自体外周血单个核细胞移植老年急性心肌梗死：5年心功能评价

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2014.01.021

中国组织工程研究 ›› 2014, Vol. 18 ›› Issue (1): 125-130.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2014.01.021

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自体外周血单个核细胞移植老年急性心肌梗死：5年心功能评价

于乐¹，张明²

1辽宁省中医药大学附属医院，辽宁省沈阳市 110032
2辽宁省金秋医院，辽宁省老年病研究院，辽宁省老年干细胞康复中心，辽宁省沈阳市 110015

修回日期:2013-11-01 出版日期:2014-01-01 发布日期:2014-01-01
通讯作者: 张明，主任医师，教授，辽宁省金秋医院，辽宁省老年病研究院，辽宁省老年干细胞康复中心，辽宁省沈阳市 110015
作者简介:于乐，男，1979年生，山东省龙口市人，汉族，2007年大连医科大学毕业，硕士，主治医师，主要从事冠心病、高血压病、心律失常、心力衰竭等相关心血管疾病临床治疗及干细胞移植治疗心血管疾病临床研究。

Intracoronary transplantation of autologous peripheral blood stem cells in old patients with acute myocardial infarction: 5-year postoperative evaluation of cardiac function

Yu Le¹, Zhang Ming²

1Affiliated Hospital of Liaoning University of Traditional Chinese Medicine, Shenyang 110032, Liaoning Province, China
2Liaoning Jinqiu Hospital , Liaoning Institute of Geriatrics, Liaoning Stem Cell Rehabilitation Center for the Elderly, Shenyang 110015, Liaoning Province, China

Revised:2013-11-01 Online:2014-01-01 Published:2014-01-01
Contact: Zhang Ming, Chief physician, Professor, Liaoning Jinqiu Hospital, Liaoning Institute of Geriatrics, Liaoning Stem Cell Rehabilitation Center for the Elderly, Shenyang 110015, Liaoning Province, China
About author:Yu Le, Master, Attending physician, Affiliated Hospital of Liaoning University of Traditional Chinese Medicine, Shenyang 110032, Liaoning Province, China

摘要/Abstract

摘要：

背景：心肌梗死患者出现心室重构及心功能不全是其常见的并发症，老年患者因其自身生理特点上述情况发生可能性更高。近年来干细胞移植治疗急性心肌梗死及心力衰竭成为研究热点，其可行性及安全性已得到证实，但其对于老年患者长期效果尚未明确。
目的：评价自体外周血单个核细胞移植对老年急性心肌梗死患者左室重构和心功能的长期影响。
方法：自2003年8月至2006年8月共入选老年急性心肌梗死患者(年龄≥60岁)30例，分为2组，移植组在常规治疗(药物与介入)基础上经冠状动脉输注自体外周血单个核细胞；对照组经常规方法(药物与介入)治疗。在外周血单个核细胞动员、采集及经冠状动脉回输过程中观察其不良反应。在治疗前及治疗后6，12，24，60个月应用超声心动图评价左室形态及心功能变化。
结果与结论：治疗前两组左室容量及心功能指标比较差异无显著性意义。与治疗前比较，治疗后6，12，24，60个月移植组左室舒张末容积、左室收缩末容积显著降低，左室射血分数显著增高。与治疗前比较，治疗后6，12，24，60个月对照组左室舒张末容积、左室收缩末容积、左室射血分数差异均无显著性意义。与对照组相比较，各个时间点移植组左室舒张末容积、左室收缩末容积均显著降低，左室射血分数增高。随访期间均未发现移植相关不良反应及心血管事件。结果可见自体外周血单个核细胞移植可显著、长期改善老年急性心肌梗死患者的左室重构及心功能情况，且安全性良好。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

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关键词: 干细胞, 移植, 急性心肌梗死, 老年, 自体外周血, 干细胞移植, 粒细胞集落刺激因子, 远期疗效

Abstract:

