间充质干细胞输注对移植物抗宿主病中不同受损器官的治疗效果

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2014.23.012

中国组织工程研究 ›› 2014, Vol. 18 ›› Issue (23): 3676-3681.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2014.23.012

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间充质干细胞输注对移植物抗宿主病中不同受损器官的治疗效果

陆英^1，2，张祥忠¹，刘相富²，李芳²，林东军^1，2

中山大学附属第三医院，¹血液科，² 输血科，广东省广州市 510630

修回日期:2014-04-10 出版日期:2014-06-04 发布日期:2014-06-04
通讯作者: 林东军，硕士，教授，博士生导师，中山大学附属第三医院血液科，输血科，广东省广州市 510630
作者简介:陆英，女，1978年生，浙江省舟山市人，汉族，2005年中山大学毕业，硕士，主治医师，主要从事造血干细胞移植治疗血液病以及输血研究。

Therapeutic effects of mesenchymal stem cell transfusion on different damaged organs in graft-versus-host disease

Lu Ying^{1, 2}, Zhang Xiang-zhong¹, Liu Xiang-fu², Li Fang², Lin Dong-jun^{1, 2}

¹Department of Hematology, ²Department of Blood Transfusion, the Third Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University, Guangzhou 510630, Guangdong Province, China

Revised:2014-04-10 Online:2014-06-04 Published:2014-06-04
Contact: Lin Dong-jun, Master, Professor, Doctoral supervisor, Department of Hematology, the Third Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University, Guangzhou 510630, Guangdong Province, China; Department of Blood Transfusion, the Third Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University, Guangzhou 510630, Guangdong Province, China
About author:Lu Ying, Master, Attending physician, Department of Hematology, the Third Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University, Guangzhou 510630, Guangdong Province, China; Department of Blood Transfusion, the Third Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University, Guangzhou 510630, Guangdong Province, China

摘要/Abstract

摘要：

背景：间充质干细胞的免疫学特性为其作为临床治疗移植物抗宿主病提供了可能。

目的：分析骨髓间充质干细胞输注的安全性以及对移植物抗宿主病中不同受损器官的治疗效果。

方法：8例恶性血液病患者在异基因造血干细胞移植后出现激素耐药重度急性移植物抗宿主病，在原有免疫抑制治疗的基础上给予输注间充质干细胞 1×10⁶/kg，分别输注1-4次。

结果与结论：8例患者中6例经间充质干细胞治疗有效(2例完全缓解，4例部分缓解)，2例无效。5例皮肤病变中4例得到改善，1例无效；3例口腔病变中2例得到完全缓解，1例部分缓解。2例肝脏病变以及2例胃肠道病变均获得完全缓解。3例眼睛病变、1例闭塞性支气管炎以及1例泌尿系统移植物抗宿主病无效。在随访中位时间28(7-62)个月期间，8例患者中3例在输注间充质干细胞后3个月内出现移植后淋巴增殖性疾病。结果表明间充质干细胞输注对皮肤、肝脏、胃肠道、口腔移植物抗宿主病有一定的疗效，对眼睛、肺部以及泌尿系统的移植物抗宿主病无效果。间充质干细胞输注过程安全，间充质干细胞的使用是否与移植后淋巴增殖性疾病的发生有关需要更多病例资料的证实。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

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关键词: 干细胞, 移植, 间充质干细胞, 造血干细胞移植, 移植物抗宿主病, 血液病, 器官

Abstract:

BACKGROUND: Because of their immunological properties, bone marrow mesenchymal stem cells transfusion is developed as a new treatment for refractory graft-versus-host disease.

OBJECTIVE: To analyze the safety and curative effect of bone marrow mesenchymal stem cells transfusion on treating different organ damages in graft-versus-host disease after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation.

METHODS: Eight patients with malignant hematologic disease were included in this study. The patients developed severe steroid-resistant graft-versus-host disease after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation and received transfusion of mesenchymal stme cell (1×10⁶/kg) together with the primary therapy of immunosuppressive agent.

