical cord mesenchymal stem cells for repair of combined radiation-wound skin injury and tumorigenicity in vitro

Su Zhong-yi, Yang Zai-liang, Tang Yong-yong, Hu Jiang-wei, Sheng Hong-xia, Xu Man, Zhang Bin, Chen Hu

Department of Hemopoietic Stem Cell Transplantation, the Affiliated Hospital of Academy of Military Medical Sciences, Beijing 100071, China

Revised:2014-07-24 Online:2014-09-03 Published:2014-09-03
Contact: Chen Hu, M.D., Chief physician, Professor, Doctoral supervisor, Department of Hemopoietic Stem Cell Transplantation, the Affiliated Hospital of Academy of Military Medical Sciences, Beijing 100071, China Corresponding author: Zhang Bin, M.D., Associate chief physician, Associate professor, Department of Hemopoietic Stem Cell Transplantation, the Affiliated Hospital of Academy of Military Medical Sciences, Beijing 100071, China
About author:Su Zhong-yi, Studying for master’s degree, Department of Hemopoietic Stem Cell Transplantation, the Affiliated Hospital of Academy of Military Medical Sciences, Beijing 100071, China

摘要/Abstract

摘要：

背景：许多学者已经通过实验证实了间充质干细胞对于放射损伤具有明显的修复作用。
目的：初步研究人脐带间充质干细胞促进放射复合皮肤损伤修复的机制及其体外是否具有致瘤性。
方法：取SD大鼠15只，随机分3组(n=5)，用直线加速器产生的β射线(40 Gy)照射大鼠右臀部2.5 cm×2.0 cm的区域，内做一直径约1.5 cm的圆形伤口。在制作大鼠损伤模型后12 h，分别经尾静脉注入5.0×10⁶，1.0×10⁷和2.0×10⁷个人脐带间充质干细胞，腹腔注入荧光素(20 mg/kg)，使用IVIS活体成像系统示踪人脐带间充质干细胞在大鼠体内分布。用软琼脂克隆形成实验观察人脐带间充质干细胞形成集落的能力。
结果与结论：活体成像实验表明，人脐带间充质干细胞经尾静脉注射后主要在肺脏中积聚。注射2.0×10⁷个人脐带间充质干细胞组大鼠损伤部位出现了细胞积聚；而注射5.0×10⁶个和1.0×10⁷个人脐带间充质干细胞组大鼠损伤部位始终未见荧光信号。体外软琼脂克隆形成实验表明，人脐带间充质干细胞组在软琼脂上均未形成集落，而hela细胞阳性对照组可见明显集落形成。以上结果表明人脐带间充质干细胞可以通过局部迁移促进放射复合皮肤损伤修复，体外实验显示其在短期内不具有致瘤性。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

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关键词: 干细胞, 移植, 放射复合皮肤损伤, 人脐带间充质干细胞, 活体成像, 体外致瘤性

Abstract:

BACKGROUND: Many scholars have experimentally confirmed the obvious effect of mesenchymal stem cells to repair radiation injury.
OBJECTIVE: To preliminarily investigate the mechanism of human umbilical cord mesenchymal stem cells promoting the healing of combined radiation-wound skin injury and whether they possess tumorigenicity in vitro.
METHODS: Fifteen Sprague-Dawley rats were randomly divided into three groups, five rats in each group. The right buttock of rats (2.5 cm×2.0 cm) was irradiated with 40 Gy β-rays produced by a linear accelerator, in which a round wound with a diameter of 1.5 cm was made. After 12 hours of modeling, human umbilical cord mesenchymal stem cells at three concentrations (5.0×10⁶, 1.0×10⁷ and 2.0×10⁷) were injected through tail vein of rats, and luciferin (20 mg/kg) was injected intraperitoneally. Cell distribution in vivo was traced using IVIS in vivo imaging system. The ability of human umbilical cord mesenchymal stem cells to form colonies was observed using the colony formation assay with soft agar.
RESULTS AND CONCLUSION: Human umbilical cord mesenchymal stem cells injected through tail vein of rats were mostly gathered in the lungs. Cells were accumulated in the injured site of rats injected with 2.0×10⁷ human umbilical cord mesenchymal stem cells; however, the fluorescence signal was not observed in the injured site of rats injected with 5.0×106 and 1.0×10⁷ human umbilical cord mesenchymal stem cells. The other results indicated human umbilical cord mesenchymal stem cells of low dose, medium dose and high dose had no colony formation on soft agar, but the tumor cells had a great ability to form colony. These findings indicate that human umbilical cord mesenchymal stem cells promote healing combined radiation-wound skin injury by local migration and exhibit no tumorigenicity in vitro in a short period.

