维持性血液透析患者的动脉粥样硬化

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2013.31.014

摘要/Abstract

摘要：

背景：动脉粥样硬化是糖尿病肾病及血液透析患者常见的并发症，维持性血液透析时间长短和其他相关因素对糖尿病肾病患者动脉粥样硬化的影响有待于进一步观察及研究。
目的：观察不同时间维持性血液透析患者的动脉粥样硬化情况，评价血液透析时间及其他相关因素对糖尿病肾病动脉粥样硬化的影响。
方法：利用高频超声检测糖尿病肾病血液透析组、非糖尿病肾病血液透析组、终末期肾病未透析组患者的颈动脉内中膜厚度变化，以健康志愿者作为正常对照组。分析血液透析患者颈动脉内中膜厚度与透析时间的关系，比较各组胰岛素抵抗的变化。
结果与结论：与正常对照组相比，糖尿病肾病血液透析组和非糖尿病肾病血液透析组颈动脉内中膜厚度值增大(P < 0.01)；非糖尿病肾病血液透析24个月组颈动脉内中膜厚度值与非糖尿病肾病未透析组差异无显著性意义(P > 0.05)；非糖尿病肾病血液透析60个月组颈动脉内中膜厚度值较非糖尿病肾病血液透析24个月组增大(P < 0.05)；非糖尿病肾病血液透析60个月组颈动脉内中膜厚度值较终末期肾病未透析组明显增大(P < 0.01)。糖尿病肾病血液透析60个月组与终末期肾病未透析组及糖尿病肾病血液透析24个月组相比，3组间差异无显著性意义(P > 0.05)。糖尿病肾病24个月组HOMA-IR值较糖尿病肾病未透析组稍微降低(P < 0.05)，糖尿病肾病60个月组HOMA-IR值较糖尿病肾病未透析组显著降低(P < 0.01)。提示血液透析在一定程度上可以影响糖尿病肾病维持性血液透析患者动脉粥样硬化的进展，且这种作用与透析时间长短有关。

关键词: 器官移植, 器官移植基础实验, 糖尿病肾病, 血液透析, 超声检查, 颈动脉内中膜厚度, 动脉粥样硬化, 胰岛素抵抗, 尿毒症, 低密度脂蛋白

Abstract:

BACKGROUND: Atherosclerosis is a common complication in diabetic nephropathy and hemodialysis patients. The effect of hemodialysis duration and other relative factors on the atherosclerosis of patients with diabetic nephropathy needs to be further observed and explored.
OBJECTIVE: To observe the atherosclerosis in the patients with different hemodialysis durations, then to evaluate the effect of hemodialysis duration and other relative factors on atherosclerosis of patients with diabetic nephropathy.
METHODS: The intima-media thickness of the carotid artery in the diabetic nephropathy hemodialysis group, non-diabetic nephropathy hemodialysis group and end-stage renal disease non-hemodialysis group was detected with high-frequency ultrasonic testing, and the healthy volunteers were as the normal control group. The relationship between the intima-media thickness of the carotid artery in the hemodialysis patients and hemodialysis duration was analyzed, and the changes of insulin resistance in each group were compared.
RESULTS AND CONCLUSION：Compared with the normal control group, the intima-media thickness of the carotid artery in the diabetic nephropathy hemodialysis group and non-diabetic nephropathy hemodialysis group was increased (P < 0.01); there was no significant difference of intima-media thickness of the carotid artery between 24 hours diabetic nephropathy hemodialysis group and end-stage renal disease non-hemodialysis group (P > 0.05); the intima-media thickness of the carotid artery in the 60 months diabetic nephropathy hemodialysis group was higher than that in the 24 hours diabetic nephropathy hemodialysis group
(P < 0.05); the intima-media thickness of the carotid artery in the 60 months diabetic nephropathy hemodialysis group was significantly higher than that in the end-stage renal disease non-hemodialysis group (P < 0.01). There was no significant difference of intima-media thickness of the carotid artery between 60 months diabetic nephropathy hemodialysis group, end-stage renal disease non-hemodialysis group and 24 hours diabetic nephropathy hemodialysis group (P > 0.05). The homeostasis model of assessment-insulin resistance value in the 24 hours diabetic nephropathy hemodialysis group was slightly lower than that in the diabetic nephropathy non-emodialysis group (P < 0.05), and the homeostasis model of assessment-insulin resistance value in the 60 months diabetic nephropathy hemodialysis group was significantly lower than that in the diabetic nephropathy non-emodialysis group (P < 0.01). The development of atherosclerosis on diabetic nephropathy patients can be affected by hemodialysis to some extent. And the effect is correlated with the hemodialysis duration.