BACKGROUND: Myocardial infarction patients commonly appear to have left ventricular remodeling and heart failure. Because of physical characteristics, these two complications are more likely to occur in elderly patients with myocardial infarction. In recent years, stem cell transplantation in the treatment of acute myocardial infarction and heart failure has become a hot topic, and the feasibility and safety has been confirmed, but its long-term outcomes in elderly patients are still unclear.
OBJECTIVE: To assess the long-term effect of transplantation of autologous peripheral blood stem cells on the left ventricular remodeling and heart function in the old patients with myocardial infarction.
METHODS: Thirty old patients (age ≥ 60 years) with myocardial infarction were randomly assigned to receive intracoronary transplantation of peripheral blood stem cells following bone marrow cells mobilization by granulocyte colony-stimulating factor ( 300-600 μg per day) subcutaneously for 5 days in addition to conventional therapy (standard drug therapy and percutaneous coronary intervention; transplantation group, n= 15) or standard therapy (standard drug therapy and percutaneous coronary intervention; control group, n=15) . Complications during intervention, left ventricular function and left ventricular remodeling at baseline and 6, 12, 24, 60 months after treatment were monitored.
RESULTS AND CONCLUSION: Left ventricular function, left ventricular end diastolic volume, and left ventricular end-systolic volume were significantly improved 6,12, 24, 60 months after autologous peripheral blood stem cell transplantation compared to baseline, while these parameters remained unchanged in the control group. These parameters had statistical difference between the two groups after treatment. During the follow-up, no severe side effects were observed. These findings indicate that autologous peripheral blood stem cell transplantation leads to significant and longstanding improvements in left ventricular performance of old patients with myocardial infarction, and shows good safety.

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Key words: myocardial infarction, aged, peripheral blood stem cell transplantation, transplantation, autologous

中图分类号:

R394.2

于乐，张明 . 自体外周血单个核细胞移植老年急性心肌梗死：5年心功能评价[J]. 中国组织工程研究, 2014, 18(1): 125-130.

Yu Le, Zhang Ming. Intracoronary transplantation of autologous peripheral blood stem cells in old patients with acute myocardial infarction: 5-year postoperative evaluation of cardiac function[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2014, 18(1): 125-130.

图/表（结果） 3

2.1 参与者数量分析 所有入选患者均完成研究，随访期无脱落。

2.2 入选患者基线资料 见表1。

2.3 移植组治疗后左室容量和心功能的变化 与治疗前比较，治疗后6，12，24，60个月的左室舒张末容积、左室收缩末容积显著降低(P < 0.05)，左室射血分数显著增高(P < 0.05)。但治疗后各随访期左室舒张末容积、左室收缩末容积、左室射血分数差异均无显著性意义(P > 0.05)(表2)。
2.4 对照组治疗后的左室容量和心功能的变化 与治疗前比较，治疗后6，12，24，60个月左室舒张末容积、左室收缩末容积有所缩小，左室射血分数有所增加，但差异无显著性意义(P > 0.05)，治疗后各随访期上述指标亦无显著性意义(P > 0.05) (表2)。
2.5 移植组与对照组左室容量和心功能的比较 两组治疗前的左室容量及心功能指标比较差异无显著性意义(P > 0.05)，移植组与对照组随访6，12，24，60个月比较，左室舒张末容积、左室收缩末容积显著降低，左室射血分数显著增高，差异有显著性意义(P < 0.05) (表2，图1)。

2.6 不良反应 移植及随访期间未发现相关不良反应及心脏事件。

2.7 典型病例

病例1：患者男性，65岁，急性前壁心肌梗死，治疗前急诊心脏超声示：收缩末容积82.1 mL，舒张末容积 162.5 mL，左室射血分数 49.5%。急诊行经皮冠状动脉介入治疗，于左前降支近段置入1枚支架，治疗后予常规药物应用，开始动员外周血干细胞，动员5 d，第6天采集外周血单个核细胞经左前降支输注，随访6个月，收缩末容积69.6 mL、舒张末容积137.9 mL、左室射血分数 56.8%。随访12个月，收缩末容积67.3 mL、舒张末容积136.5 mL、左室射血分数 54.1%。随访24个月，收缩末容积66.6 mL、舒张末容积139.4 mL、左室射血分数 53.6%。随访60个月，收缩末容积66.0 mL、舒张末容积 137 mL、左室射血分数 53.1%。

