甲泼尼龙治疗肾移植后的重症肺部感染

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2014.05.015

摘要/Abstract

摘要：

背景：肺部感染是肾移植后的主要感染并发症，其发病时间和发病率可能与肾移植后常规口服预防感染药物有关。

目的：分析应用静脉甲泼尼龙替代口服醋酸泼尼松治疗肾移植后重症肺部感染效果。

方法：回顾分析58例肾移植后重症肺部感染患者的临床资料。首先根据患者发病特点及肺部CT表现，应用广谱抗生素及抗真菌治疗，随后在得到病原学及真菌、病毒检测结果后进行针对性治疗，停用或调整免疫抑制剂用量和组合方案。58例患者中30例延续口服醋酸泼尼松，28例应用注射用甲泼尼龙琥珀酸钠替代口服醋酸泼尼松治疗。积极纠正低氧血症，并予支持治疗、免疫替代治疗。

结果与结论：58例患者病原体检测阳性39例(67.2%)，其中单纯细菌性肺炎7例，单纯真菌性肺炎4例，单纯巨细胞病毒感染3例，混合感染25例(多重细菌感染5例，真菌和细菌混合感染17例，真菌、细菌和巨细胞病毒混合感染3例)。甲泼尼龙组患者体温恢复正常时间、患者体温恢复正常时间均短于醋酸泼尼松组 (P均< 0.05)，肌酐波动范围值小于醋酸泼尼松组(P < 0.05)。结果表明应用静脉甲泼尼龙可加快肺部炎症渗出吸收，缩短治疗时间。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：肾移植；肝移植；移植；心脏移植；组织移植；皮肤移植；皮瓣移植；血管移植；器官移植；组织工程

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关键词: 实验动物, 组织构建, 肾移植, 器官移植, 肺部感染, 甲泼尼龙, 醋酸泼尼松, 重症感染, 血气, 肌酐

Abstract:

BACKGROUND: Pulmonary infection is the main complication after kidney transplantation, and its onset and morbidity may be related to conventional oral drugs after kidney transplantation.

OBJECTIVE: To analyze the effect of methylprednisolone instead of prednisone on severe pulmonary infection after kidney transplantation.

METHODS: Clinical data of 58 patients with severe pulmonary infection after kidney transplantation were retrospectively analyzed. First, according to the characteristics of post-onset patients and lung CT findings, broad-spectrum antibiotics and anti-fungal treatment were adopted, and subsequently targeted therapy, that is, withdrawal or adjustment of dosage and combination regimen of immunosuppressive agents, was employed depending on etiology, fungi and virus detection results. Among the 58 patients, 28 patients were injected methylprednisolone, and 30 patients took oral prednisone. Hyoxemia correction, support therapy and immune replacement therapy were applied.

RESULTS AND CONCLUSION: Thirty-nine of 58 patients (67.2%) were positive for pathogens, including 7 cases of simple bacterial pneumonia, 4 cases of fungal pneumonia, 3 cases of simple cytomegalovirus infection, and 25 cases of mixed infections (5 cases of multiple bacterial infections, 17 cases of fungal and bacterial co-infections, and 3 cases of fungi, bacteria and cytomegalovirus co-infections). Patients subjected to methylprednisolone treatment spent shorter time to recover their temperature than those undergoing oral prednisone (P < 0.05). In addition, creatinine fluctuation range in the methylprednisolone group was less than that in the prednisone group (P < 0.05). The results showed that intravenous injection of methylprednisolone may accelerate absorption of inflammatory exudate in the lung and shorten treatment time.

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Key words: organ transplantation, kidney transplantation, pneumonia, methylprednisolone, blood gas analysis

中图分类号:

R318

韦星，蔡明，李州利，金海龙，洪欣，陈昌庆，石炳毅. 甲泼尼龙治疗肾移植后的重症肺部感染[J]. 中国组织工程研究, 2014, 18(5): 742-747.

