硬脊膜完整性可影响脑脊液中细胞因子的水平

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2013.33.016

中国组织工程研究

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硬脊膜完整性可影响脑脊液中细胞因子的水平

白万山¹，王新伟²，袁文²，王占超²，梁磊²，王会学²

1东台市人民医院骨外科，江苏省东台市 224200；2解放军第二军医大学附属长征医院脊柱外科，上海市

收稿日期:2013-03-04 修回日期:2013-03-22 出版日期:2013-08-13 发布日期:2013-08-13
通讯作者: 王新伟，副主任医师，副教授，解放军第二军医大学附属长征医院脊柱外科，上海市 200003
作者简介:白万山☆，男，1980年生，四川省中江县人，汉族，2011年解放军第二军医大学毕业，博士，主治医师，主要从事脊柱专业。 baiwanshan_01@163.com

Dura mater spinalis integrity may influence cytokine levels in the cerebrospinal fluid

Bai Wan-shan¹, Wang Xin-wei², Yuan Wen², Wang Zhan-chao², Liang Lei², Wang Hui-xue²

2000031Department of Orthopedic Surgery, Dongtai People’s Hospital, Dongtai 224200, Jiangsu Province, China; 2Department of Spine Surgery, Shanghai Changzheng Hospital Affiliated to the Second Military Medical University, Shanghai 200003, China

Received:2013-03-04 Revised:2013-03-22 Online:2013-08-13 Published:2013-08-13
Contact: Wang Xin-wei, Associate chief physician, Associate professor, Department of Spine Surgery, Shanghai Changzheng Hospital Affiliated to the Second Military Medical University, Shanghai 200003, China
About author:Bai Wan-shan☆, M.D., Attending physician, Department of Orthopedic Surgery, Dongtai People’s Hospital, Dongtai 224200, Jiangsu Province, China Baiwanshan_01@163.com

摘要/Abstract

摘要：

背景：脊髓损伤后的病理生理机制非常复杂，人们对此认识还很不全面、深入。
目的：观察脊髓损伤动物模型中硬脊膜完整性对脑脊液内细胞因子水平的影响。
方法：采用钳夹压迫法建立新西兰大白兔脊髓损伤模型，随机分为无硬脊膜缺损组、硬脊膜缺损组、硬脊膜缺损复合膜修复组、硬脊膜缺损自体筋膜修复组。术后30 min、1 h、3 h、6 h、12 h、36 h采用酶联免疫吸附实验方法检测各组脑脊液中细胞因子白细胞介素6、白细胞介素10、肿瘤坏死因子α的变化。
结果与结论：无硬脊膜缺损组、硬脊膜缺损复合膜修复组和硬脊膜缺损自体筋膜修复组术后6 h脑脊液中白细胞介素6、白细胞介素10、肿瘤坏死因子α水平均显著低于硬脊膜缺损组(P < 0.05)。其余时间点4组间各因子水平差异无显著性意义(P > 0.05)。说明维护脊髓损伤模型中硬脊膜的完整性可影响脑脊液中白细胞介素6、白细胞介素10、肿瘤坏死因子α水平，抑制炎症反应。

关键词: 组织构建, 组织构建与生物活性因子, 脊髓损伤, 白细胞介素6, 白细胞介素10, 肿瘤坏死因子α, 硬脊膜

Abstract:

BACKGROUND: Pathophysiological mechanisms after spinal cord injury are very complex, so there is no compressive and in-depth understanding on it.
OBJECTIVE: To study the effect of dura mater spinalis integrity on cytokine levels in the cerebrospinal fluid of animal models of spinal cord injury.
METHODS: The white rabbit models of spinal cord injury were established using clamp compression method, and then the models were randomly divided into four groups: no dura mater spinalis defect group, dura mater spinalis defect group, dura mater spinalis defect composite with membrane repairing group and dura mater spinalis defect composite with autologous fascia repair group. Enzyme-linked immunosorbent assay was performed to detect the changes of levels of cytokines (interleukin-6, interleukin-10 and tumor necrosis factor α) in the cerebrospinal fluid at 30 minutes, 1, 3, 6, 12 and 36 hours after surgery.
RESULTS AND CONCLUSION: The levels of interleukin-6, interleukin-10 and tumor necrosis factor α in the cerebrospinal fluid of the dura mater spinalis defect group, dura mater spinalis defect composite with membrane repairing group and dura mater spinalis defect composite with autologous fascia repair group were significantly lower than those of the no dura mater spinalis defect group at 6 hours after surgery (P < 0.05). There were no significant differences in the levels of interleukin-6, interleukin-10 and tumor necrosis factor α at other time points between groups (P > 0.05). The results indicate that maintaining the integrity of dura mater spinalis of the spinal cord injury model can affect the levels of interleukin-6, interleukin-10 and tumor necrosis factor α in the cerebrospinal fluid, thus inhibiting the inflammatory response.

