长骨节段性缺损修复重建的理论及应用进展

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2013.43.019

中国组织工程研究

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长骨节段性缺损修复重建的理论及应用进展

李敏，陈国奋，王健，史占军，Shaikh Atik Badshah，郑少伟

南方医科大学南方医院关节骨病外科，广东省广州市 510515

收稿日期:2013-07-04 修回日期:2013-07-10 出版日期:2013-10-22 发布日期:2013-11-02
通讯作者: 陈国奋，博士，副主任医师，南方医科大学南方医院关节与骨病外科，广东省广州市 510515 chenguofen12@163.com
作者简介:李敏★，女，1986年生，重庆市人，汉族，南方医科大学南方医院在读硕士，主要从事关节与骨病方面的研究。 minlee123@163.com

Repair and reconstruction of segmental long bone defect: Theory and application advances

Li Min, Chen Guo-fen, Wang Jian, Shi Zhan-jun, Shaikh Atik Badshah, Zheng Shao-wei

Department of Joint and Bone Surgery, Nan Fang Hospital of Southern Medical University, Guangzhou 510515, Guangdong Province, China

Received:2013-07-04 Revised:2013-07-10 Online:2013-10-22 Published:2013-11-02
Contact: Chen Guo-fen, M.D., Associate chief physician, Department of Joint and Bone Surgery, Nan Fang Hospital of Southern Medical University, Guangzhou 510515, Guangdong Province, China chenguofen12@163.com
About author:Li Min★, Studying for master’s degree, Department of Joint and Bone Surgery, Nan Fang Hospital of Southern Medical University, Guangzhou 510515, Guangdong Province, China minlee123@163.com

摘要/Abstract

摘要：

背景：长骨节段性骨缺损修复重建方法众多，各有优缺点，限制了其广泛应用，仍是一个未完美解决的骨科难题。
目的：综述近年国内外长骨节段性缺损的修复重建进展研究。
方法：第一作者应用计算机检索1990年1月至2012年12月PubMed数据库、中国期刊全文数据库、维普数据库有关长骨节段性缺损修复重建的文章，英文检索词“bone defect, long bone reconstruction, tissue engineering of bone，scaffolds，bone reconstruction，bone graft，bone tumor; tumor resection，musculoskeletal tumors，regeneration，autografts”；中文检索词“大段，骨缺损，骨肿瘤，软组织肿瘤，瘤段切除，组织工程，骨移植”。共检索到104篇相关文献，纳入52篇文献进一步研究。
结果与结论：传统长骨节段性骨缺损的修复方法包括自体骨移植、异体骨移植、骨延长、人工假体置换等。研制适用于儿童保肢需要，符合儿童生长发育特点的假体成为儿童保肢的一个挑战课题。为了解决这一问题，人们研制出可以不断延长的假体，用于儿童骨肿瘤的保肢重建。随着医疗技术的进步，各种人工骨，尤其是骨组织工程和基因治疗在骨缺损修复中的逐步应用将进一步提高骨缺损的修复效果，是未来的研究方向。

关键词: 骨关节植入物, 骨与关节综述, 长骨缺损, 修复, 重建, 组织工程, 骨肿瘤, 骨移植, 骨搬运

Abstract:

BACKGROUND: Various methods have been reported for the repair and reconstruction of long bone segmental defect, but all of them have different advantages and disadvantages which limit their wide application. And this still presents as a huge problem for many orthopaedics.
OBJECTIVE: To review the latest research on reconstruction and repair of long bone segmental defects at national and international level.
METHODS: A computer-based retrieval was conducted in PubMed database, CNKI database and VIP database by the first author for the articles published from January 1990 to December 2012, on the repair and reconstruction of long bone segmental defect with the key words of “bone defect, long bone reconstruction, tissue engineering of bone, scaffolds, bone reconstruction, bone graft, bone tumor, tumor resection, musculoskeletal tumors, regeneration, autografts” in English and “large segment, bone defects, bone tumors, soft tissue tumors, tumor resection, tissue engineering, bone graft” in Chinese. A total of 104 articles were screened out, and finally, 52 articles were included for further research.
RESULTS AND CONCLUSION: Traditional method for the repair of long bone segmental defect includes autologous or allogeneic bone graft, bone lengthening and artificial prosthesis replacement. The development of prosthesis that was suitable for child limb salvage and consistent with the child growth characteristics has become the challenge to child limb salvage. In order to solve the problem, we designed the prosthesis that can continuously extent, and applied for the limb salvage reconstruction of tumor. With the development of medical technology, all kinds of artificial bone, especially bone tissue engineering and gene treatment are being gradually used to repair bone defect, which will further enhance the clinical evaluation of bone defect repair, and that is the direction of further research.

