Toll样受体1对间充质干细胞免疫调节Th17细胞的作用

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2014.06.022

中国组织工程研究 ›› 2014, Vol. 18 ›› Issue (6): 956-961.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2014.06.022

• 干细胞培养与分化 stem cell culture and differentiation • 上一篇下一篇

Toll样受体1对间充质干细胞免疫调节Th17细胞的作用

郭振兴¹，陈振萍²

¹清华大学第一附属医院血液肿瘤科，北京市 100016；²北京儿童医院血液中心，北京市 100045

修回日期:2013-12-07 出版日期:2014-02-05 发布日期:2014-02-05
通讯作者: 郭振兴，博士，副主任医师，清华大学第一附属医院血液肿瘤科，北京市 100016
作者简介:郭振兴，男，1977年生，山西省朔州市人，汉族，2008年北京协和医学院毕业，博士，副主任医师，主要从事干细胞免疫调节研究。
基金资助:
课题受国家自然科学基金(81000228)资助，课题名称：TLRs在人胚胎骨髓来源的间充质干细胞免疫调节Th17细胞中的作用

The role of Toll-like receptor 1 in the immunoregulatory regulation of Th17 cells by mesenchymal stem cells

Guo Zhen-xing¹, Chen Zhen-ping²

¹Department of Hematology/Oncology, First Hospital of Tsinghua University, Beijing 100016, China; ²Hematology Center, Beijing Children’s Hospital Affiliated to Capital Medical University, Beijing 100045, China

Revised:2013-12-07 Online:2014-02-05 Published:2014-02-05
Contact: Guo Zhen-xing, Department of Hematology/Oncology, First Hospital of Tsinghua University, Beijing 100016, China
About author:Guo Zhen-xing, M.D., Associate chief physician, Department of Hematology/Oncology, First Hospital of Tsinghua University, Beijing 100016, China
Supported by:
the National Natural Science Foundation of China, No. 81000228

摘要/Abstract

摘要：

背景：课题组前期研究表明间充质干细胞具有免疫调节Th17细胞的作用，但内在的调节机制尚待阐明，为此，针对Toll样受体1在其中的作用进行探讨，为今后潜在的细胞治疗策略提供可能的实验依据。

目的：探讨Toll样受体1对间充质干细胞免疫调节Th17细胞的作用。

方法：贴壁法分离人胚胎骨髓来源间充质干细胞，免疫磁珠法分离正常人CD4⁺ T细胞。CD4⁺ T细胞单独培养或与间充质干细胞共培养4 d。实时定量聚合酶链反应测定白细胞介素17、Toll样受体1相关基因的表达水平；流式细胞仪检测Th17细胞的数量。

结果与结论：CD4⁺ T细胞及间充质干细胞均表达Toll样受体1。相对于CD4⁺单独培养组，间充质干细胞共培养组(间充质干细胞+CD4)白细胞介素17明显升高(3.59±0.11，1.14±0.08，P < 0.01)；进一步发现Toll样受体1 mRNA表达水平亦相应升高(6.07±1.79，1.53±0.63，P < 0.01)。流式细胞仪检测发现，共培养组(间充质干细胞+CD4)Th17细胞数量明显高于CD4⁺ T细胞组[(4.53±1.27)%，(2.39±0.80)%，P < 0.01)。研究结果表明Toll样受体1可能参与间充质干细胞免疫调节人Th17细胞的作用。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

全文链接：

关键词: 干细胞, 骨髓干细胞, Toll样受体1, 骨髓间充质干细胞, Th17细胞, 免疫调节, 国家自然科学基金

Abstract:

BACKGROUND: Our previous studies have shown that mesenchymal stem cells play an immunomodulatory role in Th17 cells, but the mechanism of action remains to be elucidated, therefore, to explore the role of Toll-like receptor 1 in which will provide possible experimental basis for the future potential of cell therapy strategies.
OBJECTIVE: To investigate the role of Toll-like receptor 1 in the immunoregulatory function of mesenchymal stem cells on Th17 cells.
METHODS: Separation of adherent bone marrow-derived human embryonic sources of mesenchymal stem cells, immunomagnetic separation of normal CD4⁺ T cells. CD4⁺ T cells were cultured alone or in combination with mesenchymal stem cells co-cultured 4d. Real-time quantitative polymerase chain reaction assay interleukin-17, Toll-like receptor 1 expression levels related genes; number of Th17 cells by flow cytometry. Bone marrow mesenchymal stem cells from human embryos were separated using adherence method, and co-cultured with human CD4⁺ T cells from healthy donors using immunomagnetic separation method for 4 days. The expression of interleukin-17 and Toll-like receptor 1 mRNA was detected by real-time PCR, and the number of Th17 cells was observed by flow cytometry.
RESULTS AND CONCLUSION: Toll-like receptor 1 mRNA was expressed in both CD4⁺ T cells and mesenchymal stem cells. Level of interleukin-17 mRNA was significantly higher in mesenchymal stem cells co-cultured with CD4⁺ T cells than in CD4⁺ T cells cultured alone (relative value 3.59±0.11 vs. 1.14±0.08, P < 0.01). Consistent with the expression of interleukin-17 mRNA, increased level of Toll-like receptor 1 mRNA was detected in mesenchymal stem cells co-cultured with CD4⁺T cells compared with CD4⁺ T cells cultured alone (relative value 6.07±1.79 vs. 1.53±0.63, P < 0.01). Furthermore, Flow cytometry analysis showed that the percentage of Th17 cells in the mesenchymal stem cells co-cultured with CD4⁺ T cells was significantly higher than that in CD4⁺ T cells cultured alone, (4.53±1.27)% vs. (2.39±0.80)% (P < 0.01). Toll-like receptor 1 might be involved in the immunoregulatory regulation of Th17 cells by mesenchymal stem cells.

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Key words: bone marrow, mesenchymal stem cells, Toll-Like receptor 1, Th17 cells, immunomodulation

中图分类号:

R394.2

郭振兴，陈振萍. Toll样受体1对间充质干细胞免疫调节Th17细胞的作用[J]. 中国组织工程研究, 2014, 18(6): 956-961.

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图/表（结果） 3

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引言

间充质干细胞来自于中胚层，存在于包括胚胎组织等多种成体组织内，具有多向分化和自我更新能力，众多研究表明间充质干细胞发挥了多种免疫调节功能，主要包括抑制异缘T细胞、B细胞和NK细胞的增殖和树突细胞的成熟^[1-4]。有研究表明间充质干细胞可抑制效应性T细胞，而促进调节性T细胞的增殖^[⁵^]。这可能是维持机体生理平衡，及在骨髓和母胎接触面等特殊区域抑制免疫活性的有效方式。实验显示间充质干细胞可呈剂量依赖性地上调调节性T细胞，且无MHC限制性^[6]。鉴于间充质干细胞发挥的多种免疫调节功能，尤其是免疫抑制特点，成为临床诸多免疫疾患的潜在治疗策略^[^7-12^]。但是由于复杂的细胞网络，关于其内在的调节机制尚知之不多。课题组前期研究发现胚胎骨髓来源的间充质干细胞不仅没有抑制，反而促进人Th17细胞增殖^[¹³^]。后来，陆续有研究组在人骨髓及滑膜等来源的间充质干细胞证实了这一现象，并且发现caspase 1激活及白细胞介素23上调在其中发挥了作用^[1⁴^-1⁵^]。天然免疫指生物在长期进化发育过程中，与外界环境接触，逐步建立起来的一种无针对性的防御机制，其特点是先天具有、无特异性、无记忆性、免疫保护作用快(但强度弱)、能稳定遗传，同一物种个体间差别不明显。随着对免疫系统的深入认识，特别是模式识别受体的发现，意识到天然免疫并不是简单地发挥非特异吞噬、清除作用，而是涉及复杂的抗原识别机制。模式识别受体由有限数量的胚系基因编码，进化上十分保守，此类受体对生物体的生存极为重要，其特异地识别病原生物表面的病原体相关分子，从而快速启动固有免疫应答^[16]。Toll样受体(Toll-like receptor，TLRs)就是一种模式识别受体，胞外结构域由多个亮氨酸重复序列组成，能够识别病原微生物进化中保守分子，如脂多糖、肽聚糖、酵母多糖以及病原微生物的核酸等，其不仅在天然免疫系统中发挥重要的作用，是机体抵抗感染性疾病的第一道屏障，而且对获得性免疫应答类型也具有调控作用。近年来，较多研究表明Toll样受体具有免疫调节Th17细胞的功能^[17-24]，但其在间充质干细胞调节人Th17细胞中的作用尚不知晓。这次研究通过间充质干细胞与CD4⁺ T细胞共培养体系，应用实时定量PCR检测了Toll样受体1的表达，初步阐明了Toll样受体1对间充质干细胞免疫介导Th17细胞的作用。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程
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材料方法