RESULTS AND CONCLUSION: For the totally eight patients, six got response (two cases of complete remission, and four cases of partial remission) and two showed no remission. Four of five cutaneous damages were ameliorated and one showed no effect. For three cases of oral graft-versus-host disease, two acquired complete remission and one showed partial remission. Two cases of liver graft-versus-host disease and two cases of astro-intestinal graft-versus-host disease obtained complete remission. No response was displayed to three cases of ocular graft-versus-host disease, one case of bronchiolitis obliterans, and one case of urinary graft-versus-host disease. In the median follow-up of 28 months (7-62 months), three patients developed posttransplant lymphoproliferative disorders within 3 months after mesenchymal stem cells transfusion. Administration of mesenchymal stem cells is safe for treatment of severe graft-versus-host disease after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Mesenchymal stem cells transfusion may be a promising therapy for refractory cutaneous , astro-intestinal, liver and oral graft-versus-host disease but not for pulmonary, ocular and urinary graft-versus-host disease. Whether mesenchymal stem cells transfusion is associated with posttransplant lymphoproliferative disorders needs more case data.

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Key words: stem cells, mesenchymal stem cells, graft vs host disease

中图分类号:

R394.2

陆英，张祥忠，刘相富，李芳，林东军. 间充质干细胞输注对移植物抗宿主病中不同受损器官的治疗效果[J]. 中国组织工程研究, 2014, 18(23): 3676-3681.

Lu Ying, Zhang Xiang-zhong, Liu Xiang-fu, Li Fang, Lin Dong-jun. Therapeutic effects of mesenchymal stem cell transfusion on different damaged organs in graft-versus-host disease[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2014, 18(23): 3676-3681.

图/表（结果） 1

2.1 参与者数量分析 纳入患者8例，治疗过程无脱落，均进入结果分析。

2.2 移植物抗宿主病的累及器官 8例移植物抗宿主病患者中，2例为急性移植物抗宿主病； 6例为慢性移植物抗宿主病，其中2例(病例4，病例6)由急性移植物抗宿主病演变而来。8例移植物抗宿主病患者的病变累及多个器官，其中皮肤5例，口腔3例，眼睛3例，肝脏2例，胃肠道2例，肺脏1例，膀胱1例。

2.3 间充质干细胞的治疗效果 所有患者均在原有免疫抑制剂治疗的基础上接受间充质干细胞治疗。1例输注1次，5例输注2次，1例输注3次，1例输注4次。输注期间所有患者均未出现输液相关不良反应。8例患者中6例经间充质干细胞治疗有效(2例完全缓解，4例部分缓解)，2例无效。各受损靶器官治疗反应见表1。5例皮肤病变中4例均得到改善，1例无效，1例在移植后21个月出现硬皮病样慢性移植物抗宿主病，用雷帕鸣治疗后有所改善，1个月后因急性阑尾炎行阑尾切除术，术后切口一直无法愈合，在输注间充质干细胞2次后伤口痊愈。3例口腔病变中2例得到完全缓解，1例部分缓解。2例肝脏病变以及2例胃肠道病变均获得完全缓解。3例眼睛病变用间充质干细胞治疗无效。

2.4 间充质干细胞输注治疗移植物抗宿主病综合评价 见表1。

2.5 间充质干细胞对闭塞性系支气管炎的治疗效果 病例6在移植后11个月出现胸闷、气促，肺部CT提示双肺炎症，左肺下叶不张，右肺上叶、中叶、左肺上叶肺气肿。纤维支气管镜取右肺背段组织病理检查提示：肺泡间隔增厚伴淋巴细胞浸润。诊断为闭塞性细支气管炎，用抗生素以及大剂量甲基强的松龙治疗后气促逐渐好转，但是患者需要依赖氧疗生活，在输注间充质干细胞2个疗程后患者可以脱离吸氧。2个月后患者又出现严重气促，再次输注间充质干细胞2个疗程后无效果。

2.6 间充质干细胞对膀胱移植物抗宿主病的治疗效果 病例7在移植后25 d出现出血性膀胱炎，检测血以及尿巨细胞病毒DNA均为阳性，在持续膀胱冲洗的基础上，先后予更昔洛韦以及膦甲酸钠治疗后巨细胞病毒DNA转为阴性，但是患者仍有出血性膀胱炎。考虑膀胱移植物抗宿主病的可能性，先后予甲强龙、他克莫司的免疫抑制治疗，患者出血性膀胱炎症状仍有反复。于输注间充质干细胞2次后症状无改善。最后患者行膀胱镜+膀胱黏膜电切活检术，膀胱黏膜病理：送检少许变性纤维组织，表面未见确切披覆上皮，可见少量血块，间质小血管丰富，呈慢性炎症改变。

