基质细胞衍生因子1对内源性神经干细胞的趋化迁移作用

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2014.06.021

中国组织工程研究

• 干细胞培养与分化 stem cell culture and differentiation • 上一篇下一篇

基质细胞衍生因子1对内源性神经干细胞的趋化迁移作用

苏稳，丁鹏，王进昆，张浩，牟临杰，王波，刘景传，龚光辉，王崇谦

昆明医学院第一附属医院神经外科，云南省昆明市 650032

修回日期:2013-12-09 出版日期:2014-02-05 发布日期:2014-02-05
通讯作者: 王崇谦，副主任医师，昆明医学院第一附属医院神经外科，云南省昆明市 650032
作者简介:苏稳，男，1985年生，陕西省渭南市人，汉族，昆明医学院第一附属医院神经外科在读硕士，主要从事颅内肿瘤及脑血管病的治疗与研究。
基金资助:
2012年云南省卫生科技项目(2012WS0023)，项目名称：骨髓基质细胞移植治疗脊髓损伤的超微结构观察。

Stromal cell derived factor 1 effects on migration of endogenous neural stem cells

Su Wen, Ding Peng, Wang Jin-kun, Zhang Hao, Mu Lin-jie, Wang Bo, Liu Jing-chuan, Gong Guang-hui, Wang Chong-qian

Department of Neurosurgery, First Affiliated Hospital of Kunming Medical University, Kunming 650032, Yunnan Province, China

Revised:2013-12-09 Online:2014-02-05 Published:2014-02-05
Contact: Wang Chong-qian, Associate chief physician, Department of Neurosurgery, First Affiliated Hospital of Kunming Medical University, Kunming 650032, Yunnan Province, China
About author:Su Wen, Studying for master’s degree, Department of Neurosurgery, First Affiliated Hospital of Kunming Medical University, Kunming 650032, Yunnan Province, China
Supported by:
the Medical Scientific Program of Yunnan Province in 2012, No. 2012WS0023

摘要/Abstract

摘要：

背景：目前研究表明，基质细胞衍生因子1在参与趋化迁移内源性神经干细胞中起着非常重要的作用，但其具体迁移机制尚不明确。

目的：观察外源性基质细胞衍生因子1 对大鼠内源性神经干细胞的趋化迁移作用及海马区神经干细胞的激活增殖情况。

方法：通过向SD大鼠海马区上大脑皮质内注射外源性基质细胞衍生因子1(注射量为5 μL，质量浓度为500 μg/L)建立动物模型，于3，7，14，21 d后灌注取脑，通过石蜡切片免疫组织化学检测大鼠皮质内注射区及海马区nestin阳性细胞表达情况，并设实验对照组与空白对照组。

结果与结论：石蜡切片免疫组织化学显示：实验组注射区周围及海马区nestin表达阳性细胞的数量随时间推移逐渐增多，3，7 d时注射区及海马区nestin表达阳性细胞少量表达，14 d时注射区及海马区nestin表达阳性细胞进一步增多，并向注射区形成明显的迁移趋势，21 d时注射区及海马区nestin表达阳性细胞更多。实验对照组及空白实验组未见上述表现。结果表明外源性基质细胞衍生因子1 可能诱导海马区神经干细胞的增殖分化，参与内源性神经干细胞的趋化迁移过程。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

全文链接：

关键词: 干细胞, 神经干细胞, 干细胞因子及调控因子, 基质细胞衍生因子1, 内源性神经干细胞, 趋化迁移, 海马

Abstract:

BACKGROUND:Stromal cell derived factor 1 in chemotactic migration of endogenous neural stem cells plays a very important role, but the specific migration mechanism is unclear

OBJECTIVE: To observe the effects of exogenous stromal cell derived factor 1 on chemotactic migration and proliferation of neural stem cells in the rat hippocampus

METHODS:Exogenous stromal cell derived factor 1 (5 μL, 500 μ/L) was injected into the hippocampus of Sprague-Dawley rats to establish animal models. Brain tissues were taken after days 3, 7, 14 and 21 of perfusion to prepare paraffin sections. Thereafter, nestin expression in the injection region and hippocampus was detected using immunohistochemical method. Experimental control and blank control groups were set.