Key words: organ transplantation, basic experiments of organ transplantation, diabetic nephropathy, hemodialysis, ultrasonograph, intima-media thickness of carotid artery, atherosclerosis, insulin resistance, uremia, low-density lipoprotein

中图分类号:

R318

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图/表（结果） 3

2.1 参与者数量分析纳入维持性血液透析患者80例，终末期肾病未透析患者40例，健康志愿者20例，全部进入结果分析，无脱落。
2.2 各组基线资料比较糖尿病肾病透析组、糖尿病肾病未透析组、非糖尿病肾病透析组、非糖尿病肾病未透析组及正常对照组基线资料比较，差异无显著性意义(P > 0.05)，具有可比性，见表1。

2.3 各组临床资料比较见表2。
表2可见，各组间应用SNK法多重比较，组间体质量指数、高密度脂蛋白差异无显著性意义；血液透析组血磷值、低密度脂蛋白、游离甲状旁腺激素、血肌酐、尿素氮值高于正常对照组，血钙、血白蛋白低，差异有显著性意义(P < 0.05)。
糖尿病肾病血液透析组、非糖尿病肾病血液透析组与非糖尿病肾病未透析组总胆固醇、三酰甘油值差异无显著性意义(P > 0.05)。
糖尿病肾病24个月组与糖尿病肾病未透析组游离甲状旁腺激素、低密度脂蛋白、血糖、血白蛋白水平差异无显著性意义(P > 0.05)，
糖尿病肾病60个月组较24个月组糖尿病肾病组低密度脂蛋白、血糖降低，血白蛋白值高，差异有显著性意义(P < 0.05)，与未透析糖尿病肾病组差异有非常显著性意义(P < 0.01)。
HOMA-IR值糖尿病肾病未透析组较对照组及其他各组均高，差异有显著性意义(P < 0.05)，糖尿病肾病24个月组较糖尿病肾病未透析组稍微降低，差异有显著性意义(P < 0.05)，糖尿病肾病60个月组较糖尿病肾病未透析组显著降低，差异有显著性意义(P < 0.01)。
非糖尿病肾病24个月组HOMA-IR值与非糖尿病肾病未透析组差异无显著性意义(P > 0.05)。

2.4 各组颈动脉内中膜厚度值比较见表3。

表3可见，非糖尿病肾病24个月组颈动脉内中膜厚度值较非糖尿病肾病未透析组稍微增大，差异无显著性意义(P > 0.05)。
非糖尿病肾病60个月组较24个月组增大，差异有显著性意义(P < 0.05)，非糖尿病肾病60个月组较非糖尿病肾病未透析组明显增大，差异有非常显著性意义 (P < 0.01)。
糖尿病肾病24个月组内中膜厚度值较糖尿病肾病未透析组稍微增大，差异无显著性意义(P > 0.05)；糖尿病肾病60个月组较24个月组增大，差异无显著性意义(P > 0.05)，糖尿病肾病60个月组较糖尿病肾病未透析组增大，差异无显著性意义(P > 0.05)。

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引言

材料方法

设计：病例-对照观察试验。

时间及地点：于2011年11月至2012年3月在青岛大学医学院附属医院肾内科及血液透析室完成。

对象：选择青岛大学医学院附属医院血液透析室80例维持性血液透析患者，男35例，女45例。其中糖尿病肾病透析24个月组20例，糖尿病肾病透析60个月组20例；非糖尿病肾病透析24个月组20例，非糖尿病肾病透析60个月组20例。非糖尿病组原发病：慢性肾小球肾炎18例，高血压肾病15例，慢性间质性肾炎7例。