病例2：患者，女性，70岁，急性前壁心肌梗死，治

疗前急诊心脏超声示：收缩末容积78.1 mL，舒张末容积 158.5 mL，左室射血分数 50.5%。急诊行经皮冠状动脉介入治疗，于左前降支中段置入1枚支架，治疗后予常规药物应用，随访观察相应指标。随访6个月，收缩末容积70.6 mL、舒张末容积150.9 mL、左室射血分数 51.1%。随访12个月，收缩末容积72.3 mL、舒张末容积148.9 mL、左室射血分数 50.9%。随访24个月，收缩末容积70.9 mL、舒张末容积149.4 mL、左室射血分数 50%。随访60个月，收缩末容积71.0 mL、舒张末容积147 mL、左室射血分数50.8%。

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引言

材料方法

设计：前瞻性、非随机、开放性研究。

时间及地点：于2003年8月至2006年8月在辽宁省人民医院完成。

对象：

入选对象：自2003年8月至2006年8月收治急性心肌梗死患者30例，男21例，女9例。所有患者否认有高血压病、糖尿病、脑卒中等慢性疾病相关病史。

诊断标准：心肌坏死标志物(肌钙蛋白I或肌酸激酶同工酶)大于上限99%，合并至少下列一项标准：①典型的缺血症状。②新发左束支传导阻滞。③相邻两个或两个以上导联ST段抬高。④新发病理性Q波。⑤影像学显示室壁运动不良或活动丧失。

入选标准：①年龄≥60岁。②急性心肌梗死，心梗时间< 30 d。③患者均签署知情同意书。

排除标准：①不能行经皮经冠状动脉血管成形术。②既往或当前的肿瘤病史或其他可能影响短期存活的致死性疾病。③贫血(血红蛋白<100 g/L)及凝血功能障碍。④活动性感染。⑤骨组织接受过异常射线照射。⑥原发的溶血性疾病。⑦当时存在血液动力学不稳定，休克。⑧无法解释的基线资料的实验室检查异常。⑨年龄<60岁。⑩任何情况，只要调查者判断患者处于危险状态。

方法：

分组：所有入选患者分为自体单个核细胞移植组(移植组)15例(介入治疗+药物治疗+自体单个核细胞移植治疗)和常规治疗组(对照组)15例(介入治疗+药物治疗)。

治疗流程图：

常规治疗方法：

药物治疗：阿司匹林、氯吡格雷、β-受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(ARB)、他汀类药物。两组患者均应用上述药物治疗，对结果及结论不会产生影响。

介入治疗：冠状动脉造影及支架置入。

动员及采集方法：入选后给予包涵体型粒细胞集落刺激因子，300-600 μg/d皮下注射，连续5 d。在外周血干细胞动员时观察有无骨痛、乏力、皮疹、发热、胃肠道反应(恶心、呕吐、便秘)、心绞痛或心衰加重，及一些少见的并发症：自发性脾破裂、严重化脓性感染、高凝状态、自身免疫性疾病等发生。第6天通过美国Baxter公司生产的CS3000PLUS血细胞分离机，分离外周血单个核细胞，CD34⁺细胞约10⁹个。

移植方法：移植当日，采用Selding技术建立股动脉通路，用指引导管行缺血相关动脉造影，将over the wire球囊置入支架内，将分离的外周血单个核细胞悬液经over the wire球囊导管中心腔内注入梗死血管远端。每次注射2.0-3.0 mL，球囊封堵3 min，间隔3 min。在自体外周血单个核细胞经冠状动脉内回输过程中观察有无心律失常发生(窦性心动过缓、窦停或Ⅲ度房室传导阻滞、室颤)和低血压出现等。若患者出现胸痛，胸闷，难以忍受，或出现严重心律失常，可酌情减少球囊封堵时间。