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图/表（结果） 3

2.1 参与者数量分析 纳入患者58例，分为2组，按意向性处理分析，全部进入结果分析。

2.2 两组基线资料分析 见表1。

2.3 病原菌检测结果 肾移植后肺部重症感染的58例患者中，病原体检测阳性39例(67.2%)，检出病原体11种共56例次，取材均为痰液。病原体检测阳性39例患者中，单纯细菌性肺炎7例，单纯真菌性肺炎4例，单纯巨细胞病毒感染3例，混合感染25例，其中多重细菌感染5例，真菌和细菌混合感染17例，真菌、细菌和巨细胞病毒混合感染3例。检出的病原体(表2)。

2.4 治疗转归 见表3。

体温恢复正常时间：检测体温恢复正常时间，起始点为明确感染类型开始针对性用药第1天，每天检测3次体温(1/8 h)，甲泼尼龙组患者体温恢复正常时间(3.5±1.4) d，醋酸泼尼松组患者体温恢复正常时间(5.1±1.7) d。

动脉血气变化：检测动脉血气氧分压恢复正常时间，起始点按明确感染类型开始针对性用药第1天，每天检测1次动脉血气，均为不吸氧状态，甲泼尼龙组患者动脉血气恢复正常时间(4.8±1.2) d，醋酸泼尼松组患者动脉血气恢复正常时间(6.5±2.1) d。

肌酐波动情况：检测肌酐波动情况，起始点按明确感染类型开始针对性用药第1天，截止到患者痊愈，停用抗炎药物，测算肌酐波动值(肌酐最高值-肌酐起点值)，甲泼尼龙组患者肌酐波动范围为27-151 μmol/L，平均(87.6±15.4) μmol/L，醋酸泼尼松患者肌酐波动范围为43-175 μmol/L，平均(98.6±11.3) μmol/L。

2.5 不良反应 本组应用甲泼尼龙组患者均未发生明显不良反应。病情重者停用所有免疫抑制剂，仅给予甲泼尼龙40-80 mg/d静滴维持，停药后未有病例发生急性排斥反应。

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引言

材料方法

设计：分组对比观察。

时间及地点：于2011年1月至2012年12月在解放军第三○九医院全军器官移植研究所泌尿一科完成。

对象：选择同期解放军第三○九医院全军器官移植研究所泌尿一科收治的肾移植后并发重症肺部感染患者58例(排除因肺部感染死亡患者2例)，其中30例延续口服醋酸泼尼松，28例应用注射用甲泼尼龙琥珀酸钠替代口服醋酸泼尼松治疗。

58例患者移植后发病时间6个月以内者41例(70.7%)，6个月以上者17例(29.3%)。重症肺部感染时移植肾功能正常23例，肌酐升高超过正常范围25例。两组患者的性别、年龄、基本病情比较差异无显著性意义。

诊断标准：肺部感染诊断标准^[3]：①新近出现咳嗽、咳痰、胸闷、气促等症状。②发热。③肺部湿啰音和(或)实变体征。④白细胞总数低于4×10⁹ L^-¹或高于10×10⁹ L^-¹，伴或不伴核左移。⑤胸部X射线示片状、斑片状浸润影或间质性改变，伴或不伴胸腔积液。前4项中的任意一项加第5项并排除了其他非感染性肺间质性疾病，则肺部感染的诊断成立；再根据病原学检查结果确立病原学诊断。

重症肺部感染的诊断标准依据科学会(American Thoracic Society，重症肺部感染标准^[4]：呼吸频率增快(≥30次/min)，低氧血症，氧合指数≤250 mm Hg (1 mm Hg=0.133 kPa)，病变累及双肺叶或多肺叶，入院后48 h内病变范围扩大超过50%。

纳入标准：①肾移植后并发肺部感染。②肾移植前应用巴利息单抗或抗胸腺细胞球蛋白诱导治疗。③肾移植后采用环孢素+霉酚酸酯+醋酸泼尼松三联免疫抑制治疗方案，或他克莫司+霉酚酸酯+醋酸泼尼松三联免疫抑制治疗方案。④患者对治疗均知情同意。