设计：体外细胞学对比观察实验。

时间及地点：实验于清华大学第一附属医院完成。

材料：

胚胎来源骨髓：从孕15周胚胎获得，经本院伦理委员会批准，孕妇知情同意。

实验方法：

间充质干细胞的分离：胚胎来源骨髓应用淋巴细胞分离液(Ficoll)分离单个核细胞，通过分离黏附细胞而得到间充质干细胞。细胞接种于DF12完全培养基(40% MCDB-201，体积分数为2%胎牛血清，1×ITS，10^-⁸ mol/L地塞米松，50 U/mL青链霉素，10 μg/L人碱性成纤维细胞生长因子，10 μg/L人表皮生长因子和2 mmol/L L-谷胺酰胺)，在37℃、体积分数为5%CO₂孵箱培养。取第5代间充质干细胞分析细胞表面标志物如：CD90，HLA-ABC，HLA-DR，CD45，CD34，CD29，CD13， CD14，CD166，CD31，CD133，CD44，CD73，CD117，CD54，CD49e和CD105。间充质干细胞性能通过诱导分化成脂肪、成骨、成软骨，应用Oil Red、von Kossa和toluidine blue方法进行鉴定。

外周血CD4⁺T细胞的分离和共培养：肝素钠抗凝的 10 mL健康自愿者外周血采用Ficoll-Hypaque密度梯度离心法分离外周血单个核细胞。CD4⁺T细胞由CD4-mAb磁珠分选，并流式细胞仪鉴定，纯度>98%。CD4⁺T细胞单独或与间充质干细胞共培养(比例为10∶1)。共培养液包含IMDM，体积分数为20%胎马血清，50 U/mL青链霉素，55 μmol/L 2-巯基乙醇，5 mg/L植物血凝素和5 μg/L人重组白细胞介素2，37 ℃、体积分数为5%CO₂孵箱培养4 d。

实时定量PCR测定白细胞介素17、Toll样受体1 mRNA的表达：离心收集1×10⁶ CD4⁺T或间充质干细胞，按照TRIzol一步法说明书(Invitrogen)抽提RNA，紫外分光光度仪检测浓度及纯度，A₂₆₀/A₂₈₀均在1.8-2.0之间，经甲醛变性凝胶电泳证实为RNA。按照M-MLV说明书反转录为cDNA。

按照SYBR Green RT-PCR试剂盒说明，应用荧光实时定量PCR仪(ABI)进行PCR扩增及检测。

反应如下：95 ℃，10 min激活热启动酶；94 ℃， 15 s，60 ℃，1 min，40循环。通过2^-^ΔΔ^Ct方法对白细胞介素17及Toll样受体1进行相对定量。

细胞内细胞因子水平的测定：流式细胞仪测定细胞内细胞因子水平，具体方法参照文献[25]。收集两组CD4⁺T细胞，加入卟啉醇肉豆蔻酸乙酸酯，伊屋诺霉素以及布雷菲德菌素孵育5 h；洗涤，CD4抗体暗室孵育30 min；40 g/L多聚甲醛液室温避光15 min；离心弃上清；加入Triton液，室温避光15 min；离心弃上清；加入白细胞介素17抗体，室温避光30 min；10 g/L多聚甲醛固定细胞，流式细胞仪检测。定义IL-17⁺ CD4⁺细胞为Th17细胞。应用CellQuest软件分析。