Key words: bone neoplasms, extremities, transplantation, autologus, prosthesis implantation

中图分类号:

R318

李敏，陈国奋，王健，史占军，Shaikh Atik Badshah，郑少伟. 长骨节段性缺损修复重建的理论及应用进展[J]. 中国组织工程研究, doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2013.43.019.

Li Min, Chen Guo-fen, Wang Jian, Shi Zhan-jun, Shaikh Atik Badshah, Zheng Shao-wei. Repair and reconstruction of segmental long bone defect: Theory and application advances[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2013.43.019.

图/表（结果） 1

2.1 自体骨移植自体骨具有最佳的骨传导、骨诱导及骨生成作用，是骨缺损修复的首选供骨来源^[7]；因其具有愈合快、无排斥反应等优点，是一种非常理想的骨缺损修复重建方法^[8]。常用的自体骨移植的供骨有髂骨、腓骨和肋骨，但供骨骨量有限，且骨强度欠佳，不适合负重骨缺损的重建^[9]，因此在下肢骨缺损重建应用中受到一定限制。但上肢不需负重，且短缩对上肢功能影响不大，因此较适合应用自体骨移植修复^[10]。在修复大段骨缺损时，移植骨只有表面可见膜内或软骨内成骨，中央区因缺血坏死，完全吸收，空洞或纤维形成，再塑型困难，难以快速恢复肢体的力学稳定。而显微外科技术的发展，特别是带血管蒂的自体骨移植应用于临床，使骨缺损愈合转变为骨折愈合，促进了骨缺损修复的治疗效果。

2.1.1 吻合血管的自体骨移植对于传统植骨难以修复的四肢长骨大段缺损，取吻合血管的自体骨移植修复是一种有效的治疗方法^[11-12]。目前认为带血供的腓骨移植是修复节段性长骨缺损最有效的方法^[13]。1975年Taylor等^[14]应用吻合血管的腓骨移植成功修复了2例外伤性胫骨大段骨缺损。此后，带血管腓骨移植在国内外得到广泛应用和发展^[15-17]。可通过移植1根腓骨治疗10 cm以内的骨缺损，对于10 cm以上的大段骨缺损则采用2根游离腓骨组合移植^[18]，该方法最大修复长度可达30 cm^[19]。但腓骨营养血管蒂位置深在，游离移植创伤较大，部分患者存在先天血管畸形及解剖变异，或因创伤导致小腿血管损伤，使手术难度和风险增大^[20-21]。如何降低手术风险，提高手术安全性和精确性，减少术者对既往经验的依赖，成为该术式进一步推广应用的“瓶颈”。任高宏等^[22]对需行腓骨游离移植修复的长段骨缺损9例患者，其中肱骨缺损3例(肱骨陈旧性骨缺损2例，肱骨动脉瘤样骨囊肿术后复发1例)，桡、尺骨陈旧性骨缺损各1例，股骨骨缺损2例(其中1例合并慢性骨髓炎)，胫骨骨缺损2例。缺损长度6-18 cm，平均9.6 cm，其中3例合并局部软组织缺损，根据患者术前螺旋CT二维图像，利用工具软件三维重建患者数字化腓骨(皮)瓣及血管，并以此进行术前设计和模拟操作，指导术中腓骨瓣的切取，采用游离腓骨(皮)瓣移植。术后肢体功能恢复率平均90.4%，其中股骨缺损功能恢复较差，胫骨缺损次之。影像学评价：术后3-8个月开始骨性愈合，平均愈合时间4.5个月。骨性愈合后移植腓骨受应力作用逐渐代偿性增粗，于术后10-30个月增粗至与受区骨骼接近。无再骨折和骨质吸收，仅1例轻度成角。所有患者均无供区踝关节外翻畸形及腓总神经支配区感觉异常，踝关节活动正常。