排除标准：合并肿瘤者。

临床表现：58例患者的主要临床表现为：①发热，绝大多数以低热起病，体温波动于37.1-37.5 ℃，1周后体温升至38.5 ℃，呈弛张热，多数病例发热时段为19: 00-次日10: 00，夜间24点及晨起9点体温最高，中午体温下降；随着病情加重，发热时间延长，热型逐渐变为稽留热。②呼吸系统症状，多数患者症状仅为干咳，无痰，随病情加重可出现胸闷、憋气，严重者呼吸困难。③肺部体征，听诊早期无异常，后期可闻及干、湿性啰音。④血气分析，早期无异常，后期出现不同程度的低氧血症，严重者发展为急性呼吸窘迫综合征。⑤胸部高分辨计算机断层摄影术(CT)和X射线胸片检查，早期多为肺纹理增粗等伴有肺水肿间质性炎症表现，随着病情发展表现为斑片状磨玻璃样阴影、肺实变影。

方法：

病原体及实验室检测：所有患者常规进行痰涂片查细菌、抗酸杆菌、真菌菌丝及孢子，痰细菌、真菌培养加药敏试验，血及中段尿细菌及真菌培养加药敏试验，血巨细胞病毒抗原(PP65)、抗体(IgM、IgG)检测，血1，3-β-D葡聚糖抗原(G试验)和血清半乳甘露聚糖抗原(GM试验)，以及血常规、中性粒细胞比例、血沉、C反应蛋白、结明三项等检验。

感染后治疗方案：58例肾移植后重症肺部感染患者均采用综合治疗方案：①早期根据影像学表现、发病特点及临床症状初步判断病原体，联合给予广谱抗细菌+抗真菌治疗，有明确病毒感染证据加用抗病毒药物，其后根据病原学检测结果进行针对性治疗。②减用或调整免疫抑制方案，对于本组重症肺部感染的患者采取停用霉酚酸酯，减少钙调磷酸酶抑制剂类药物用量，应用甲泼尼龙(40-80 mg/d静脉滴注)或继续应用醋酸泼尼松口服。③支持治疗，纠正低蛋白血症及贫血，给予肠内或肠外营养支持，同时，为预防消化道出血并发症常规给予质子泵抑制剂。④改善通气、纠正低氧血症，给予持续吸氧、氨溴索化痰、雾化吸入、必要时呼吸机辅助呼吸等。⑤免疫替代治疗，应用大剂量人免疫球蛋白100- 200 mg/(kg•d) 静脉输注。

主要观察指标：检测两组患者体温恢复正常时间、动脉血气变化，以及肌酐波动情况。

统计学分析：应用SPSS 13.0软件进行分析。实验结果以x(_)±s表示，组间均数间比较用t 检验。P < 0.05为差异有显著性意义。

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讨论

3.1 肺部感染的特点 本组结果显示，肾移植后70.7% (41例)的患者肺部感染发生在肾移植后半年内，尤以4-6个月多见。只有29.3%(17例) 感染发生在肾移植后半年之后，与文献报道的85%有所区别^[5]，可能与目前肾移植后常规口服预防感染药物有关。多数患者发病之前曾进行加强免疫抑制治疗。其临床经过与普通人肺部感染区别较大，临床症状表现不典型，早期发病隐匿，病情进展快，重症感染发生率高，迅速进入急性呼吸窘迫综合征阶段，若治疗不及时病死率极高。

本组58例均以低热为首发症状，发热、低氧血症程度与感染程度、病情进展速度一致，感染早期部分患者干咳，少痰或无痰，动脉血气检查提示低氧血症，严重者出现Ⅰ型呼吸衰竭。患者多在感染中后期出现明显胸闷、憋气症状。由于肾移植患者术前长期贫血处于慢性缺氧状态，对低氧血症已不敏感，因此，对于肾移植后半年内出现发热的受者均应行全面检查。一旦发现有可疑病变时应即行高分辨CT检查，可进一步明确肺部感染的病变范围和程度^[6]。而胸部X射线摄片检查因其自身局限性，目前的应用已减少。

