干细胞移植治疗缺血性心脏病：临床应用的可行性与安全性

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2013.32.022

摘要/Abstract

摘要：

背景：干细胞移植到受损的心脏组织，可以大量分化为心肌细胞，这项研究为缺血性心脏病治疗带来新的希望。
目的：探讨干细胞移植治疗缺血性心脏病的可行性与安全性。
方法：分析干细胞移植治疗缺血性心脏病安全性和可行性的多种试验方法。REPAIR-AMI试验是一项分析急性心肌梗死后即刻冠脉内移植骨髓祖细胞治疗效果的随机双盲、安慰剂对照的多中心研究；MAGIC Cell-3-DES试验是评价粒细胞集落刺激因子动员的干细胞疗法的安全性和冠脉内注射动员的外周血干细胞对急性心肌梗死和陈旧性心肌梗死的效果；BOOST试验是心肌梗死后经冠脉移植自体骨髓细胞的随机对照研究。PROTECT-CAD试验是一项随机、对照的直接将干细胞注入心肌治疗慢性缺血性心肌病的临床试验。
结果与结论：干细胞移植可以改善左心室的收缩功能和舒张功能以及冠脉血流储备，相关研究也得到验证。对于干细胞移植治疗缺血性心脏病，可以增加左室射血分数，临床事件较少，在药物洗脱支架治疗的基础上，干细胞治疗并不增加再狭窄风险。干细胞移植治疗缺血性心脏病安全可行，未来还需要进行大样本、长时间的大规模多中心的随机对照研究，来进一步评价其疗效和风险。

关键词: 干细胞, 干细胞学术探讨, 干细胞移植, 缺血性心脏病, 心肌梗死, 安全性, 左室射血分数, 血管新生, 心室重构, 心功能

Abstract:

BACKGROUND: The stem cells transplanted into the damaged heart tissues can differentiate into cardiomyocytes, which bring new hope for the research of ischemic heart disease.
OBJECTIVE: To explore the feasibility and safety of stem cell transplantation for the treatment of ischemic heart disease.
METHODS: Various experimental methods to the feasibility and safety of stem cell transplantation for the treatment of ischemic heart disease were analyzed. REPAIR-AMI experiment was a randomized and double-blind and placebo-controlled multi-center study that used to analyze the therapeutic effect of intracoronary transplantation of bone marrow progenitor cells immediately after acute myocardial infarction. MAGIC Cell-3-DES experiment was used to evaluate the safety of granulocyte colony-stimulating factor mobilized stem cell therapy and the effect of intracoronary injection of mobilized peripheral blood stem cells on the treatment of acute myocardial infarction and old myocardial infarction. BOOST experiment was the randomized controlled study on autologous bone marrow cell transplantation through coronary vein after myocardial infarction. PROTECT-CAD experiment was the randomized controlled clinical trial about the direct injection of stem cells into the myocardial for the treatment of ischemic heart disease.
RESUTLS AND CONCLUSION: Stem cell transplantation may improve the left ventricular systolic function and left ventricular diastolic function as well as the coronary flow reserve, and the related studies have been confirmed. Stem cell transplantation for the treatment of ischemic heart disease can increase the left ventricular jection fraction. As the less clinical accident, stem cell therapy cannot increase the risk of restenosis based on the treatment of drug-eluting stents. It is safe and feasible of stem cell transplantation for the treatment of ischemic heart disease. Large sample, long scale and multi-center randomized controlled studies are needed to further evaluate the effect and risk of stem cell transplantation.

Key words: stem cells, stem cell academic discussion, stem cell transplantation, ischemic heart disease, myocardial infarction, safety, left ventricular ejection fraction, angiogenesis, ventricular remodeling, cardiac function

中图分类号:

R318

胡雅光. 干细胞移植治疗缺血性心脏病：临床应用的可行性与安全性[J]. 中国组织工程研究, 2013, 17(32): 5889-5894.