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Key words: umbilical cord, mesenchymal stem cells, radiation injuries, carcinogenicity tests

中图分类号:

R394.2

苏仲奕，杨在亮，汤永永，扈江伟，盛宏霞，徐曼，张斌，陈虎. 人脐带间充质干细胞修复大鼠放射复合皮肤损伤及其体外致瘤性[J]. 中国组织工程研究, 2014, 18(37): 5993-5997.

Su Zhong-yi, Yang Zai-liang, Tang Yong-yong, Hu Jiang-wei, Sheng Hong-xia, Xu Man, Zhang Bin, Chen Hu. Human umbilical cord mesenchymal stem cells for repair of combined radiation-wound skin injury and tumorigenicity in vitro[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2014, 18(37): 5993-5997.

图/表（结果） 1

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引言

进入21世纪，随着核能的利用、核武器的发展以及放射治疗的广泛开展，人类越来越容易遭受放射性物质的损害。急性放射损伤是指机体至少接受1 Gy的照射所引起的损伤^[1]，它是一类涉及神经系统、造血系统以及消化系统的全身性疾病^[2]。在典型的临床症状出现之前，患者通常会出现恶心、呕吐、发热、头痛以及早期红斑等前驱症状，这些前驱症状通常会与感染性疾病相混淆^[3]。接受低剂量的辐射(2.0-3.0 Gy)患者就会出现全血细胞的减少^[4]；接受5-12 Gy的照射，患者会出现严重的腹泻及消化道出血^[5]；接受高剂量的辐射(> 10 Gy)会波及神经系统，并发脑水肿及脑膜炎。放射线对皮肤损害的表现是多种多样的，轻者可以出现皮疹、脱发等炎性改变，重者可以出现浅表糜烂、灼热疼痛，当放射线累及真皮深部及皮下组织时，甚至可以出现难治性溃疡。

放射线可以导致局部组织的坏死以及器官功能的损害，并且其临床的治疗和处理往往变得十分困难^[6]。目前，针对放射损伤，对症支持治疗和保护器官功能还是主要的治疗措施，早期补液及输血对于维持患者水电解质平衡及生命体征十分必要。外科清创术清除坏死及损伤组织，积极使用抗生素预防局部及全身感染，同时还可以使用细胞因子如粒细胞集落刺激因子等。尽早行造血干细胞移植对恢复骨髓造血及免疫功能，促进皮肤损伤修复也十分必要。有研究指出，对于放疗引起的皮肤损伤，可以用硅树脂敷料治疗^[7]。以上这些都是目前治疗辐射导致皮肤损伤的主要措施^[8]。

间充质干细胞是一类存在于人体内具有多向分化潜能的非造血干细胞。除了骨髓之外，人类还从脐带中发现并提取了间充质干细胞^[9]。有研究指出，脐带间充质干细胞比骨髓间充质干细胞具有更强的增殖能力和多向分化能力^[10]。近年来还发现胎盘组织中含有大量的间充质干细胞^[11]。Stimpfel等^[12]从成人卵巢中发现了一种细胞，它可以表达大部分间充质干细胞的表面标记。间充质干细胞呈长梭形，贴壁生长，表达CD105，CD73，不表达CD45，CD34等造血细胞标记及HLA-DR，并且在体外可以分化为骨组织、软骨组织和脂肪组织^[13]。间充质干细胞不表达MHC-Ⅱ类分子，B7-1以及B7-2等，不表达或极低表达MHC-Ⅰ类分子^[14]。Lee等^[15]研究发现脐带间充质干细胞在体内和体外都具有低免疫原性。由于其具有多向分化、调节免疫反应、促进生长因子和基质蛋白分泌等多种作用^[16]，目前已经有许多科研工作者将间充质干细胞用于治疗放射损伤并且取得了很好的治疗效果。本研究通过建立大鼠放射复合皮肤损伤模型，观察人脐带间充质干细胞在大鼠体内的分布以对其促进放射复合皮肤损伤修复的机制进行初步探讨，并通过体外软琼脂克隆形成实验研究其体外致瘤性，为临床应用奠定基础。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程
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材料方法

设计：细胞学体内外观察实验。

时间及地点：实验于2013年12月至2014年5月在军事医学科学院细胞与基因治疗中心完成。

材料：

实验动物：SD大鼠15只，雄性，体质量100-120 g，购于军事医学科学院丰台动物中心。

细胞及试剂：人宫颈癌细胞(hela细胞)购于中国医学科学院基础研究所细胞中心；人脐带间充质干细胞冻存于军事医学科学院附属医院CTC；荧光素酶基因腺病毒购于军事医学科学院放射与辐射医学研究所。低熔点琼脂糖为Promega公司产品；DMEM/F12培养基和RPMI 1640培养基为Gibco公司产品。