2.7 临床转归 截止至2013年12月31日，随访中位时间28(7-62)个月。2例完全缓解患者中，病例6在移植后13个月(输注间充质干细胞后7个月)因疾病复发死亡，病例8在移植后4个月(输注间充质干细胞后1个月)因并发中枢神经系统移植后淋巴增殖性疾病而死亡。4例部分缓解患者中，病例3因急性髓细胞白血病复发导致的中枢神经系统白血病，于移植后30个月(输注间充质干细胞后23个月)死亡；其他3例患者随访中位时间41 (26-59)个月，目前已经停用免疫抑制剂；病例4移植后11个月(输注间充质干细胞后3个月)出现外周移植后淋巴增殖性疾病，经美罗华治疗后缓解。2例无效患者均死亡，病例5因闭塞性细支气管炎于移植后23个月(输注间充质干细胞后10个月)死于呼吸功能衰竭；病例7因并发严重感染以及移植后淋巴增殖性疾病死亡。

2.8 不良反应 8例患者总共输注间充质干细胞18次，所有患者均未出现输液相关不良反应。

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引言

异基因造血干细胞移植是目前用于治疗血液系统恶性肿瘤以及某些良性疾病的有效方法，但是患者往往要面临多种移植后并发症，急性和慢性移植物抗宿主病仍是异基因造血干细胞移植的主要并发症。

移植物抗宿主病是指供者T淋巴细胞广泛浸润至受者靶器官，如肠道、肝脏及皮肤等，识别受体的抗原提呈细胞所呈递的组织相容性抗原，并分泌多种细胞因子，对受者组织或器官进行攻击。移植物抗宿主病的发病机制涉及各种因素的相互作用，包括预处理的组织损伤，炎症细胞因子释放，抗原呈递细胞的活化，胸腺损害，T、B淋巴细胞的免疫性效应，最终导致移植物抗宿主病靶器官损害^[1-4]。

急性和慢性移植物抗宿主病治疗的一线用药均为肾上腺皮质激素，然而单用肾上腺皮质激素的疗效有限，其有效率约为50%^[5]。目前还没有治疗急性以及慢性移植物抗宿主病的标准二线方案，通常需长期联合其他免疫抑制药物^[3]。对于部分移植物抗宿主病，用常用药物包括一线、二线药物的治疗效果均不理想。

间充质干细胞是一种具有高度自我更新能力和多向分化潜能的成体干细胞，由于其取材方便、体外能够大量扩增，近年成为干细胞领域的研究热点之一。间充质干细胞不表达主要组织相容性复合体Ⅱ类分子和CD80、CD86 等协同刺激分子。不同来源的间充质干细胞均能抑制有丝分裂原或异基因抗原诱导的T细胞增殖^[6]。同时，间充质干细胞对B细胞、树突状细胞、自然杀伤细胞等也具有很强的免疫抑制活性。

研究表明，人骨髓间充质干细胞体外能够抑制成熟的树突状细胞产生肿瘤坏死因子α，从而促进树突状细胞分泌白介素10，同时能够抑制1型辅助性T细胞分泌γ干扰素，而促进2型辅助性T细胞分泌白细胞介素4^[7]。间充质干细胞体外能够抑制白细胞介素2诱导的自然杀伤细胞的增殖，抑制自然杀伤细胞的细胞溶解活性及分泌γ干扰素的功能^[8]。另外，人间充质干细胞体外能够将B淋巴细胞阻滞于G₀/G₁期，抑制B细胞分泌IgM、IgG、IgA，并下调B细胞表面分子CXC型趋化因子受体4、CXC型趋化因子受体5、CC类趋化因子受体7、CXC型趋化因子受体12等的表达^[9]。

间充质干细胞的免疫学特性为其作为临床治疗移植物抗宿主病提供了可能。2004年Le Blanc等^[10]首次尝试用间充质干细胞治疗1例激素耐药的IV度肠道和肝脏急性移植物抗宿主病患者，结果疗效显著。随后，多个治疗中心相继应用间充质干细胞治疗移植物抗宿主病^[11-13]。近年来中山大学附属第三医院用体外扩增的骨髓间充质干细胞治疗8例难治性移植物抗宿主病患者，现将间充质干细胞输注对移植物抗宿主病中不同受损器官的治疗效果报告如下。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程
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材料方法