心功能评价：移植前，移植后6，12，24，60个月记录超声心动图评价左室形态，心功能情况。由指定超声科医师，应用飞利浦SONO7500超声心动图仪，采用美国超声心动描记术学会提出的左室16节段运动积分法(1：运动正常、2：运动减弱、3：运动不能、4：矛盾运动)，计算得出移植前后左室射血分数(LVEF)、左室收缩末期容积(ESV)和舒张末期容积(EDV)。

统计学分析：采用SPSS 10.0统计软件分析资料，数据以x(_)±s表示，治疗前后和组间比较采用t 检验，计数资料采用χ²检验，P < 0.05为差异有显著性意义。

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讨论

基础研究已经证实，将干细胞或祖细胞移植到心脏能改善受损心脏的组织灌注和收缩功能^[1-6]。可能的机制包括干细胞与心肌细胞融合，横向分化为心肌细胞、血管细胞，旁分泌作用^[7-21]，以及通过表达生长因子和促血管生长因子来发挥作用。随着越来越多的临床研究结果的公布，进一步证实了干细胞移植用于临床的安全性和有效性。德国的Assmus及其研究小组对REPAIR-AMI研究^[22]进行了5年临床结果的随访以观察干细胞的益处是否可长期维持，该研究在2011年公布了5年随访结果，结果发现对照组和细胞治疗组分别有64%和42%的患者死亡、心肌梗死或需要血运重建，两组差异有显著性意义。16例接受干细胞治疗的患者左室射血分数平均改善了5.9%，而10例对照组患者的左室射血分数平均下降了3.3%，组间差异有显著性意义。与随访4个月时的结果相一致，可以看出干细胞治疗对患者的改善可持续到移植后5年。同样是德国的Yousef教授及其研究小组于2009年公布的BALANCE研究^[23]，共入选124例急性心肌梗死患者，随机分为干细胞移植组和对照组，共进行60个月的随访。研究结果发现，在骨髓干细胞移植治疗3个月开始已经有显著的射血分数值的改善，梗死面积减少，梗死区域的收缩得到了明显的改善，移植后12个月及60个月随访收缩功能、血流动力学、左室形态数据是稳定的。并且与对照组相比，移植组在患者的活动耐量及死亡率方面都有明显的降低。2009年公布的BOOST研究5年随访结果^[21^，^24]，两组主要严重心脏事件是相似的。与基线相比，对照组左室射血分数下降(3.3±9.5)%、干细胞移植组下降(2.5±11.9)%，两者差异无显著性意义(P=0.30)，但干细胞移植组下降更为缓慢。同时研究发现对于大面积透壁心肌梗死的患者心功能得到更为显著的改善，提示干细胞移植可能对于心功能更差的患者获益更多。虽然以上研究证实了干细胞移植治疗急性心肌梗死患者的有效性和安全性，但各研究对入选患者年龄都有限制且多为国外研究结果，迄今为止尚未有一项研究专门针对于国人老年急性心肌梗死患者，REPAIR-AMI研究入选患者平均年龄56岁，BOOST研究平均年龄为56.3岁，BALANCE研究平均年龄为51.4岁。而老年人恰是这一疾病的高发人群，老年急性心肌梗死患者常为多支血管病变，梗死范围大，合并心力衰竭、心源性休克、心律失常等相关并发生，高龄患者动脉粥样硬化重，心肌广泛缺血逐渐产生纤维化，心肌收缩力下降，顺应性下降，储备能力弱，对于突然增加的负荷反应较差，易发生泵衰竭。正是由于老年患者的病理生理特点，在临床工作中对于老年患者的研究更应成为重中之重。正是基于此，本研究小组将关注的目光重点放在了老年急性心肌梗死患者。本研究入选患者平均年龄73岁，均为急性心肌梗死患者，其中50%的患者为急性前壁心肌梗死，梗死面积大，病情较重，所有患者无一失访及退出研究，研究结果显示：①对于老年急性心肌梗死患者行外周血单个核细胞治疗后左室射血分数、收缩末容量、舒张末容量均较治疗前有显著的改善，且在6，12，24，60个月随访时这种改善仍持续存在。②与对照组相比，移植组左室射血分数、收缩末容量、舒张末容量均有显著改善，且在6，12，24，60个月随访时改善仍持续存在。③移植后6，12，24，60个月随访相比较，左室射血分数、收缩末容量、舒张末容量均无明显改善。④随访期间未发现移植相关的不良反应及心血管事件，证实干细胞移植对于老年急性心肌梗死患者是安全的。以上结果表明干细胞移植可阻止或延缓左室进行性扩大，而左室大小及左室收缩末容积是决定心肌梗死患者预后生存的主要因素，提示干细胞移植对心肌梗死患者的预后有改善作用。同时左室射血分数的改善提示单个核细胞移植对心肌梗死患者左室收缩功能有恢复或明显的改善作用，而且这种改善持续存在，提示单个核细胞移植对于心脏功能及心肌的这种改善可能是永久性的。