3.2 重症肺部感染的病原学特点 肺部是常见的感染靶器官，具有感染呈多样性，真菌、病毒、细菌易感，混合感染较多等特点，本组病例混合感染25例(占43.1%)，单纯细菌、真菌、巨细胞病毒感染分别为7例、4例、3例，细菌感染中大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌、溶血性链球菌检出率最高。

细菌性肺炎：细菌性肺炎最常见，发生率约占70%^[7]。多发生在术后1个月内及6个月后，前者多为院内感染，主要病原体为革兰阴性杆菌，以铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、不动杆菌属居多。其次为革兰阳性菌，以金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌等多见。后者主要是社区获得性肺炎，以肺炎链球菌、卡他莫拉菌、军团菌等多见。

Hoyo等^[8]发现院内肺炎最常见的病原体是铜绿假单胞菌，约占26%。社区获得性肺炎最常见的病原体是肺炎链球菌，约占11%。细菌性肺炎常为革兰阴性菌及革兰阳性菌的混合感染，革兰阳性球菌感染(以葡萄球菌为主)呈增多趋势。

肺炎支原体肺炎：肺炎支原体是介于病毒与细菌之间的一种没有细胞壁的病原体^[9]。潜伏期两三周，起病缓慢，约1/3病例发病初期无症状，常见症状有乏力、头痛、咽痛、肌肉酸痛、食欲减退、恶心、呕吐，其中以严重头痛为特征性^[10]。体温最高可高达39 ℃。发病两三天后出现明显呼吸道症状，如阵发性刺激性咳嗽，咳少量黏痰或黏液脓性痰，痰中可带血。发热通常持续两三周。体温恢复正常后可遗留咳嗽、胸骨下疼痛症状。实验室检查白细胞总数多数在正常范围内，偶可升高。

补体结合试验是诊断肺炎支原体感染最常用的血清学诊断方法，仅初次感染时出现阳性，再次感染时常不出现阳性反应。取急性期和恢复期双份血清效价呈4倍增长者，或单份血清效价≥1∶32者判为阳。其敏感性可达90%，特异性为94%。

冷凝集试验是一种诊断肺炎支原体感染的非特异性试验，有33%-76%感染者为阳性(效价≥1∶32)。效价越高该病的可能性越大，常在发病的第1周末或第2周初出现阳性反应，持续2-4个月。此试验在婴幼儿腺病毒、副流感病毒等引起的肺炎和呼吸道感染也可出现假阳性反应^[11]。

肺部X射线检查可见模糊云雾状或均匀一致的阴影，近肺门部较致密，向外逐渐变浅，边缘不清楚，通常不侵犯整个肺叶。绝大多数为一叶受累，以下叶多见，左下最多，右下次之，小儿约30%伴有肺门淋巴结肿大。

巨细胞病毒肺炎：病毒性肺炎约占12%，其中，巨细胞病毒肺炎的发病率高达60%-80%，多发生在术后第1-6个月内，第2个月是高峰，一旦发展到严重呼吸功能衰竭，病死率达90%^[12]。巨细胞病毒肺炎病理特征为广泛存在的肺间质水肿、肺泡肿胀和局灶性坏死，主要表现为高热、干咳、气促及低氧血症；血中性粒细胞及血小板减少、单核细胞增多和(或)肝功能异常。

巨细胞病毒肺炎胸部 X 射线以片状或散在点、片状影为主，亦可表现为弥漫性及边缘不清的结节，甚至扩散至全肺呈间质性肺炎改变，严重者可呈“棉花团”样。

巨细胞病毒肺炎影像学表现常缺乏特异性，以间质性肺炎为主，多累及双下肺，故当表现为间质性肺炎时应高度怀疑为巨细胞病毒肺炎^[13]。

若血巨细胞病毒抗原(PP65)阳性、IgG抗体滴度比感染前升高4倍以上，或抗体由阴性转为阳性，则可诊断为当前巨细胞病毒感染。巨细胞病毒血清学阴性受者接受了阳性供者的肾脏是发生巨细胞病毒感染的最大危险因素^[14]。