设计：前后对照观察。

时间及地点：病例来源于2008年1月至2013年3月中山大学附属第三医院血液内科造血干细胞移植后发生移植物抗宿主病的患者。

对象：选择同期中山大学附属第三医院血液内科造血干细胞移植后发生移植物抗宿主病的患者8例，其中慢性移植物抗宿主病6例，急性移植物抗宿主病2例。男4例，女4例，中位年龄25(14-44)岁。其中5例急性髓细胞白血病，1例慢性粒细胞白血病急变期，1例非何杰金淋巴瘤，1例骨髓增生异常综合征，急性髓细胞白血病、慢性粒细胞白血病急变期以及非何杰金淋巴瘤患者移植前疾病处于完全缓解状态。本研究方案经过本院伦理委员会批准。所有受者、供者或监护人均签署知情同意书。

诊断标准：急性移植物抗宿主病诊断采用Glucksberg-Seattle标准^[14]。慢性移植物抗宿主病的诊断根据文献的标准^[15]。

纳入标准：①符合急慢性移植物抗宿主病诊断标准。②血液病采用异基因造血干细胞移植后。③患者或监护人对治疗认可。

排除标准：急慢性移植物抗宿主病经药物治疗后取得良好效果者。

方法：

HLA配型、预处理以及移植物抗宿主病的预防：7个病例为同胞供者，其中6例为HLA-A、B，DRB1位点低分辨6/6相合，1例为HLA-A、B、C，DRB1，DQB1位点高分辨10/10相合；1例为无关供者，为HLA-A、B、C，DRB1，DQB1位点高分辨8/10相合。8例患者均接受外周血造血干细胞移植。患者的预处理包括：5例采用白消安+环磷酰胺，1例氟达拉滨+白消安+环磷酰胺，2例阿糖胞苷+司莫司汀+白消安+环磷酰胺。移植物抗宿主病的预防方案为：7例全相合同胞移植者采用环孢素A+短疗程甲氨蝶呤方案，1例无关供者采用环孢素A +甲氨蝶呤+抗胸腺细胞球蛋白。

移植物抗宿主病疗效判断：受损器官的治疗效果判断标准为：完全缓解指临床症状、实验室指标恢复正常；部分缓解指临床症状、实验室指标的程度有所缓解；无效指临床症状、实验室指标无改善；总反应率定义为：完全缓解＋部分缓解。

间充质干细胞的制备：间充质干细胞供者来源于HLA不相合的第三方骨髓。间充质干细胞由中山大学组织工程干细胞中心制备。

间充质干细胞分离、培养及表型鉴定：采集供者骨髓20-30 mL，用淋巴细胞分离液(密度1.077 g/mL)，分离外周血单个核细胞接种于培养瓶，用含体积分数2%胎牛血清的DMEM/F12，40%MCDB-201培养液，置37 ℃，体积分数5%CO₂培养箱培养，48 h后弃去非贴壁细胞，以后每3 d半量换液，当细胞达80%-90%融合时，用0.125%胰酶常规消化传代，到第3代后进行形态、表型、多系分化及免疫调节功能检测。当细胞达到要求数目后，消化收集细胞并用生理盐水清洗细胞2次，计数，锥虫蓝拒染法判断细胞活性在95%以上，然后重悬于生理盐水中备用。将培养间充质干细胞的上清液进行乙肝、巨细胞病毒、HIV、支原体检测为阴性，细菌、真菌培养未见生长。流式细胞仪检测间充质干细胞的表面高表达CD29、CD44、CDl06、CDl05，不表达CD34、CD45、B7-l(CD80)、B7-2(CD86)及主要组织相容性复合体Ⅱ类分子。

间充质干细胞的输注：所有患者均在原有免疫抑制剂治疗的基础上接受间充质干细胞治疗，间充质干细胞数量为1×10⁶/kg，悬浮于50 mL生理盐水中，缓慢静脉推注。注射期间严密监测患者生命体征，观察有无不良反应。根据患者临床症状输注1-4次。

主要观察指标：①移植物抗宿主病的累及器官。②间充质干细胞的治疗效果。③并发症处理结果。④临床转归。

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讨论

3.1 间充质干细胞治疗移植物抗宿主病概况 间充质干细胞是一类具有自我更新及向间叶细胞起源的各种细胞系分化潜能的非造血系干细胞。间充质干细胞可由骨髓、脂肪组织、胎肝及脐带血中分离得到^[16-18]。在体外理想的实验条件下间充质干细胞显示出广阔的应用前景。重要的是间充质干细胞具有低免疫原性及免疫调节性，为其作为临床治疗移植物抗宿主病提供了可能。