RESULTS AND CONCLUSION: Paraffin section immunohistochemical results displayed the number of nestin-positive cells in the injection and the hippocampus was gradually increased. At 3 and 7 days, nestin expression was a little and increased at 14 days, forming a migration tendency to the injection region. At 21 days, there were more nestin-positive cells in the injection area and hippocampus. However, there were no changes as above in the experimental control and blank control groups. The results showed that exogenous stromal cell derived factor 1 may induce the proliferation of neural stem cells in the hippocampus and may be involved in chemotactic migration of endogenous neural stem cells.

全文链接：

Key words: neural stem cells, chemokine CXCL12, hippocampus, cell movement

中图分类号:

R394.2

苏稳，丁鹏，王进昆，张浩，牟临杰，王波，刘景传，龚光辉，王崇谦. 基质细胞衍生因子1对内源性神经干细胞的趋化迁移作用[J]. 中国组织工程研究, doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2014.06.021.

Su Wen, Ding Peng, Wang Jin-kun, Zhang Hao, Mu Lin-jie, Wang Bo, Liu Jing-chuan, Gong Guang-hui, Wang Chong-qian. Stromal cell derived factor 1 effects on migration of endogenous neural stem cells[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2014.06.021.

图/表（结果） 3

2.1 实验动物数量分析 68只雄性SD大鼠参加实验，中途如有未到时间窗时间死亡的，则按相同数量补充。

2.2 SD大鼠海马大脑皮质内注射外源性基质细胞衍生因子1模型的神经行为表现 大鼠皮质内注射外源性基质细胞衍生因子1后大部分无特别表现，极少部分出现烦躁不安、毛发耸立约10 min后自行缓解，课题组分析可能与对麻药的个体差异有关。

2.3 苏木精-伊红染色光镜观察结果 空白对照组大鼠脑组织苏木精-伊红染色示脑组织无明显病变。实验组及实验对照组各时间窗注射区皮质染色示：大部分未见异常，极少部分见轻微水肿，在所有实验组与实验对照组的切片中均未发现皮质注射区出血及感染灶，证实了实验建模成功(图1)。

2.4 皮质注射区nestin蛋白免疫组化染色及定量检测结果 Nestin蛋白免疫反应阳性产物为棕黄色点状或颗粒状沉积，主要在细胞质内，有的可见到核分裂。空白对照组大鼠皮质区未见nestin 阳性细胞表达。实验组造模3 d见少量nestin阳性细胞在注射皮质区表达。造模7 d注射皮质区表达nestin阳性细胞稍增多。造模14 d见nestin阳性细胞排列成线状向注射区聚集，尖端指向注射区。建模21 d注射区周围大量nestin 阳性细胞。实验对照组各时间窗注射皮质区nestin阳性细胞有少量表达，但未发现随时间窗推移逐渐增多趋势(图2)。

空白对照组nestin蛋白在皮质区未见表达，实验对照组在皮质注射区见有nestin 蛋白阳性细胞表达，但表达较少，各时间点nestin蛋白累积吸光度值比较，差异无显著性意义(P > 0.05)。实验组nestin蛋白累积吸光度值在各个时间点均高于同时间的实验对照组、空白对照组，差异有显著性意义(P < 0.01)。实验各组之间的两两比较差异有显著性意义(P < 0.01，表1)。

2.5 海马区nestin蛋白免疫组化染色及定量检测结果 海马区nestin蛋白表达阳性细胞主要在海马齿状回并逐渐有向皮质区迁移趋势，空白对照组在海马区见有少量nestin阳性细胞表达。实验组造模3，7 d见海马齿状回处nestin阳性细胞表达增多，实验组造模14 d见齿状回处nestin阳性细胞增多，并有向皮质区迁移的趋势，实验组造模21 d见nestin阳性细胞表达进一步增多，整个海马区都可见到nestin阳性细胞。实验对照组海马区也可见少量nestin阳性细胞表达，但未发现随时间窗推移逐渐增多趋势(图3)。空白对照组nestin蛋白在海马区存在少量表达，实验对照组在海马区见有nestin蛋白阳性细胞表达，但均表达较少，各时间点nestin蛋白累积吸光度值比较，差异无显著性意义(P > 0.05)。实验组nestin蛋白累积吸光度值在各个时间点均高于同时间的实验对照组、空白对照组，差异有显著性意义(P < 0.01)。实验各组之间的两两比较差异有显著性意义(P < 0.01，表1)。