Hu Ya-guang . Stem cell transplantation for ischemic heart disease: Clinical feasibility and safety[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2013, 17(32): 5889-5894.

图/表（结果） 2

2.1 干细胞移植对左心室收缩功能的改善

2.1.1 REPAIR-AMI试验 REPAIR-AMI试验是分析急性心肌梗死后即刻冠脉内移植骨髓祖细胞治疗效果的随机双盲、安慰剂对照的多中心研究，在德国和瑞士的17个中心进行，纳入204例患者，是迄今为止细胞移植治疗心肌梗死样本最大的一项研究^[2]。

研究纳入患者为支架治疗成功后仍有左心室局部活动异常，左室射血分数≤45%的ST段抬高的急性心肌梗死患者，骨髓祖细胞组101例患者抽取自体骨髓后送到实验室提取骨髓祖细胞，平均在支架治疗后4 d将骨髓祖细胞注入(大约2×10⁸)到梗死相关冠状动脉内，对照组103例患者灌注细胞培养液，两组均接受标准药物治疗。所有患者随访4个月时，骨髓祖细胞组左室射血分数从48%增至54%，对照组从47%增至50% (P=0.021)。亚组分析表明，左室射血分数< 49%的患者，左室射血分数增加更明显，特别在开始治疗的患者(急性心肌梗死后5 d)，左室射血分数增加更显著。对于成功支架治疗的急性心肌梗死患者，骨髓祖细胞移植治疗可以改善患者临床终点事件发生率。其具体的细胞生理学机制可能是促进新生血管的形成或抑制重构的发生。冠脉内骨髓祖细胞移植对急性心肌梗死患者来说是安全可行的。

2001年，德国杜塞尔多夫的医学家Strauer等^[3]在世界上进行了首例自体骨髓干细胞移植治疗急性心肌梗死的临床实验，将1×10⁷个自体骨髓干细胞在皮冠状动脉腔内血管成形过程中经导管植入到梗死相关动脉，10周后，通过心肌单光子发射计算机断层、超声心动图和核素心室造影显示心肌梗死范围减少，心脏射血分数升高，舒张末压降低，移植治疗后没有出现新的心肌缺血损害、炎性反应和恶性心律失常等不良反应，首次证明了经冠脉内输入自体骨髓单个核细胞治疗急性心肌梗死是安全可行的。

2.1.2 MAGIC Cell-3-DES试验评价粒细胞集落刺激因子动员的干细胞疗法的安全性和冠脉内注射动员的外周血干细胞对急性心肌梗死和陈旧性心肌梗死效果的研究^[4]。该研究的出发点在于之前MAGIC试验显示，粒细胞集落刺激因子加冠脉内注射外周血干细胞可改善左室收缩功能和心肌灌注，但支架内再狭窄明显增加，因此MAGIC Cell-3-DES试验用药物洗脱支架替代裸金属支架，再观察这种细胞移植方法的效果和安全性。96例心肌梗死患者接受药物洗脱支架血运重建后随机分为4组，82例完成6个月随访，其中急性心肌梗死细胞移植组25例，急性心肌梗死对照组25例，陈旧性心肌梗死细胞移植组16例，陈旧性心肌梗死对照组16例。细胞移植组采用粒细胞集落刺激因子3天动员外周血干细胞，再经冠脉内注射移植。与对照组相比，急性心肌梗死细胞移植组左室射血分数显著增加，改善重构[左室射血分数改变：(-0.2±8.6)%对(+5.1%± 9.1)%，P < 0.05；收缩末期容积改变(6.5±21.9) mL对(-5.4±17.0) mL，P < 0.05]。陈旧性心肌梗死患者左室射血分数和左室重构无明显改善，但冠脉血流储备显著增加。采用药物洗脱支架后基于粒细胞集落刺激因子的干细胞治疗并不促进内膜增生^[5]。粒细胞集落刺激因子动员的干细胞疗法和冠脉内注射动员的外周血干细胞对急性心肌梗死患者可以提高左室射血分数和左室重构，对陈旧性心肌梗死患者的效果并不明确，基于粒细胞集落刺激因子动员的干细胞疗法和药物洗脱支架植入是可行又安全的，可以消除血管内再狭窄的风险。