选择终末期肾病未透析患者40例，CKD5期，患者内生肌酐清除率经Cockcroft-Gault公式计算、MDRD公式验证均在≤15 mL/(min·1.73 m²)范围内。其中糖尿病肾病未透析组患者20例，非糖尿病肾病未透析组患者20例。非糖尿病组原发病：肾小球肾炎9例，高血压肾病6例，狼疮性肾炎2例，慢性间质性肾炎3例。

另外选择健康志愿者20例，男9例，女11例，平均年龄(51.4±17.3)岁，体检各项指标无异常，作为正常对照组。各组中及组间年龄、性别构成比差异无显著性意义。

诊断标准：糖尿病肾病患者符合糖尿病肾病的诊断标准^[1]。

纳入标准：①糖尿病肾病组患者已诊断明确2型糖尿病5-10年。②维持性血液透析患者均采用聚砜膜、碳酸氢盐无糖透析液，透析液流量500 mL/min，血流量200-300 mL/min，透析时间4 h，每周3次。③所有受检对象对试验方案均知情同意，且得到医院伦理道德委员会批准。

排除标准：除外并发各种感染、严重营养不良、肿瘤、严重心衰及其他活动性疾病患者。

方法：所有患者于餐后立即开始血液透析治疗，血液透析期间不进食，记录年龄、病程、脱水量及上下机体质量。

颈动脉内中膜厚度超声检测：受检者休息15 min后仰卧位，平静呼吸，头偏向对侧。采用PHILIPS IU22型彩色B型超声仪，线阵探头，频率7-12 MHz，血流声束夹角< 60°，从锁骨内侧端横向检查颈总动脉。从前、中、后3个方向观察双侧颈总动脉的横轴及纵轴实时二维图像。其后壁纵向超声显像表现为由相对较低回声分隔的两条平行亮线，内线为内膜与管腔的分界线，外线为中外膜分界线(即“双线型”图像)，其间垂直距离即为内中膜厚度。冻结颈动脉窦以下1 cm处的图像，共测量3次内中膜厚度，然后患者头偏向另一侧，同法检测对侧。

采血：血液透析前空腹安静状态下抽取非内瘘侧前臂静脉血。为消除再循环的影响，透析后尿素氮血标本在超滤降至零、血泵减速至50 mL/min，20 s后采血。

测量血压：由同一医生采用经矫正的汞柱式血压计，规定在非血透日测量，测量前至少静坐5 min，测坐位非内瘘侧上臂血压，重复测3次，取平均值。

脉压=收缩压-舒张压，

平均动脉压=[舒张压+(收缩压-舒张压)/3]，

单位为mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)

体质量指数测定：在非血透日检测体质量和身高并计算：

体质量指数=体质量(kg)/身高²(m²)

主要观察指标:
颈动脉内中膜厚度超声检测：取6次颈动脉双侧测量值的平均值即为平均颈总动脉内中膜厚度^[6-8]。检查由本院超声医学科同一医师完成。

生化指标：胰岛素抵抗用HOMA-IR公式进行评价^[9-14]：

HOMA-IR=空腹血糖(mmol/L)×空腹胰岛素(mU/L)/22.5

检测肌酐、尿素氮、空腹血糖、空腹胰岛素、白蛋白、总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白、钙、磷及血清游离甲状旁腺激素水平等。所有检测指标由本院检验科检测，计算Kt/V。Kt/V计算采用单室模型DaugirdasⅡ公式：

Kt/V=-Ln (R-0.008t)+(4-3.5R)×UF/W

Ln为自然对数，UF为超滤量(L)，W为血液透析后体质量(kg)，t为透析时间(h)，R=血液透析后尿素氮/血液透析前尿素氮。

统计学分析：应用SPSS 11.5统计软件，计量资料数据以x(_)±s表示，进行方差分析，组间两两比较采用Student-Newman-Keuls法，P < 0.05为差异有显著性意义。