2.1.2 复合自体红骨髓的自体游离骨移植因为骨髓中富含骨形态发生蛋白等骨生长因子和骨母细胞，其中的单核细胞及血小板等能产生生长因子，所以自身红骨髓在骨缺损的修复中既具有自身的成骨作用，还能诱导促进骨折处其他组织细胞转变为成骨细胞。因而带自体红骨髓的自体游离骨移植显著提高了局部骨生成能力，供区可选择髂前或髂后上棘。李波等^[23]采用小块异体骨与自体髂骨的红骨髓充分混合，植入大块异体骨两端，用钢板或髓内针、空心加压螺钉固定，植入的大块异体骨与自体骨表面间经6个月至2年逐渐整合、血管化，骨块的骨密度渐降至自体骨相同程度，植骨层与自体骨床间隙模糊和有骨小梁通过，移植骨与周围骨床骨密度趋向一致等骨整合骨，血管化表现。丘元强^[24]应用静力型交锁髓内钉联合带自体红骨髓的自体游离骨移植治疗大段骨缺损。移植后1个月即见明显骨痂形成，6个月后骨缺损处愈合良好。

2.2 异体骨移植异体骨因其具有正常的骨质强度、可根据缺损区的大小及形状选择利用、来源广泛等优点，已普遍应用于长骨节段性缺损的修复重建治疗中。为提高异体骨的成骨作用，多与自体骨或自体红骨髓联合移植^[23]。为提高肿瘤瘤段切除后的力学稳定性，多与人工关节假体联合应用^[25]。Moran等^[26]用游离腓骨插入异体骨髓腔的方法修复7例骨肿瘤儿童，术后平均随访36个月，保肢率为100%，平均骨愈合时间为9个月，无异体骨骨折和感染发生。随着新辅助化疗的开展和组配式人工关节技术的提高，保肢手术已成为四肢骨恶性肿瘤治疗的主要方式。在骨肿瘤保肢术中，由于相当一部分肿瘤侵犯骨全长的1/2以上，瘤段切除后软组织和骨缺损很大、肿瘤人工关节假体组配复杂且在宿主骨内的固定臂短并缺乏重要肌肉和韧带的附着点，尤其是下肢骨肿瘤术后负重要求高，早期即容易发生人工关节折断、脱位和松动等，常规假体无法提供满意的固定效果^[25]。人工关节与宿主骨主要通过机械固定、生物固定和复合固定3种的固定方式保持稳定。研究表明，良好的机械固定即能达到有效的力学稳定性，有利于术后早期功能锻炼和异体骨与宿主骨之间的生物愈合，延长了人工关节假体在宿主骨内的固定臂，从而获得满意的生物固定，提高人工关节的疗效和延长寿命^[27-28]。自Lexer^[29](1908年)和Mooer^[30](1940年)分别成功地将同种异体骨和人工假体用于骨缺损的修复以来，同种异体骨移植和人工假体置换仍是目前修复重建大段骨缺损最有效的2种方法^[31-32]。随着各种低温、细胞、免疫和灭菌去抗原技术的进步，使得大量的同种异体骨进入临床应用，给各类大段骨缺损的患者带来了希望。沙勇等^[33]采用同种异体冷冻骨移植结合外固定架支撑修复大段骨缺损，其优势有深低温处理的同种异体骨免疫原性低、生物力学性能优良，有利于移植骨的愈合，外固定架为骨缺损早期愈合维持稳环境，为后期加快骨缺损愈合提供力学刺激。随着移植免疫学的进展，从上世纪后期起，带血管同种异体骨移植即已备受关注^[34]。带血管同种异体骨移植具有能保持其本身的自然结构、形态、骨诱导能力等方面的独特优点，移植成功后，将成为受体的永久性组织，其应用价值令人期待。但目前带血管同种异体骨移植仍处在实验研究阶段，临床应用较之于为延续患者生命的其他组织器官而言相对滞后，也提出更高的要求。总结当前带血管同种异体骨移植的进展，可以在如下方面有所突破：①供骨源的解决。②供骨保存技术的完善。③适用于带血管同种异体骨移植的组织配型技术。④安全、低毒、有效、经济的免疫抑制剂的短期使用。⑤理想的免疫耐受诱导方案。预期带血管同种异体骨移植在修复大段骨缺损方面将具有广阔的前景^[35]。影响大段异体骨愈合及替代的因素很多，为促进大段异体骨愈台及替代，减少骨折、不愈台，植骨吸收及关节塌陷等并发症，采用增加大段异体骨表面积同时复合骨形态发生蛋白及其他骨生长因子的方法将有广阔的应用前景^[36]。

2.3 骨搬运及骨延长

骨延长的基本方法：先将长骨两端骨骼用外固定支架固定，再在骨缺损远端截断骨皮质(不截断骨干部位髓腔内的松质骨)，骨缺损周围软组织尽量保留，5-7 d后开始逐渐牵开截骨端；截骨处通过骨痂增生而连接，与此同时，骨缺损两断端则相互靠拢，直至彼此接触，或通过局部植骨促进愈合，或自行愈合。在治疗大段骨缺损时其疗效肯定，与其他方法相比，在一定程度上也具有不可替代的优势^[37]。也可应用于治疗创伤及肿瘤、先天性畸形、骨感染等导致的肢体骨缺损的疾病^[38]。