Hendrikx等^[6]发现，陈旧性心肌梗死患者接受自体骨髓单个核细胞直接心肌内注射(冠脉搭桥治疗时注射入梗死交界区)，细胞移植后4个月虽然不能显著增加左室射血分数，但能显著改善梗死瘢痕区室壁收缩期增厚程度。

2.1.3 BOOST试验 BOOST试验是心肌梗死后经冠脉移植自体骨髓细胞的随机对照研究^[7]。Meyer等^[8]将自体骨髓细胞单次冠脉内注射，观察其对ST段抬高心肌梗死患者左心室射血分数的持续影响。在心肌再生BOOST试验中，随机选取60例患者分为对照组和细胞治疗组，经皮冠状动脉介入治疗ST段抬高心肌梗死患者。细胞治疗组移植后6个月，左心室射血分数增加2.8%，移植后18个月时增加6.0%，移植后(61±11)个月时所有患者的左心室射血分数和临床预后进行重新评估。结果发现所有患者主要不良心脏事件发生频率相似。与基线左心室射血分数相比，移植后(61±11)个月时对照组左心室射血分数下降(3.3±9.5)%，细胞治疗组下降(2.5±11.9)% (P=0.30)。梗死心肌透壁程度大于中位数的患者，在研究期间获益更大(P=0.040)。可见，单次骨髓细胞冠状动脉内注射并不能持续改善收缩功能相对正常的ST段抬高心肌梗死患者的左心室射血分数。自体骨髓细胞移植可能使较大范围透壁性心肌梗死患者持续受益，但还需要前瞻性随机试验进行验证。Janssens等^[9]将自体骨髓干细胞经梗死相关血管输注后，观察对左心室功能的影响。选取67例ST段抬高的急性心肌梗死患者，行经皮冠状动脉介入治疗后1 d收集患者自体骨髓干细胞，所有患者均给予最佳的药物治疗，安慰剂组患者34例，骨髓干细胞移植组患者33例。经皮冠状动脉介入治疗后4 d，安慰剂组平均左心室射血分数为46.9%，骨髓干细胞移植组为48.5%，4个月后增至49.1%和51.8%。与安慰剂组比较，骨髓干细胞移植组患者心肌梗死面积显著减少以及节段性室壁收缩功能恢复更好。此研究可以证实，骨髓干细胞移植治疗心肌梗死是可行的，而且是安全的，也没有增加心肌缺血、心肌梗死或心律失常的发生。

2.1.4 PROTECT-CAD试验 香港大学Tse等^[10]报告一项随机、对照的直接将干细胞注入心肌治疗慢性缺血性心肌病的临床试验。该研究包括经心肌/经冠脉不同途径注入干细胞，同时尝试干细胞的替代来源，包括脐带血或经血等。研究入选的慢性缺血性心脏病患者是经过最佳的药物治疗后仍存在3或4级心绞痛症状的患者。28例患者随机按2∶1比例接受一两个剂量的干细胞或安慰剂-盐水注入治疗。所有患者均从髂脊抽取干细胞，采用3D NOGA地图系统经导管直接注入目标缺血心肌；对照组接受心肌盐水注入，而不注入干细胞。PROTECT-CAD试验中对照组是有决定性意义的，无安全性问题。观察6个月时的运动试验时间，磁共振成像测定的左室射血分数，单光子发射计算机断层扫描测定心肌灌注以及采用各种方法进行的安全性监测。试验中19例患者接受干细胞治疗，9例接受盐水注入。细胞治疗组运动时间显著增加20.9%，对照组减少18%(P=0.026)。干细胞治疗组的左室射血分数显著增加(P < 0.01)，同时细胞治疗组负荷诱发的心肌灌注减少31%，而对照组却增加了26%(P=0.04)。从结果可以看出，干细胞注入是安全的，未有肿瘤发生、心律失常、心肌钙化以及猝死等，直接经心内膜注入可使11%的干细胞到达心肌部位，而经冠脉注入法仅有2%可到达心肌。