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引言

传统观点认为成年哺乳动物的神经元一旦死亡将无法再生，只能由神经胶质细胞增生后替代，其功能永远丧失。Reynolds等在20世纪90年代初首次从成年小鼠纹状体及海马区成功分离出一种具有自我复制能力并能分化为各类神经元前体细胞，定义其为神经干细胞^[1]，其后大量的研究证明在成年哺乳动物的脑室下区、海马齿状回、纹状体、大脑皮质、脊髓中央管等区域均有神经干细胞发现，但主要存在于侧脑室壁的脑室下区(subventricular zone，SVZ)和海马齿状回的颗粒下层(subgranular zone，SGZ)^[2-4]。它具备干细胞共有的特点，即能长久地保持增殖和分化能力，这些区域的神经干细胞在正常情况下处于休眠状态，在发生各种脑病变时，才被激活，增殖、分化、迁移到损伤部位参与神经结构的修复或重建^[5]。目前多数学者认为基质细胞衍生因子1在神经干细胞增殖及迁移中起着重要的作用，但其具体作用机制尚不明确。在神经干细胞体外培养中，加入基质细胞衍生因子1对其有明显的的趋化迁移作用，并于基质细胞衍生因子1质量浓度为500 μg/L时达到最高峰^[6]，课题组前期已做了脑损伤模型表明，在脑损伤区域大量表达基质细胞衍生因子1，并诱导神经干细胞向损伤部位迁移^[7]，在上述研究的基础上，这次实验拟在SD大鼠海马上皮质内注射外源性基质细胞衍生因子1，以观察内源性神经干细胞向注射区域的迁移情况，研究外源性基质细胞衍生因子1在体内能否激活海马区神经干细胞增殖，利用神经干细胞特异性标记物巢蛋白(nestin)作为神经干细胞检测指标，为神经干细胞向中枢神经系统病变部位定向迁移进行功能重建提供理论依据。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程
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材料方法

设计：体内细胞学观察实验。

时间及地点：实验于2012年10月至2013年3月在云南省肿瘤研究所完成。

材料：

实验动物：成年SD雄性大鼠68只，体质量(290±25) g，购于昆明医学院试验动物中心，实验过程对动物的操作符合2006年科技部《关于善待试验动物的指导意见》的规定^[8]。

实验方法：

随机分组：将68只雄性SD大鼠随机分为3组：实验对照组32只，实验组32只，空白对照组4只。实验组及实验对照组再随机分为3，7，14，21 d 4个时间窗。每个时间窗8只，每组如有未到时间窗时间死亡的，则按相同数量补充。

实验组及实验对照组模型制作：10%水合氯醛腹腔内注射(2 mL/kg)麻醉，将SD大鼠头部俯卧固定于脑立体定向仪，常规备皮，消毒，取正中矢状线切开至颅骨，用血管钳分离颅骨表面肌肉，右侧颅骨充分暴露，用千分尺量取自前囟后3.5 mm、矢状线右侧2.2 mm处，牙科钻钻一约 2 mm小孔，将微量注射器固定于立体定向仪上，用15 μL Hamilton微量注射器进行注射，注射深度为距颅骨下 0.9 mm脑皮质内，注射量为5 μL(外源性鼠型基质细胞衍生因子1的质量浓度为500 μg/L)，注射速度为0.2 μL/min。实验对照组操作方法同上，注射生理盐水5 μL，缝合头皮，肌注青霉素预防感染。空白对照组不做任何处理。实验组及实验对照组每天上午九点注射外源性鼠型基质细胞衍生因子1、生理盐水。