Key words: tissue construction, tissue construction and bioactive factors, spinal cord injury, interleukin-6, interleukin-10, tumor necrosis factor α, dura mater spinalis

中图分类号:

R318

白万山，王新伟，袁文，王占超，梁磊，王会学 . 硬脊膜完整性可影响脑脊液中细胞因子的水平[J]. 中国组织工程研究, doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2013.33.016.

Bai Wan-shan, Wang Xin-wei, Yuan Wen, Wang Zhan-chao, Liang Lei, Wang Hui-xue. Dura mater spinalis integrity may influence cytokine levels in the cerebrospinal fluid[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2013.33.016.

图/表（结果） 1

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引言

材料方法

设计：随机分组动物实验。

材料：

实验动物：选用健康新西兰大白兔144只，体质量 2 kg左右，由解放军海军医学研究所动物实验中心提供。随机分为无硬脊膜缺损组、硬脊膜缺损组、硬脊膜缺损复合膜修复组及硬脊膜缺损自体筋膜修复组，每组36只。

实验试剂及仪器：动物实验台，骨科后路减压手术器械一套，眼科手术器械一套，青霉素80×10⁴U，α-氰基丙烯酸酯医用胶(福爱乐)，戊巴比妥钠2 g，PGC9:1及bPGC9:1膜，聚维碘酮，动脉瘤夹(德国蛇牌，FT213T，钳夹力量80 g)。

实验方法：

脊髓损伤模型的建立：术前12 h禁食，4 h禁水，将大白兔术前30 min肌注青霉素10×10⁴U(每日二三次)，将戊巴比妥钠配制成3%生理盐水溶液，取约2 mL戊巴比妥钠溶液经大白兔耳缘静脉缓慢注射麻醉，麻醉后生效后将动物俯卧固定于动物手术台，头架固定头颅。以双侧髂嵴为定位标志，剪除大白兔腰骶部毛发，纵向范围自下胸椎直腰骶部，横向范围两边居正中线10 cm。以聚维酮碘消毒液术野消毒3遍，铺无菌巾单。显露硬脊膜，取L₄-S₁节段水平后正中线纵行切口长约6 cm，依次切开皮肤、皮下组织、深筋膜，剥离L₅-S₁棘突及椎板附着的韧带、肌肉，以小牵开器牵开双侧皮肤肌肉，以尖嘴咬骨钳咬除L₅-S₁棘突，以1 mm椎板咬骨钳咬除双侧椎板，两侧尽量将骨质咬除至双侧关节突关节，确保充分显露硬膜囊。用显微外科镊将椎管内脂肪组织清除干净，以小块明胶海绵将椎管周围仔细止血。

无硬脊膜缺损组干预方法：钳夹压迫法建立脊髓损伤模型。于L₅椎板上下缘确定L₅及L₆神经根位置后，于双侧L₅及L₆神经根间咬除大部关节突关节骨质及横突起始部分骨质，以特制颈后纵韧带剥离钩分离腰椎后纵韧带及脊髓间隙，并使其双侧贯通便于放置夹钳。用甲持器将动脉瘤夹完全打开，于L₆水平脊髓前后方向放置动脉瘤夹，迅速松开甲持器，使动脉瘤迅速闭合打击脊髓，钳夹1 min后，取下动脉瘤夹，脊髓损伤无硬脊膜缺损模型建立，仔细止血后，逐层关闭肌肉、深筋膜及皮肤。

硬脊膜缺损组干预方法：钳夹压迫法建立脊髓损伤模型如前。将已显露硬脊膜正中点用显微镊夹起，避免损伤脊髓组织，用眼科弯剪剪出0.2 cm×0.2 cm的硬脊膜缺损，可见脑脊液流出，硬脊膜缺损建立成功，不修复硬脊膜缺损，仔细止血后，逐层关闭肌肉、深筋膜及皮肤。