主要观察指标：各组细胞白细胞介素17以及Toll样受体1mRNA的表达、Th17细胞数量。

统计学分析：数据采用x(_)±s或(x(_)，95%的可信度区间)表示，单独培养组与共培养组的差别采用配对t 检验。P < 0.05认为差异有显著性意义。所有统计学处理采用统计软件SPSS16.0完成。

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讨论

Medzhitor等^[²⁶^]首次鉴定出与果蝇同源的第一个人类细胞表面的Toll样蛋白，后被命名为Toll样受体4。到目前为止，Toll样受体家族在人类共发现Toll样受体1至Toll样受体10成员。Toll样受体属于Ⅰ型跨膜蛋白受体，胞外段含LRR功能区，为配体识别部位，并可能为Toll样受体的二聚化所必需，胞内段有进化保守的Toll样受体结构域，可介导Toll样受体同接头蛋白间的蛋白-蛋白相互作用。

Toll样受体对免疫系统具有重要作用，它有模式识别受体的功能，可以识别微生物的保守分子成分，启动机体的固有免疫系统，从而帮助机体清除病原体。促进细胞因子的合成与释放、引发炎症反应是Toll样受体的主要生物学功能。Toll样受体和配体结合后，通过髓样分化蛋白分子(MyD88)依赖或非依赖途径，激活核因子κB或干扰素调节因子3，启动核内相关基因的表达，从而合成白细胞介素1、白细胞介素6、白细胞介素8、白细胞介素12、肿瘤坏死因子α和γ-干扰素等细胞因子，引起粒细胞、巨噬细胞等趋化聚集，诱发炎症反应，发挥早期免疫反应(图4)^[^27-29^]。

新近，较多研究表明Toll样受体具有调节Th17细胞的功能^[30-37]。Kattah等^[³⁸^]研究发现Toll样受体4或者Toll样受体7/8配体刺激人单个核细胞后，上清能促进Th17细胞增殖，研究提示Toll样受体刺激后产生的细胞因子联合促进Th17细胞增殖。Lombardi等^[³⁹^]报道Toll样受体4和Toll样受体7/8伴LPS/R848导致人单核细胞来源的树突状细胞产生多个炎性和促炎因子，包括白细胞介素10、白细胞介素12和白细胞介素23，从而导致Th17细胞增殖。Tanaka等^[⁴⁰^]研究发现Toll样受体3配体poly(I : C)激活的人树突状细胞与异缘性CD4⁺T细胞培养后，促进了Th17细胞的分化。此外，Toll样受体也参与一些被认为是Th17细胞致病的疾患。Marta等^[⁴¹^]发现在实验性自身免疫性脑炎模型中，Toll样受体4(-/-)小鼠表达白细胞介素6和白细胞介素23的Th17细胞数量更高，且Toll样受体4(-/-)和Toll样受体9(-/-)小鼠有更严重的实验性自身免疫性脑炎症状，提示Toll样受体4对Th17的调节作用。Abdollahi-Roodsaz等^[⁴^2]发现Toll样受体2和Toll样受体4参与自身免疫性关节炎的病理过程，研究提示许多病理性因子如白细胞介素17的Toll样受体4上游功能对于关节炎发病可能是重要的。

既往的研究发现胚胎骨髓来源的间充质干细胞促进人Th17细胞增殖，但是关于其潜在的机制尚不明确。为进一步探讨可能的机制，作者通过间充质干细胞与CD4⁺ T细胞共培养体系，应用实时定量PCR检测了Toll样受体1的表达，研究发现，相对于CD4⁺T细胞单独培养组，间充质干细胞明显增加了CD4⁺T细胞Toll样受体1mRNA的表达，并且与相应的Th17细胞的升高呈一致性关系，强烈提示Toll样受体1促进了Th17细胞的增殖。结合上述Toll样受体在Th17细胞中的研究报道，有理由相信Toll样受体1可能参与间充质干细胞免疫调节人Th17细胞的作用，这将为间充质干细胞潜在的细胞治疗策略提供可能的实验依据。今后的研究中，相应Toll样受体1配体的应用及动物模型的验证需要进一步探讨。

Toll样受体1对间充质干细胞免疫调节Th17细胞的作用

The role of Toll-like receptor 1 in the immunoregulatory regulation of Th17 cells by mesenchymal stem cells

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