自2004年Le Blanc等^[10]首次尝试用单倍体供者来源的间充质干细胞治疗1例急性移植物抗宿主病患者取得显著疗效后，多个医疗中心相继报道了间充质干细胞治疗移植物抗宿主病的效果，结果令人鼓舞。有医疗中心报道22例患者用一线/二线免疫抑制剂联合间充质干细胞治疗难治性急性移植物抗宿主病，12例患者获得完全缓解， 4例部分缓解，有效率为72.7%^[11]。Introna等^[12]团队用间充质干细胞治疗40例激素耐药的移植物抗宿主病，有效率为 67.5%，其中完全缓解为27.5%。他们还发现Ⅱ级移植物抗宿主病的完全缓解率高于Ⅱ级以上者，儿童患者的完全缓解率高成人患者，1年和2年的总生存率分别为50.0%和38.6%。国内有研究报道12例激素耐药的慢性移植物抗宿主病，患者在原有免疫抑制剂基础上联合间充质干细胞输注，3例获得完全缓解、6例获得部分缓解，总有效率为75%^[13]。此外，还有多个其他研究中心的结果均支持间充质干细胞治疗移植物抗宿主病的良好应用前景^[19-21]。

3.2 本组间充质干细胞治疗移植物抗宿主病不同受损器官效果分析 本组治疗中心8例移植物抗宿主病患者用间充质干细胞治疗后2例完全缓解，4例部分缓解，总有效率为75%，与国内其他中心报道的结果相似。本组治疗的特别之处在于统计了间充质干细胞对移植物抗宿主病中不同受损器官的治疗效果。结果表明间充质干细胞对肝脏和胃肠道的治疗效果最佳，皮肤、口腔效果次之，对眼睛、泌尿系统以及肺部移植物抗宿主病无效。

皮肤是移植物抗宿主病中最容易受累的器官，其一线治疗方法是应用激素及环孢素^[22]。对于局限性皮疹，光化学疗法或体外光分离置换法是非常好的选择^[23-25]。然而此项技术目前只有在国外有开展，国内还没有实施。本组5例皮肤受损的的移植物抗宿主病患者在免疫抑制剂联合间充质干细胞输注治疗后均有不同程度改善，其中1例硬皮病变合并阑尾切除术后创口不愈合的患者在经间充质干细胞治疗后更是切口获得了治愈。因此，对于严重皮肤型移植物抗宿主病的患者，需接受外科手术时，也许可以选择输注间充质干细胞防治术后创口愈合不良。

胃肠道移植物抗宿主病发生率高，临床症状重，对患者全身影响大，是增加患者痛苦的重要因素之一，故临床对胃肠道移植物抗宿主病的治疗尤为重要。类固醇激素是治疗胃肠移植物抗宿主病的首选药物。近年来，具有高效局部抗炎作用的类固醇激素如二丙酸氯地米松，布地奈德等也越来越多的用来治疗胃肠移植物抗宿主病，这些药物具有效果明显，且全身不良反应小等特点。对于难治性胃肠移植物抗宿主病，目前CD25单抗是在临床上应用较多。

有研究评估了CD25单抗治疗20例难治性胃肠移植物抗宿主病的效果^[26]，总有效率为70%，其中35%完全缓解。另有研究也证实了CD25单抗对胃肠移植物抗宿主病和严重肝脏移植物抗宿主病，均有明显的效果^[27]。但是由于CD25单抗有可能增加巨细胞病毒、侵袭性曲霉菌的感染，临床上的应用还是比较慎重，另外由于药物昂贵，在国内的应用也进一步受到了限制。

本组此次报道中的2例胃肠道受累的急性移植物抗宿主病患者中，1例在环孢素联合肾上腺皮质激素治疗无明显好转的情况下即输注间充质干细胞，在连续2周输注间充质干细胞后腹泻得到治愈，之后继续使用免疫抑制剂。1例患者在联合应用环孢素A、甲强龙、口服布地奈德以及CD25单抗的基础上，在CD25单抗的用药间隙腹泻症状仍有反复，在输注间充质干细胞一个疗程后患者的腹泻得到控制。本组这2例表明间充质干细胞对移植物抗宿主病中胃肠道受损的良好治疗效果。