硬脊膜缺损人工复合膜修复组干预方法：钳夹法压迫法建立脊髓损伤模型及建立硬脊膜缺损模型如前，取 50.0 mm×50.0 mm×0.2 mm PGC9:1复合膜，用眼科剪剪成椭圆形，大小超出硬脊膜缺损边缘1.5-2.0 mm，将α-氰基丙烯酸酯医用胶均匀涂于膜的边缘宽度约 1.5 mm，将硬脊膜上的血液及脑脊液擦拭干净，迅速将已涂好医用胶的复合膜粘贴于硬脊膜缺损处，注意避免医用胶进入蛛网膜下腔或粘连腔内的脊髓或神经根。肉眼观察修复膜粘连良好，未见有脑脊液流出后，彻底止血，逐层关闭肌肉深筋膜及皮肤。

硬脊膜缺损自体筋膜修复组干预方法：钳夹法压迫法建立脊髓损伤模型及建立硬脊膜缺损模型如前，取皮下深筋膜，修成厚1.0-2.0 mm，大小超出硬脊膜缺损边缘1.5-2.0 mm，将α-氰基丙烯酸酯医用胶均匀涂于该筋膜的边缘宽度约1.5 mm，将硬脊膜上的血液及脑脊液擦拭干净，迅速将已涂好医用胶的复合膜粘贴于硬脊膜缺损处，注意避免医用胶进入蛛网膜下腔或粘连腔内的脊髓或神经根。大体观察修复膜粘连良好，未见有脑脊液流出后，彻底止血，逐层关闭肌肉深筋膜及皮肤。

脑脊液抽取、保存与脑脊液细胞因子检测：各组随机取6只兔，于30 min、1 h、3 h、6 h、12 h、36 h沿原切口进入椎管内，咬除S₁-S₂棘突及椎板，显露大白兔马尾神经水平硬脊膜，可见硬脊膜下马尾神经间有充满脑脊液的腰大池，以2 mL注射器穿破硬脊膜，抽取约脑脊液200 μL以上，置于已编号洁净塑料离心管中，放在 -20 ℃冰箱中待检。再次逐层关闭肌肉深筋膜及皮肤。用酶联免疫吸附试验方法检测脑脊液中脑脊液细胞因子白细胞介素6、白细胞介素10、肿瘤坏死因子α的变化。

主要观察指标：各组脑脊液中细胞因子白细胞介素6、白细胞介素10、肿瘤坏死因子α的变化。

统计学分析：所有结果均用x(_)±s表示，采用单因素方差分析对各组结果进行组间差异性分析，采用直线相关分析对各因子之间进行相关性分析。应用SPSS 12.0统计软件进行处理，P < 0.05表示差异有显著性意义。

讨论

传统观念认为，哺乳动物的脊髓损伤后不能再生，其中神经元和神经胶质细胞丧失是脊髓损伤后脊髓功能永久性障碍的主要原因^[1]，从而导致其后期功能恢复的预后较差。近年来研究显示，中枢神经损伤后仍具有一定的再生能力。

白细胞介素6是由人体单核细胞和显微细胞分泌的相对分子质量在23 000-30 000的糖蛋白，是一种来源广泛的多功能细胞因子，具有重要的生物学功能。已有研究表明，脊髓损伤后1 h受伤的大鼠脊髓组织种的白细胞介素6明显升高，6 h后达到峰值，至伤后24 h恢复正常水平^[2]。白细胞介素6具有致炎和抗炎的双向功能，脊髓损伤早期主要发挥其促炎作用^[3-5]。在白细胞介素6基因敲除鼠的创伤性脑皮质中发现炎性细胞浸润，小胶质细胞和星形胶质细胞的活化均被明显抑制^[6]。而作为抗炎症因子或早期细胞因子，白细胞介素6可平衡前炎症细胞因子或早期细胞因子的损伤效应，起到一定的保护作用。Mukaino等^[7]报道白细胞介素6的过度表达可引起脊髓继发性损伤的同时也促进干细胞向神经胶质细胞分化。最近有研究发现白细胞介素6可通过Erk1/2介导JAK/STAT3通路几次脊髓前提细胞增殖，并促进伤后脊髓组织功能恢复，为白细胞介素6在脊髓损伤后的保护作用提供新的思路，但白细胞介素6在脊髓损伤后的致炎性作用机制尚不清楚^[8]。实验显示白细胞介素6在脊髓损伤后明显升高，尤其是在30 min和1 h时间上升速度最快，在6 h左右达到高峰，后逐步回落回正常水平，与相关文献显示相同，随着硬脊膜的完整而表达随之降低，且在自体膜中的表达较人工膜中的表达降低。