2012年一项CADUCEUS研究公布，该研究应用冠脉内注射自体心肌源性的干细胞移植治疗心肌梗死后心功能不全患者，在6个月随访时发现，干细胞治疗组梗死心肌面积明显减小，有活力的心肌明显增多，有收缩功能的区域明显增多，收缩区域室壁厚度明显增加。该研究小组注意到了超出预期的活力心肌数量的增加，这与再生治疗的目的是一致的，让大家看到了干细胞可使坏死心肌再生的希望，同时对于研究干细胞治疗的作用机制给予了良好的提示^[25]。

国内发表的对于干细胞移植移植研究平均随访年限12-24个月左右^[26]，本研究移植组患者最长随访时间为60个月，迄今为止国内尚未有超过此随访年限的干细胞研究发表。其结果与BALANCE研究及STAR-heart study研究结果相似。STAR-heart study研究入选患者均为陈旧性心肌梗死导致缺血性心脏病所致慢性心力衰竭的患者，所有患者射血分数均小于35%，干细胞移植组予冠脉内梗死相关血管注射骨髓干细胞，随访3个月-5年，60个月干细胞移植组无论在收缩末容积、舒张末容积或射血分数上均较对照组及移植前有显著改善，更为重要的是，相比于对照组，干细胞移植组的生存率明显提高，干细胞移植组7例患者死亡，平均年死亡率0.75%，而对照组年平均死亡率3.68%。结论认为用骨髓干细胞治疗可以明显提高患者生活质量，增加左心室功能及增加生存率^[27]。本研究同样在60个月随访期显示，无论收缩末容积、舒张末容积或射血分数上均较对照组及移植前有显著改善，但并未发现生存率存在显著差异(两组均未出现死亡病例)，证实了干细胞移植治疗同样适用于老年急性心肌梗死患者，而且这种改变和获益是长期存在的。

虽然研究初步证实了干细胞移植对于老年急性心肌梗死长期治疗同样安全有效，但因其样本量较小存在一定的统计学偏差，一些研究发现外周血单个核细胞移植期间的相关不良反应^[28-33]，本研究并未发现相关不良反应，可能由于样本量较小所致。且本研究入选病例基线射血分数均较高，尚未出现明显的缺血性心肌病所导致的心力衰竭，故对于射血分数较低的老年急性心肌梗死患者(射血分数≤35%)是否存在上述效果及生存率情况是否有明显改善，仍需进一步观察。故本研究仍存一定缺憾，仍需较大样本量、扩大入选患者范围、对移植相关不良反应及临床终点事件的进一步观察研究。且老年患者干细胞动员及提取，合适的细胞类型及干细胞治疗机制、移植时间和途径仍是下一步的研究方向。但无论如何，在药物治疗及器械治疗都已经规范的今天，干细胞移植治疗心肌梗死仍是本世纪最有希望的治疗手段。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程
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Intracoronary transplantation of autologous peripheral blood stem cells in old patients with acute myocardial infarction: 5-year postoperative evaluation of cardiac function

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