2.2 干细胞移植对左心室舒张功能的改善 2006年，Schaefer等^[11]发表骨髓细胞移植对急性心肌梗死后患者舒张功能的影响，BOOST试验结果。对ST段抬高的急性心肌梗死患者经皮冠状动脉介入治疗，治疗后行骨髓细胞移植的患者30例，对照组患者29例。在骨髓细胞移植后6个月和18个月通过测量跨二尖瓣血流速度、心肌舒张速度、等容舒张时间和减速时间来评价舒张功能。骨髓细胞移植前后两组患者心脏舒张功能、血压、左室射血分数和心率的比较，见表1。

2.3 干细胞移植对心室重构和功能的相关研究

2.3.1 肾上腺髓质素基因转染增强骨髓间充质干细胞移植对心肌梗死大鼠心室重构及心功能的影响 林茂海等^[12]研究肾上腺髓质素基因转染增强骨髓间充质干细胞移植对心肌梗死大鼠心室重构及心功能的治疗作用。在荧光显微镜下发现，移植受体大鼠的心脏切片上有4’，6-二脒基-2-苯基吲哚标记24 h的骨髓间充质干细胞胞核可见明亮蓝色荧光，标记率在100%，4周后见大片标记的移植细胞，说明有骨髓间充质干细胞存活；与对照组比较，单纯细胞移植组心肌梗死区新生血管密度增高(P < 0.01)；而与单纯骨髓间充质干细胞移植组及单纯重组腺病毒注射组比较，肾上腺髓质素基因修饰骨髓间充质干细胞移植组梗死区血管密度增高明显(P < 0.05)；单纯骨髓间充质干细胞移植组降低梗死区Ⅰ/Ⅲ型胶原比率(P < 0.01)，并能改善左室功能；与单纯细胞组比较肾上腺髓质素基因修饰的骨髓间充质干细胞移植组梗死区Ⅰ/Ⅲ型胶原比率降低更明显(P < 0.05)，而左室功能改善更多。

2.3.2 骨髓间充质干细胞移植治疗急性心肌梗死的实验研究 李金铁^[13]将骨髓间充质干细胞体外标记后移植，观察心肌梗死大鼠经骨髓间充质干细胞移植后左室功能和病理的变化。骨髓间充质干细胞移植组术后4，8，12周采用彩色多普勒超声心动图仪检测左室舒张末期内径、左室收缩末期内径、左室射血分数和左室短轴缩短率。最后行病理检查。骨髓间充质干细胞移植前4，6-二脒基-2-苯基吲哚的标记率达100%。干预后各组大鼠左室功能变化，见表2。

梗死面积百分比测量显示，干预后4周骨髓间充质干细胞移植组梗死面积百分比为(26.0±5.5)%，心肌梗死组的梗死面积百分比为(28.4±4.4)%，两组比较差异无显著性意义，而骨髓间充质干细胞移植组干预后8周和12周的梗死面积百分比为(29.6±4.4)%和(35.3±4.5)%，则显著小于心肌梗死组(34.1±5.9)%和(38.6±3.6)%。心肌梗死组和骨髓间充质干细胞移植组均有梗死面积百分比随着梗死时间的延长而增加的趋势。干预后4周荧光显微镜下观察梗死边缘区可见4，6-二脒基-2-苯基吲哚标记带蓝色荧光的骨髓间充质干细胞移植细胞核，呈小岛样分布且较广泛，形态规则，呈椭圆形类似心肌细胞核。随着移植时间的延长，8周和12周在荧光显微镜下仍可见蓝色荧光的4，6-二脒基-2-苯基吲哚标记，但强度逐渐减弱。同种异体骨髓间充质干细胞移植可以在宿主的心肌里存活，并有效改善心肌梗死后左室功能，减小梗死面积。