白细胞介素10是具有多重功效的炎症抑制性细胞因子，其主要的生物学活性是免疫抑制作用。白细胞介素10作为一种抗炎因子，能够抑制促炎因子(如白细胞介素1)，并减轻脊髓神经胶质增生引起的疼痛^[9]。在中枢神经系统，白细胞介素10抑制星形胶质细胞产生肿瘤坏死因子α，减少星形胶质细胞及小胶质细胞的抗原呈递能力，阻止变态反应性炎症的发生发展^[10]。有研究表明大鼠脊髓挫伤性损伤后30 min，全身运用白细胞介素10能明显抑制肿瘤坏死因子α的产生，减轻炎症反应，提高脊髓损伤后神经恢复的功能^[11]。在药物诱导的兴奋毒性脊髓损伤模型中，应用白细胞介素10静脉注射治疗能明显抑制白细胞介素1β和诱导性一氧化氮合酶mRNA的表达，减轻炎症反应，显著抑制脊髓继发性损伤。可见白细胞介素10在脊髓损伤后的主要作用是保护神经元。应用白细胞介素10对脊髓损伤后半小时大鼠进行干预，结果显示，脊髓损伤后8 h和72 h凋亡细胞数量明显减少，早期效果显著，但CD95阳性细胞的统计结果无明显差异，表明白细胞介素10没有显著抑制CD95的表达，但有效减低了脊髓损伤后的细胞凋亡，其作用机制可能是通过激活凋亡抑制蛋白，从而抑制CD95介导的细胞凋亡^[12]。实验也表明白细胞介素10在脊柱损伤时表达也明显升高，尤其是发生炎症早期，同上述文献显示相同。其表达也与白细胞介素6相似，随着硬脊膜的完整而表达随之降低，且在自体膜中的表达较人工膜中的表达降低。

肿瘤坏死因子α是由单核巨噬细胞产生，在细胞信息传递、感染及创伤后炎症反应中发挥重要作用的细胞因子。体内肿瘤坏死因子α的主要来源是活化的巨噬细胞。应用反转录聚合酶联反应显示：伤后72 h肿瘤坏死因子α mRNA水平仍比对照部位显著增高。在损伤部位尾侧收集的样品中，肿瘤坏死因子α mRNA水平增加，其蛋白浓度也显著增加，通过细胞毒素生物定量测定肿瘤坏死因子α蛋白，在伤后1-8 h肿瘤坏死因子α蛋白达到最高峰，在伤后24 h仍比对照组显著增高^[13]。肿瘤坏死因子α作为一种致炎性细胞因子，在脊髓损伤过程中被视为不利因素。脊髓损伤后局部肿瘤坏死因子α水平明显上升，早期分泌的肿瘤坏死因子α可能是炎症反应的重要信号；肿瘤坏死因子α除了诱导炎性反应外还能影响中枢神经系统的生化代谢、减少损伤组织携氧能力、增加组织内压力。而对脊髓损伤进一步研究发现，肿瘤坏死因子α对脊髓损伤也发挥保护功能。中枢神经系统损伤后免疫反应产生的细胞因子可诱导免疫细胞产生神经营养因子，释放蛋白水解酶以促进损伤脊髓功能恢复，其在脊髓损伤后肿瘤坏死因子α的变化方面表现尤为明显^[14]。肿瘤坏死因子α对脊髓损伤的作用机制：肿瘤坏死因子α通过其特异性受体而起的作用，肿瘤坏死因子α和受体结合后可激活一系列蛋白，如蛋白激酶C、磷脂酶A2等。此外，肿瘤坏死因子α促进盐城反应还与核因子κB这种被诱导的转录因子有关。Baeuerle等^[15]研究发现核因子κB的活性是通过炎性信号系统如肿瘤坏死因子α与细胞膜上的受体相互作用启动的。Kim等^[16]研究也有类似结果，从而认为肿瘤坏死因子α活性、核因子κB对于调节内生性细胞死亡抑制机制起重要作用。实验显示肿瘤坏死因子α在发生炎症发生3-6 h时最高，与上述文献相似。

研究认为硬脊膜即使得脑脊液与外周组织与组织液相互隔离，当硬脊膜损伤时，白细胞介素6，10和肿瘤坏死因子α表达量在损伤早期明显增多。引起的炎症反应促使抑制炎症反应因子白细胞介素6、白细胞介素10和促使炎症反应因子肿瘤坏死因子α均表达增加，另硬脊膜恢复完整则使肿瘤坏死因子α显著降低，这对于脊髓损伤后因炎症致使的细胞凋亡可以明显减少，从而降低脊髓损伤后对脊髓神经元细胞的二次打击。故随着对脊髓损伤发病过程的深入研究，联合检测肿瘤坏死因子α、白细胞介素6，10水平，有望为脊髓损伤提供一个脊髓损伤程度及预后的一个诊断途径。

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