肝脏是另一个最易受损的脏器，主要是肝胆管系统，常见为胆汁淤积性肝病，伴有或不伴有黄疸，转氨酶的升高是非特异性改变。由急性移植物抗宿主病引起的肝功能衰竭和肝性脑病少见，由于急性移植物抗宿主病时小肠黏膜蛋白渗漏和负氮平衡，可出现低蛋白血症。肝脏活检显示肝胆管损害，是急性移植物抗宿主病的特征性改变。相对于其他器官，肝脏移植物抗宿主病是较容易控制的，本研究中2例肝脏病变经间充质干细胞治疗后均或者完全缓解。

本组中还报道了间充质干细胞对2种少见的移植物抗宿主病靶器官——肺部和泌尿系统的治疗效果，疗效不理想。本组病例中的肺移植物抗宿主病表现为闭塞性细支气管炎。闭塞性细支气管炎是一种累及小气道的阻塞性肺部疾病，其主要症状包括持续性干咳、呼吸困难或伴有喘鸣。肺部体征无特异性，可有散在的湿性啰音或喘鸣音，或伴有肺部过度充气的体征^[28]。

异基因造血干细胞移植后闭塞性细支气管炎的发生率约为6%，80%的患者发生于移植后18个月内，5年总生存率为13%，疾病预后较差^[29]。本组患者在移植后11个月出现闭塞性细支气管炎，用抗生素以及大剂量甲基强的松龙治疗后气促逐渐好转，但是患者需要依赖氧疗生活，在输注间充质干细胞2个疗程后患者可以脱离吸氧。2个月后患者又出现严重气促，再次输注间充质干细胞两个疗程后无效果。这可能是因为在疾病早期，间充质干细胞可以通过调节免疫因子、趋化因子的作用改善呼吸功能。而随着病变进展，支气管管壁胶原组织产生，逐渐发生纤维化和瘢痕收缩，造成管腔的缩窄与扭曲，此时间充质干细胞无效。

泌尿系统移植物抗宿主病非常少见，也鲜见有相关报道。最近在国际知名杂志——《欧洲血液杂志》中发表了一篇有关异基因造血干细胞移植后肾脏移植物抗宿主病的论文，作者通过统计7年间583个病例，得出肾脏移植物抗宿主病的发生率为1.03%^[30]。本组患者表现为持续2个月的出血性膀胱炎，通过对症治疗、抗病毒治疗，在病毒指标转为阴性后仍有出血性膀胱炎。由于患者当时存在典型的皮肤移植物抗宿主病，作者考虑膀胱移植物抗宿主病的可能性，就先后予甲强龙、他克莫司的免疫抑制治疗，患者出血性膀胱炎症状仍有反复。于输注间充质干细胞 2次后症状无改善。最后患者行膀胱镜+膀胱黏膜电切活检术，膀胱黏膜病理支持移植物抗宿主病的诊断。作者尝试了各种方法，其出血性膀胱炎均未能得到治愈。此患者最后因并发严重感染以及移植后淋巴增殖性疾病死亡。

3.3 间充质干细胞与移植后淋巴增殖性疾病 移植后淋巴增殖性疾病是造血干细胞移植或实体器官移植受者在移植后处于免疫抑制状态时发生的一组淋巴系统恶性疾病，是与EB病毒相关的潜在致命的移植后并发症。异基因骨髓移植后移植后淋巴增殖性疾病发病率约1%，但在高危患者中高达8%-22%^[31]。移植后淋巴增殖性疾病可累及几乎所有的器官系统，包括皮肤、淋巴造血系统(肝、脾、淋巴结) 、中枢神经系统、骨髓、肠道和肺等^[32]。临床症状体征可以表现多种多样，最常见的是伴败血症样综合征的快速恶化的淋巴瘤或伴发热、扁桃体肿大和(或)颈部淋巴结病的单核细胞增多症样疾病^[33]。

本组8例输注间充质干细胞的患者，3例(37.5%)发生了移植后淋巴增殖性疾病，发生率明显高于其他报道。国内也有研究中心发现在间充质干细胞治疗造血干细胞移植后造血恢复不良的病例中，患者的移植后淋巴增殖性疾生率有所增高^[34]。但是由于病例数少，也没有严格的病例对照研究，因此，间充质干细胞与移植后淋巴增殖性疾病之间的关系需要更多病例资料的证实，这也是作者下一步工作的研究方向。

间充质干细胞输注对移植物抗宿主病中不同受损器官的治疗效果

Therapeutic effects of mesenchymal stem cell transfusion on different damaged organs in graft-versus-host disease

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