2.3.3 自体外周血干细胞移植对急性心肌梗死患者左室重构和心功能的影响 张翔等^[14]评价自体外周血干细胞移植对急性心肌梗死患者左室重构和心功能的影响。选择65例急性心肌梗死患者，其中35例为细胞移植组，30例为对照组。随访6个月干细胞移植组左室舒张末期容量在治疗前后比较明显缩小[(136.4±14.9) mL比(120.6±19.6) mL，P < 0.01]，左室收缩末期容量明显缩小[(84.5±18.9) mL比(70.5± 14.9) mL，P < 0.01]，左室射血分数明显增高[(48.8±7.2)%比(56.5±7.4)%，P < 0.01]。左室壁节段性运动指数明显降低(1.41±0.21比1.10±0.15，P < 0.01)；左室射血前时间/射血时间比值显著降低(0.46±0.08比0.40±0.07，P < 0.01)，左室舒张功能指标舒张早期峰值速度增高，舒张晚期峰值速度降低，早期峰值速度/舒张晚期峰值速度增高。经皮经腔冠状动脉内自体干细胞移植能明显改善急性心肌梗死患者的左室功能，减小左室容量，阻止或延缓左室重构。

2.3.4 骨髓单个核细胞移植改善早期和延期猪急性心肌梗死后左室重构研究 曾建平^[15]观察猪心肌梗死后早期和延期冠脉内注射移植自体骨髓单个核细胞对心室重构的影响。建立猪急性心肌梗死动物模型，随机均分为安慰剂组和早期移植组，在造模1周后行骨髓单个核细胞移植，每头猪均抽取自身骨髓于 80 mL，分离计数1×10⁷个单个核细胞，以1640培养基10 mL混悬，移植组冠脉内注射自体来源骨髓干细胞，安慰剂组注射1640培养基10 mL作为对照。造模后3个月和6个月查心脏超声和SPECT，随着时间推移两组都出现左室舒张内径进行性扩大，心尖室壁厚度进行性变薄，左室舒张末期容积进行性增大，射血分数进行性减低，提示形成了左室重构。与安慰剂组比较移植组左室舒张内径较小，心尖室壁厚度较大，左室舒张末期容积较小，射血分数较高。可见，早期和延期骨髓单个核细胞自体移植能有效减轻急性心肌梗死后左室重构，但早期移植疗效较好。

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引言

材料方法

讨论

干细胞移植还可以改善冠脉血流储备，TOPCARE-AMI亚组研究中，急性心肌梗死患者接受经皮冠脉介入治疗成功后1周内用球囊将骨髓或循环祖细胞注入梗死动脉，与对照血管相比，梗死血管初始冠脉血流储备降低(P < 0.001)，4个月随访时梗死动脉冠脉血流储备已正常(P=0.15)^[16]。Erbs等^[17]的一项随机、双盲、安慰剂对照研究评价了慢性闭塞病变开通后冠脉内输注外周血祖细胞对冠脉血管运动和左室功能的影响。显示细胞移植3个月后，冠脉血流储备从2.3±0.3增至3.3±0.5，增加了43%，与基线和对照组相比P < 0.05；冬眠心肌节段数从2.9±0.6减至2.0±0.6，与基线和对照组相比P_均< 0.05，而对照组则无显著差异性的改变；左室射血分数从(51.7±3.7)%增至(58.9±3.2)%，增加了14%，与基线和对照组相比P_均< 0.05。

对于干细胞移植治疗缺血性心脏病，人们在安全性上最关注的是干细胞移植是否导致新的心肌梗死以及致心律失常和再狭窄发生。ASTAMI研究表明，细胞移植前后肌酸激酶、肌酸激酶同工酶无明显变化。REPAIR-AMI研究随访4个月时，细胞移植组左室射血分数增加更多，临床事件更少。细胞移植组和对照组均有2例死亡，对照组6例复发心肌梗死，需血运重建者更多。而MAGIC Cell-3-DES试验已证实，在药物洗脱支架治疗基础上，干细胞治疗并不增加再狭窄。