2.4 可延长假体的应用青少年四肢恶性骨肿瘤的临床治疗现多采用保肢疗法，以肿瘤广泛切除后人工假体置换为主，但骨骼未发育成熟的患儿关节置换后可引起肢体不等长、骨盆倾斜、脊柱侧弯等诸多问题。研制适用于儿童保肢需要，符合儿童生长发育特点的假体成为儿童保肢的一个挑战课题。为了解决这一问题，人们研制出可以不断延长的假体，用于儿童骨肿瘤的保肢重建，这种可延长假体的优点是随着患儿的生长，人为地定期延长假体，使患肢与健肢同步生长。Scales等^[39]在1976年研制可延长人工假体(StanmoreⅠ型)，现在已发展到第4代即生物型可延长假体(Fitbone假体)。临床应用报道显示，Fitbone假体术后并发症相对较少，肢体延长最长可达60 mm (平均40 mm)^[40]。2002年王晋等^[41]为3例患有胫骨上段、股骨下段和上段恶性骨肿瘤的10-12岁儿童，分别进行了可延长人工骨关节假体置换获得成功，这种治疗方案目前国内尚属先例。王晋等^[41]报道的22例6-13岁恶性骨肿瘤患儿通过应用可延长假体的保肢手术，所有患儿均成功保肢，手术时间两至三小时，术中出血300-500 mL。8例患儿未进行延长手术，其原因包括：远处转移或死亡6例，假体周围感染1例，目前患肢短缩仍小于2 cm 1例。14例患儿进行了34次延长手术，每次平均延长1(0.6-1.5) cm，最长随访时间为86个月，已延长6次，共6 cm。中期随访显示患肢假体延长后功能符合骨肿瘤医生的预期。现在儿童骨肿瘤假体延长逐渐由中等手术进行配件的更换，转变为微创延长甚至足无创延长^[42]，为儿童保肢手术进一步发展提供了良机。

2.5 人工骨替代材料为克服自体或异体骨固有的缺点，迫切需要研究各类人工骨材料。理想的人工骨材料应该具有以下特点：良好的生物相容性；生物可吸收性；骨传导性；骨诱导性；可靠的骨强度；结构与骨相似并且性价比高、易于操作使用等。但目前尚没有一种材料能满足以上全部要求。所以，研究理想的人工骨移植替代材料仍然是今后研究的重点和热点。复合材料的移植物是具有骨传导性的基质与骨诱导和成骨活性物质如生长因子、骨髓组织等的组合。Chotel等^[43]应用骨水泥和皮质骨联合移植治疗肢体恶性骨肿瘤瘤段切除后重建，在骨愈合和预防早期并发症方便疗效显著，Nakasa等^[44]应用羟基磷灰石陶瓷、成纤维细胞生长因子2和血管束联合移植，预制血管化人工骨修复重建兔桡骨缺损，在骨诱导性及成骨性能上均优于单一的人工骨修复材料。但是各种替代材料作为异物材料在体内应用，有发生无菌性炎症等风险。临床现常用的人工骨材料有各种类型的生物陶瓷、骨水泥、组织化人工骨等^[45]。生物陶瓷主要包括羟基磷灰石、生物活性玻璃、氧化铝单晶生物陶瓷等，具有优良的生物学相容性，有着优良的骨传导性和骨诱导作用，较高的机械强度，防腐性及化学稳定性，在治疗骨缺损方面很有优势。骨水泥类材料主要有磷酸钙骨水泥、携载重组人骨形态发生蛋白2/聚乳酸-羟基乙酸共聚物微球/磷酸钙骨水泥复合物、丙烯酸酯类骨水泥等，具有来源广泛、组织制备容易、使用方便、易塑性、固化时放热小和自硬性等优点，有一定的发展前途，但也有患者发生过敏反应的危险。