实验方法：

人脐带间充质干细胞的复苏及传代培养：复苏冻存的人脐带间充质干细胞，在37 ℃，体积分数为5%CO₂条件下培养，每3 d换液。用含体积分数为10%胎牛血清的DMEM/F12培养基连续传代培养6代后用胰酶消化，20%的DMEM培养基重悬细胞，计数后调至所需要的浓度。

hela细胞的传代培养：将hela细胞放入37 ℃，体积分数为5%CO₂条件下培养，用含体积分数为10%胎牛血清的RPMI 1640培养基连续传代培养6代后用胰酶消化，20%的DMEM培养基重悬细胞，计数后调至所需要的浓度。

SD大鼠放射复合皮肤损伤模型制备：取15只SD大鼠，8% Na₂S溶液备皮，10%的水合氯醛(3 mL/kg)经腹腔麻醉。用直线加速器产生的β射线(40 Gy)照射大鼠右臀部 2.5 cm×2.0 cm的区域，内做一直径约1.5 cm的圆形伤口，深达皮下组织全层。按注射人脐带间充质干细胞的剂量分成低剂量注射组、中剂量注射组及高剂量注射组，每组5只。

荧光素酶基因腺病素转染人脐带间充质干细胞：荧光素酶基因腺病毒转染人脐带间充质干细胞并用显微镜观察其转染效果，随后制备5.0×10⁹ L^-¹，1.0×10¹⁰ L^-¹和2.0×10¹⁰ L^-¹ 3种浓度的人脐带间充质干细胞。

SD大鼠活体成像示踪人脐带间充质干细胞：在制作大鼠损伤模型后12 h，分别将3种浓度的人脐带间充质干细胞经尾静脉注入3组大鼠体内(每组5只，每只1 mL)，将荧光素(20 mg/kg)经腹腔注入大鼠体内，使用IVIS活体成像系统示踪人脐带间充质干细胞在大鼠体内分布。

体外软琼脂克隆形成实验：用1.2%的琼脂糖液和含体积分数为20%胎牛血清的DMEM培养基在6孔细胞培养板制备0.6%的底层琼脂，室温下待其凝固。取hela细胞及人脐带间充质干细胞悬液与0.7%的琼脂糖液制备成0.35%的上层琼脂。人脐带间充质干细胞终浓度分别为250个/孔(低剂量组)，500个/孔(中剂量组)，1 000个/孔(高剂量组)。同时设立hela细胞阳性对照组500个/孔和空白对照组。将6孔细胞培养板放入37 ℃，体积分数为5%的CO₂培养箱中培养。显微镜连续观察培养不同时间的人脐带间充质干细胞及hela细胞是否有集落形成。一般认为由10个以上细胞组成的细胞团为1个克隆。

主要观察指标：①活体成像实验主要观察人脐带间充质干细胞注射后2，4，24 h体内荧光信号的分布及强度。②体外软琼脂克隆形成实验主要观察hela细胞及人脐带间充质干细胞在软琼脂上是否形成集落。

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讨论

国内外学者对于间充质干细胞及基因修饰的间充质干细胞治疗辐射损伤进行了大量的研究。Linard等^[17]研究发现，反复输注间充质干细胞可以通过抑制系统炎症来治疗放射引起的结直肠损伤及纤维化。Wang等^[18]发现人脐带间充质干细胞对鼠急性放射性肠炎具有良好治疗效果。朱红燕等^[19]通过实验发现，间充质干细胞对局部皮肤放射损伤创面具有明显的修复作用。Kotenko等^[20]指出，间充质干细胞在治疗深度放射溃疡以及难治性溃疡方面具有很好的效果。本研究通过直线加速器产生的总量40 Gy的β射线照射大鼠右臀部并在其内做一圆形伤口，建立大鼠放射复合皮肤损伤模型并观察人脐带间充质干细胞在模型中的分布以对其促进放射导致的皮肤损伤修复机制进行初步研究，为临床上放射复合伤，特别是伤口不愈合或者延迟愈合引起的难治性溃疡的有效防治提供实验和理论依据。