真菌性肺炎：真菌性肺炎占10%-25%，可发生在移植后任何时期，但多见于移植后两三个月内。常见的致病菌为念珠菌属(以白色念珠菌为主)、曲菌属、隐球菌属、组织胞浆菌属、毛霉菌属等。

真菌性肺炎的临床表现及体征均无特异性，常伴不同程度的低氧血症。影像学示肺间质性病变，特征为病灶呈游走性和多变性，病灶密度较均匀。与巨细胞病毒肺炎比较，病变相对局限，病灶密度也相对较高^[11]。可出现咯血、胸痛等症状，基本病理特征为化脓和梗死。

真菌性肺炎的CT表现有以下特点^[15]：①渗出性改变：肺内单发或多发斑片影，肺叶或肺段实变影。②出血性肺梗死改变：楔形影，其尖端指向肺门，底部位于胸膜。③单发或多发结节或肿块影，周围晕征。④薄壁空洞，可伴真菌球或新月形空气征。晕征及新月形空气征是肺部曲霉菌感染的特征表现，但发生率不足4%。

Einollahi等^[16]发现侵袭性真菌感染的发生率为0.87%，毛霉菌是最主要的病原菌；其后依次为播散性念珠菌病、曲霉菌病、奴卡菌病和组织胞浆菌病，以肺部受累为主，占47.6%。肺毛霉菌病与侵袭性肺曲霉菌病鉴别困难，前者病理特征主要为血管梗阻和组织坏死，胸痛、咯血较为常见^[17]。

肺结核：肾移植后患者感染结核杆菌的风险比健康人群高50-100倍。肺结核约占2%。好发于术后2个月至4年，平均6.5个月。

肾移植后肺结核早期影像学表现无异常，两三周后出现肺部改变，以粟粒性肺结核(血型播散型)较多见。空洞及卫星病灶少见，并极少出现纤维增殖灶及钙化灶^[18]。

肾移植后出现不明原因发热时要考虑结核杆菌感染可能，行血沉、结核菌素纯蛋白衍生物试验、结明三项、痰涂片找抗酸杆菌、结核分支杆菌培养等检验，结合肺部CT表现进行诊断。

肺结核的高危人群包括：术前曾患肺结核，但未进行足量全程化疗；存在陈旧性肺结核病灶或曾与活动性肺结核患者密切接触；结核菌素纯蛋白衍生物试验阳性或最近转阳；接受了存在潜伏性结核病灶的供肾^[19]。

卡氏肺孢子菌病：卡氏肺孢子菌病的患病率为3%-10%，于术后3-6个月高发。未及时治疗病死率可高达100%。发热、干咳及进行性呼吸困难称为卡氏肺孢子菌病“三联征”，是其典型临床症状。

卡氏肺孢子菌病典型的胸部X射线表现为肺门周围和(或)下肺后、内基底段网状或网织结节状浸润影，变化迅速，可发展为双肺弥漫性实变。

卡氏肺孢子菌病主要胸部CT征象有：①特征性改变为双肺多发磨玻璃影，其内能辨认出肺血管。②斑片状肺泡实变影。③肺小叶间隔增厚的肺间质改变。

目前实验室尚不能进行卡氏肺孢子菌培养，主要通过涂片特殊染色显微镜镜检。痰中卡氏肺孢子菌的检出率低，阳性率仅6%-20%。痰液卡氏肺孢子菌-DNA的PCR检查敏感性达69%，特异性达100%，定量PCR检查可用于监测发病及评价疗效^[20]。