2.6 组织工程骨 1993年Vacanti等^[46]通过将小牛骨膜细胞种植于多层编织的聚羟基乙酸无纺网支架内，然后移植于裸鼠体内的方法，最后证实可增殖为骨骼。1995年Crane等^[47]全面提出了骨组织工程研究的概念、方法、现状和前景。骨组织工程是指将分离的自体高浓度成骨细胞、骨髓基质干细胞或软骨细胞，经体外培养扩增后种植于一种天然或人工合成的、具有良好生物相容性、可被人体逐步降解吸收的细胞支架(scaffold)或称细胞外基质上，这种生物材料支架可为细胞提供生存的三维空间，有利于细胞获得足够的营养物质，进行气体交换，排除废料，使细胞在预制形态的三维支架上生长，然后将这种细胞杂化材料(hybrid material)植入骨缺损部位，在生物材料逐步降解的同时，种植的骨细胞不断增殖，从而达到修复骨组织缺损的目的。这种方法有望解决各种骨缺损修复方法的不足，成为骨缺损修复重建的一种全新治疗模式。近年由于骨组织工程的快速发展不只为骨缺损的修复提供了新的有效的手段，而且取得了较好的临床治疗效果。同时，骨组织工程应用工程学和生命科学的原理和方法，是一个多学科交叉的领域，一些高新科技如纳米技术已运用于支架材料的研制。

理想的组织工程骨应近似自体移植骨：①组织相容性好，植入体内不产生移植物抗宿主反应和移植排斥反应。②自身增殖成骨，能分泌细胞外基质并使其局部沉积钙化。③诱导成骨，含有促进新骨生长的细胞因子，并通过缓释技术作用于骨损伤局部，促进血管形成及成骨细胞增殖、分化。④有骨传导性，能以移植材料为支架使宿主的细胞和血管进入材料内形成新骨，随后移植材料被吸收并逐渐被新骨替代。骨组织工程的基本生物学三要素是：种子细胞、支架材料、成骨因子。因此在构建组织工程骨时对细胞因子合理使用、支架材料的合理构建及调控成骨细胞适时适量的表达十分重要。

张建新等^[48]研究证实骨髓基质细胞联合生物活性玻璃构建的组织化复合人工骨能成功完成骨缺损的修复。王明海等^[49]通过将成骨细胞和内皮细胞共同接种于纳米羟基磷灰石胶原复合材料，构建纳米组织工程骨并应用于骨缺损的修复，取得了满意的临床效果。血管化和骨再生是骨愈合过程中的2个最基本环节。但是由于组织工程骨的血管化是目前临床上研究的难点，故目前仍处于试验阶段，尚未能广泛应用于临床^[50]。

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引言

材料方法

讨论

3 展望 Prospects

长骨节段性骨缺损是临床各种骨创伤、畸形、肿瘤等的常见病症，自体或异体骨移植和人工假体置换是传统的也是最常用的治疗手段，已取得了很大的临床疗效。但应用也受到了很多的限制：带血管的自体骨移植因骨缺损重建后愈合快而牢固、无免疫排斥反应，可根据受区的生物力学的需要重新塑形，是临床上治疗长骨节段性缺损的金标准^[51]，但也存在一定的并发症，并受来源及负重程度的限制；大段异体骨移植多用于修复肿瘤瘤段切除所致的缺损，因其免疫排斥反应的存在而失败率较高。近几年，随着冷冻、超低温保存、显微及放射技术对异体骨处理的提高，使异体骨移植后的免疫排斥反应进一步降低，骨不连发生率低，提高了临床安全与疗效。虽然供骨来源广泛，但社会伦理等问题还需继续探讨，逐步解决；在保存技术方面，如冷冻时血管及其附带软组织的受损伤机制、如何使带血供异体骨的完整存活尚需进一步加深认识；如何改善异体骨的骨诱导作用和骨传导能力，以提高骨愈合速度和有效强度^[37]。新生的血管不仅是氧气等营养物质及代谢废物运输的通道，而且是参与骨修复调控的细胞、信号传导的重要分子通路^[50]。血管化和成骨再生是骨缺损后愈合过程中的两个最基本环节。体外构建的组织工程骨，植入体内后只有迅速建立充足的血供，为种子细胞功能提供充足的营养，才能保证组织工程骨持续有效的发挥作用，以达到植入材料预期降解、缺损部位及时成骨修复的目的，这在完成较大骨缺损修复时显得尤为重要^[46]。虽然已有很多方法构建组织工程骨的血管化，并已取得可喜的成绩，但远未达到理想的程度。骨缺损的基因治疗仍是未来的研究方向^[52]。期盼不久的将来, 这一研究能有实质性的进展，为长骨节段性缺损提供更为完善的修复方式并带来良好的治疗效果^[37]。

长骨节段性缺损修复重建的理论及应用进展

Repair and reconstruction of segmental long bone defect: Theory and application advances

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