因此，从目前的证据看，干细胞治疗缺血性心脏病安全有效并切实可行。未来应该进行更大样本、更长时间的大规模随机对照多中心研究，来进一步评价其效果和风险。同时，基础和临床研究应该齐头并进，以进一步提高干细胞治疗的效果。在治疗心肌梗死的研究中发现，改善心功能的程度不如移植骨髓单个核细胞那样令人满意，而且所移植的血细胞并不能整合成新生毛细血管。

单次细胞移植对于急性心肌梗死患者是否可带来更长久的益处受到越来越多的关注，而移植细胞的类型也不再局限于骨髓单个核细胞、骨髓间充质干细胞和外周血祖细胞等。此外，动物试验已经表明移植细胞的数量与心脏功能改善程度呈线性增长关系，而目前已有的移植手段并不能使更多的移植细胞到达梗死区及梗死边缘区，移植效率的问题仍然是困扰临床广泛应用的瓶颈。Poh等^[18]在猪心肌梗死模型上进行多次骨髓间质干细胞移植，发现可以提高移植效率且安全可行，在过去的相关研究中，得到与动物试验类似的结果，与单次移植相比，多次移植可以改善患者远期心脏功能。国内在骨髓干细胞治疗缺血性心脏病方面也已有深入的研究，初步肯定治疗的可行性与安全性，而胚胎干细胞、成体干细胞等其它类型干细胞研究也进入了临床前期研究。

文章快阅

延伸阅读

干细胞移植治疗心脏病的途径包括静脉注射、冠状动脉注射、心内膜注射等，但是结果均不能令人满意，近年来发展起来的自体干细胞动员的方式显示了突出的发展前景。
静脉注射：这是最简单的心脏干细胞移植方法，缺点在于干细胞须经血液循环才能到达靶区，可能使较多的干细胞滞留于外周组织。Barbash等取鼠骨髓的间充质干细胞，通过静脉注射植入39只心肌梗死鼠模型体内，4 h后发现仅1%的骨髓间充质干细胞到达心肌缺血区。此外，干细胞经静脉注射入体内后早期主要滞留于肺组织，并可在肺循环中被大量破坏，即所谓的首过效应，因此导致静脉注射移植的效率低下，临床实践已经趋于淘汰状态。
冠状动脉注射：干细胞易于透过毛细血管壁而进入心肌组织，为干细胞的归巢提供了较好的前提条件。Wollert等发现，接受常规心肌梗死治疗和冠状动脉注射骨髓间充质干细胞的心肌梗死患者，6个月后左室射血分数可显著增加6.7%，而只接受常规治疗者左室射血分数仅增加0.7%。对于晚期心肌梗死患者，由于干细胞无法通过增厚的冠状动脉壁，经此途径注射干细胞可能不再适用。而且由于冠状动脉注射操作的有创性，重复注射的难度很大。
心内膜注射：可通过使用电机械导航系统准确地将干细胞直接由心内膜注射到缺血心肌，但可能引发心律失常。Strauer等对10例常规治疗后的急性心肌梗死患者，经心内膜注射骨髓单个核细胞到心肌梗死区；另10例患者作对照。结果显示，3个月后，干细胞移植组的心肌梗死区较对照组明显缩小，而且梗死区的室壁运动速度显着增加，心搏量指数显著改善；但同时发现，此种干细胞注射途径可能导致岛样效应。同样，心内膜注射也属于有创性治疗，难以多次与长期使用，很大程度上制约了其在临床的广泛应用。
干细胞自体动员是指通过某种刺激因子促进自身干细胞的动员，归巢至缺血心肌后分化为心肌细胞，达到心肌修复和侧支循环形成的作用，这已成为心脏干细胞治疗临床应用领域十分值得关注的热点研究方向。