EB病毒性肺炎：EB病毒是一种嗜淋巴细胞的DNA病毒，属于疱疹病毒属，是疱疹病毒科γ亚科中惟一能引起人类感染的淋巴滤泡病毒^[21]。其感染在儿童中非常普遍，也好发于免疫力低下人群，如肾移植术后患者。发病后典型临床表现为发热、咽痛、肝脾及淋巴结肿大，部分病例出现一过性丘疹，热程7-60 d。实验室检查中，检测血常规可见红细胞、白细胞、血小板三系异常，但主要以白细胞改变较多，大多白细胞总数增高，可出现异常淋巴细胞。外周血异型淋巴细胞> 10%，嗜异凝集试验阳性。胸片示纹理增多紊乱、网格状改变、云雾状改变。

3.3 诊治方案 近年来，随着新型抗菌药物的不断问世和人们对重症肺部感染认识的不断深化，尽管病原体及其耐药性在不断变迁，但人们仍然可根据临床经验和实验室检验选用针对性用药，使重症肺部感染的救治成功率得以提高。

目前，肾移植后重症感染的经验有：①调整免疫抑制剂治疗方案。减量或停用免疫抑制剂对于重症肺部感染的治疗非常重要。通常重症肺部感染患者机体免疫功能处于过度抑制状态，减量或停用免疫抑制剂对于患者非特异性免疫功能恢复重要巨大，利于肺部感染的控制。本组病例均在发病起始阶段停用霉酚酸酯等细胞毒类药物，钙调磷酸酶抑制剂剂量根据病情发展，可随后减至1/3-1/2，3-5 d后若病情加重，则及时停用所有免疫抑制剂，仅给予甲泼尼龙40-80 mg/d静滴维持。停药后未有病例发生急性排斥反应，根据肾移植后患者免疫状态，施行个体化用药。关于恢复免疫抑制剂应用的时机，则以患者症状缓解，体温正常，复查肺部CT病灶基本消失，先从小剂量开始恢复钙调磷酸酶抑制剂，逐步加用霉酚酸酯，待病情完全好转后免疫抑制剂维持感染前的低水平为宜。②综合治疗：嘱患者注意休息、吸氧，必要时进行无创和有创机械通气，以纠正低氧血症；加强支持疗法，纠正低蛋白血症；监测全身其他器官功能状态，维持水电解质及酸碱平衡；适量应用糖皮质激素，减轻肺间质渗出等对症支持治疗。③抗感染药物选择：在发热初期，病原体往往未能明确，患者因起病较急，病程发展迅速，在留取标本后采用经验性治疗，选用广谱抗菌药物，包括头孢哌酮舒巴坦、美罗培南、万古霉素、头孢吡肟、莫西沙星等，并遵循“降阶梯”的治疗方案^[22]。结合CT及实验室检查，同时使用米卡芬净或伏立康唑抗真菌治疗，若为病毒感染，则应用更昔洛韦；结核感染则选用抗结核的标准方案。对卡氏肺囊虫感染选用联磺甲氧苄啶片治疗^[23]。

甲泼尼龙属于中效糖皮质激素，具有较强的抗炎作用，可以调节机体的细胞免疫和体液免疫，用药初期，可增加血管紧张性，减轻由局部炎症导致的毛细血管渗出，同时抑制白细胞吞噬作用，还可以通过减少炎性因子释放，减轻机体的免疫炎症反应，用药后期亦可抑制毛细血管壁纤维增生，黏多糖分泌^[24]。有研究证明，甲泼尼龙作为抗生素的辅助用药，可以减轻炎性中毒反应，增加机体对于炎症介质刺激的耐受性^[25]。该药在治疗肾移植后重症感染时，不但能抑制全身的炎症反应，还能抑制气管、肺泡水肿，有效缓解充血及减少分泌物，改善通气及换气功能，从而改善患者的毛细支气管闭塞状态，有助于炎症的控制与吸收，缓解临床症状。早期给予糖皮质激素甲泼尼龙能起到有效抗炎作用^[26-37]，改善局部炎性症状。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：肾移植；肝移植；移植；心脏移植；组织移植；皮肤移植；皮瓣移植；血管移植；器官移植；组织工程
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