标本采集及制备方法：于建模后3，7，14，21 d灌注取材，10%水合氯醛腹腔内注射麻醉，大鼠仰卧四肢及头部固定于手术台上，常规备皮消毒前胸部，用组织剪打开胸腔，以暴露心脏，迅速将注射器针头穿入左心室，并随即用眼科剪剪开右心房，用生理盐水充分灌注。直至肺和肝脏颜色变白，右心房剪开处流出液体变清亮为止，之后换40 g/L多聚甲醛继续灌注，约灌注250 mL。见到大鼠四肢及颈僵直后，迅速置于冰台上取脑，将脑组织置于40 g/L多聚甲醛溶液中进行后固定24 h，移入体积分数为95%乙醇9份、甲醛1份中脱水固定5 h，移入体积分数为95%乙醇中脱水12 h，再次经丙酮脱水1 h，二甲苯透明后，取外源性基质细胞衍生因子1注射区部位冠状切块，制成蜡块，用石蜡切片机进行连续冠状位切片，对于空白对照组和实验对照组选取相同的部位进上述处理。每5张脑片取1张，共取8张(厚4 μm)。相邻切片分别编号，脱脂后置于4 ℃冰箱中保存，以备染色。

苏木精-伊红染色：苏木精染色3 min，PBS(pH 7.4)洗5次，5 min/次。分化液分化30 s，自来水浸泡15 min。置伊红液2 min，PBS洗5次，5 min/次。分别置于体积分数为95%，100%乙醇溶液中常规脱水，二甲苯石碳酸和二甲苯透明，中性树脂封固。

免疫组化染色：体积分数为3%过氧化氢孵育切片 5-10 min，以消除内源性过氧化物酶的活性，PBS冲洗5次，每次3 min。滴加正常山羊血清工作液孵育10-15 min，倾去血清，滴加适当比例稀释的一抗(抗大鼠nestin 多克隆抗体，北京博奥森生物技术有限公司，bs-0008R)，置4 ℃冰箱过夜。PBS冲洗5次，每次5 min，滴加生物素标记二抗工作液，37 ℃孵育10-15 min。PBS 冲洗5次，每次 5 min，滴加辣根酶标记链霉卵白素工作液，37 ℃孵育10-15 min。PBS冲洗5次，每次5 min，显色剂显色后自来水充分冲洗，苏木精复染，乙醇脱水，二甲苯石碳酸和二甲苯透明，中性树脂封固。

统计及图像分析：各组所得图片均采用ImagePro- Plus6.0专业图像分析软件进行分析处理，免疫反应产物的标记强度均用累积吸光度值表示。

主要观察指标：①内源性神经干细胞向外源性基质细胞衍生因子1注射区的迁移情况。②各时间点外源性基质细胞衍生因子1注射区nestin的表达情况。③各时间点海马区nestin的表达情况。

统计学分析：应用SPSS 17.0统计软件分析，计量资料均以x(_)±s表示。各组数据采用q 检验进行比较，P < 0.01为差异有显著性意义。

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讨论

基质细胞衍生因子1是由骨髓基质细胞产生的一种趋化蛋白，是趋化因子CXC亚家族中的一员，人类基质细胞衍生因子1基因位于第10号染色体长臂，其有6种亚型，基质细胞衍生因子1α、基质细胞衍生因子1β、基质细胞衍生因子1γ、基质细胞衍生因子1δ、基质细胞衍生因子1ε和基质细胞衍生因子1ф，其中基质细胞衍生因子1α在神经系统中表达最多^[9]，CXCR4是基质细胞衍生因子1惟一的特异性受体，目前研究表明, 基质细胞衍生因子1在脑组织有表达，并且其可以趋化内源性神经干细胞向脑内病变部位迁移，说明其可能参与神经干细胞的激活或迁移^[10-11]，此外基质细胞衍生因子1在心、肺、肝、肾、骨髓等中也有表达^[12-16]，当组织受损或器官中的基质细胞衍生因子1表达增高，则趋化干细胞向着损伤处定向迁移^[17]，Stumm等^[18]研究表明，在神经干细胞向病变部位迁移进行修复过程中基质细胞衍生因子1/CXCR4发挥着重要作用，在病变部位所分泌的基质细胞衍生因子1能与CXCR4结合，诱导神经干细胞向病变处迁移，进而参与损伤修复。