有许多细胞因子参与调节间充质干细胞的迁移。基质细胞衍生因子1(SDF-1)及其受体(CXCR4)在维持胚胎发育以及介导免疫及炎症反应中扮演着十分重要的角色。有研究指出，经携带CXCR4受体基因腺病毒转染的间充质干细胞促进皮肤放射损伤修复的时间比未转染的间充质干细胞修复时间短^[21]。也就是说，SDF-1/CXCR4在间充质干细胞迁移至放射皮肤损伤部位的过程中扮演着十分重要的角色。Fakhari等^[22]研究发现，SDF-1/CXCR4在干细胞迁移过程中扮演十分重要的作用，并且幽门螺杆菌(H.P)通过上调间充质干细胞上的CXCR4受体表达促进间充质干细胞向感染胃部的迁移。张大庆等^[23]研究发现，单核细胞趋化蛋白1及其受体CCR2参与间充质干细胞向C6胶质瘤细胞的迁移。李兴泽等^[24]研究发现，体外条件下CXCL-8在5-500 μg/L范围内可趋化骨髓间充质干细胞迁移，封闭趋化因子受体CXCR1后其趋化迁移作用明显减弱。总之，多种细胞因子及其受体参与间充质干细胞迁移，但是哪种细胞因子主要参与间充质干细胞向放射复合皮肤损伤部位的迁移还需要进一步的研究。

本研究经尾静脉注射人脐带间充质干细胞，其主要积聚于肺部，并且只有注射2.0×10⁷个人脐带间充质干细胞组大鼠损伤部位出现了细胞积聚，而注射5.0×10⁶个和1.0×10⁷个人脐带间充质干细胞组大鼠损伤部位始终未见荧光信号。王楠等^[25]研究发现经尾静脉注射间充质干细胞，其主要集中在肺部；经腹腔注射间充质干细胞，其主要集中在肝脏和脾脏；但是两种方式均未见腹膜损伤区出现明显的细胞积聚。房林等^[26]研究发现：静脉注射5.0×10⁶个间充质干细胞的大鼠切口处始终未见信号，注射1.0×10⁷个和1.5×10⁷个间充质干细胞的大鼠切口处分别在注射后第3天和第1天出现信号。这说明，人脐带间充质干细胞可以迁移和积聚于大鼠放射复合皮肤损伤部位，而注射5.0×10⁶个和注射1.0×10⁷个人脐带间充质干细胞组大鼠损伤部位未出现荧光信号，可能是由于积聚细胞的数量低于IVIS活体成像系统的检测下限。

损伤修复的机制包括血液凝固、炎症反应、细胞迁移、增殖以及分化等，这些复杂而多种多样的机制均有间充质干细胞的参与^[27]。有文献报道，间充质干细胞促进损伤修复的重要机制就是抑制炎症反应^[28]，它通过促进抑炎因子白细胞介素10、白细胞介素4的释放，抑制炎症因子肿瘤坏死因子α，β-干扰素的释放使创伤从慢性炎症阶段快速推进到愈合阶段，从而加速损伤的修复。另一方面，当人类发生感染时，骨髓间充质干细胞可以分泌抗菌肽LL-37^[29]，同时间充质干细胞还可以上调涉及吞噬细菌及杀灭细菌基因的表达^[30]，通过以上两种主要机制，间充质干细胞可以抑制伤口部位病原微生物的生长，这是十分有利于损伤修复的。还有文献指出，间充质干细胞可以通过旁分泌途径激活内皮细胞、上皮细胞、角化细胞、成纤维细胞参与调节细胞增殖和基因表达^[31]。间充质干细胞还可以促进各种细胞因子尤其是血管内皮生长因子^[32]，血小板源性生长因子等的分泌参与血管再生以及组织细胞的分化。体外实验证实间充质干细胞可以分泌分裂素促进角化细胞、成纤维细胞以及内皮细胞的增殖^[33]。人脐带间充质干细胞是否可以通过旁分泌途径以及促进细胞因子释放参与放射导致的皮肤损伤修复？这是需要进一步研究的问题。

临床输注人脐带间充质干细胞的安全性是需要研究的首要问题。Ra等^[34]研究发现，给裸鼠注射2×10⁸个间充质干细胞并没有形成肿瘤；同时给脊髓损伤患者注射自体的4×10⁸个间充质干细胞，观察3个月并没有出现严重的不良反应。秦秀军等^[35]的研究发现，短期传代的脂肪间充质干细胞不具有致瘤性，具有一定的安全性。本研究通过模拟活体内细胞外基质的半固体生长环境，经过1个月的连续观察，发现人脐带间充质干细胞低剂量组，中剂量组和高剂量组均未形成集落，而肿瘤细胞表现出很强的克隆能力。这说明人脐带间充质干细胞体外短期内不具有致瘤性。但是其体内是否具有致瘤性及其毒性还需要进一步研究。

人脐带间充质干细胞修复大鼠放射复合皮肤损伤及其体外致瘤性

Human umbilical cord mesenchymal stem cells for repair of combined radiation-wound skin injury and tumorigenicity in vitro

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