该实验通过立体定向仪及微量注射器建立了稳定的大鼠海马区上皮质内注射外源性基质细胞衍生因子1模型。该方法制作的大鼠皮质区注射模型具有以下优点：①利用立

体定向仪定位准确，便于统一注射部位。②利用微量注射器固定于立体定向仪上有利于对注射深度、注射量及注射速度的控制，另外微量注射器针头较细避免了对脑皮质的损伤，从而减少了对实验的干扰。③注射部位及深度较一致，重复性好。④实验对象采用大鼠，抗病能力强，便于长时间观察。此外，通过行为观察及苏木精-伊红染色切片结果提示实验所建立的大鼠皮质内注射外源性基质细胞衍生因子1模型完全达到实验要求，为下一步注射皮质后不同时期对内源性神经干细胞趋化、迁移及海马区神经干细胞增殖分化，提供了动物模型保障。

Nestin是一种高分子量中间丝蛋白，被称为巢蛋白。这种蛋白质在胚胎期神经前体细胞和神经干细胞呈一过性表达，其表达始于神经板的形成，当神经细胞迁移基本完成后，nestin的表达逐渐减少，并随着神经干细胞分化的完成而终止表达^[19]。因此，nestin可作为神经干细胞的标志物。其在中枢神经系统和周围神经系统大多数增殖活跃的前体细胞中所表达，而损伤的神经组织nestin表达又重新升高^[20]。

实验组3 d后注射区周围及海马区仅见少量表达nestin阳性的神经干细胞；7 d后注射区及海马区可见表达nestin阳性的神经干细胞增多，并有少量神经干细胞向注射区迁移，注射区可见nestin阳性的神经干细胞增多；14 d时在注射区可见到神经干细胞增排列成线状向注射区聚集，海马区表达也进一步增多。21 d时在注射区周围及海马区见到大量表达nestin阳性的神经干细胞。实验对照组各时间窗注射区及海马区均见nestin阳性细胞少量表达，但随时间推移增多不明显，空白对照组nestin蛋白除在海马区存在少量表达外，其余区域未见表达，二者各时间窗nestin 蛋白表达比较，差异无显著性意义。实验组nestin蛋白在各个时间窗均明显高于同时间的实验对照组、空白对照组，存在显著差异。实验各组之间的两两比较差异有显著性意义。

有研究表明，基质细胞衍生因子1可调节内源性神经干细胞的迁移、归巢^[21-22]。有体外实验证明，基质细胞衍生因子1不但可以促进海马神经细胞迁移，还可能参与海马神经细胞的轴突或树突生长^[23]，有研究还发现，大鼠海马区神经干细胞数在脑出血后1 d开始增加，14 d达到高峰，可维持28 d稳定水平，证实了大鼠脑出血后存在内源性神经干细胞原位激活、增殖^[24]。Imitola等^[25]通过研究表明，基质细胞衍生因子1/CXCR4在神经干细胞迁移至损伤区进行修复中发挥着重要作用，是由于损伤部位能分泌基质细胞衍生因子1 能与CXCR4结合，诱导神经干细胞向损伤处迁移，进而参与损伤修复。以上几点研究结果与本实验结果基本一致，证实了基质细胞衍生因子1在体内参与了神经干细胞的趋化迁移，并对海马区神经干细胞的激活、增殖也起着重要作用。该实验通过基质细胞衍生因子1体内实验为内源性神经干细胞的激活、增殖及向特定部位迁移探明了方向，避免了向病变部位进行外源性神经干细胞移植带来的一系列免疫排斥问题，为神经系统的功能修复提供了一种新方向。通过本实验研究，外源性基质细胞衍生因子对内源性神经干细胞具有诱导增殖迁移作用，为进一步研究激活内源性神经干细胞增殖分化并定向迁移，参与神经功能修复提供理论基础。

基质细胞衍生因子1对内源性神经干细胞的趋化迁移作用

Stromal cell derived factor 1 effects on migration of endogenous neural stem cells

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