讨论

糖尿病肾病是尿毒症血液透析患者主要的原发病之一，糖尿病肾病患者动脉粥样硬化的发生率较高，而所引发的心血管疾病是慢性肾功能衰竭患者的主要并发症，也是终末期肾病长期透析患者的主要致死原因。近年研究表明，炎症与该病的发病率密切相关，有研究表明高收缩压、低白蛋白及高血磷是颈动脉内中膜厚度增厚的独立危险因素，并可能与持续性血液透析患者的动脉粥样硬化进展相关^[6]。

然而针对不同原发病的尿毒症患者，相对危险因素仍有不同，本研究表明在糖尿病肾病患者血液透析过程中，动脉粥样硬化的进展速度显著减缓，提示血液透析在一定程度上可以影响糖尿病肾病维持性血液透析患者动脉粥样硬化的进展，且与透析时间有一定的关系。

维持性血液透析患者发生动脉粥样硬化疾病的发病率高于一般人群，且起病年龄提前，有研究表明透析患者早期即存在血管内皮功能异常^[2]，且动脉粥样硬化的进展与开始血液透析前的危险因素有必然联系^[15-17]，动脉粥样硬化包括两部分：动脉硬化(结构性僵硬)及动脉粥样改变(形态学增厚)。

Pignoli等^[18]证实，超声检测颈动脉内中膜厚度可以精确地反映其实际值。本实验表明，透析60个月组患者糖尿病肾病组较非糖尿病肾病组内中膜厚度值增长幅度小，糖尿病肾病组HOMA-IR值随透析时间显著改善，提示血液透析可以改善糖尿病肾病患者的胰岛素抵抗，减缓动脉粥样硬化进展。

糖尿病肾病透析患者胰岛素抵抗改善的主要表现之一是在维持一定血糖水平下胰岛素使用剂量较透析前减少。目前国内外主要观点是血液透析后胰岛素的受体的活性增加，使外周组织对胰岛素的反应性增加，从而改善胰岛素抵抗^[19-21]，另学者还认为胰岛素抵抗是由于胰岛素聚合物阻断了胰岛素受体，而血液透析可以清除胰岛素聚合物，从而改善胰岛素抵抗，减少胰岛素用量^[9]，所以血液透析在糖尿病肾病患者改善胰岛素抵抗中作用较非糖尿病肾病患者有更积极意义。

有观点认为血液透析患者胰岛素抵抗与较低的高密度脂蛋白水平一致，这次试验结果中高密度脂蛋白水平的变化也符合这一观点，透析60个月组胰岛素抵抗改善比较稳定，高密度脂蛋白水平较24个月组、未透析组显著增高^[22-23]，且糖尿病肾病透析60个月组内中膜厚度增长较糖尿病肾病未透析组差异无显著性意义，说明血液透析对糖尿病肾病的胰岛素抵抗改善，减缓了动脉粥样硬化的进程，而非糖尿病肾病透析60个月组、24个月组颈动脉内中膜厚度较非糖尿病肾病未透析组显著性增高，说明除外胰岛素抵抗，仍有不同导致动脉粥样硬化的危险因素。

胰岛素抵抗的血脂异常有3大特点：①三酰甘油水平升高。②高密度脂蛋白降低。③低密度脂蛋白升高，且成分改变，即以小而致密的低密度脂蛋白颗粒为主。糖尿病肾病未透析组血脂情况符合以上标准，存在明显的胰岛素抵抗。测定胰岛素抵抗的金标准一般认为是钳夹法，但因其测定方法复杂，不适于临床应用。

试验应用的是目前国际上应用最广的是HOMA-IR公式。研究表明在糖尿病肾病患者和慢性肾功能衰竭患者中，HOMA-IR均与钳夹法测定的结果高度相关^[24-27]。

这次试验血液透析组中糖尿病肾病组、非糖尿病肾病组HOMA-IR随透析时间逐渐改善，且糖尿病肾病透析60个月组改善最为明显，内中膜厚度厚度较糖尿病肾病未透析组增厚差异无显著性意义，证实了血液透析可改善糖尿病肾病患者的胰岛素抵抗情况，从而起到减慢动脉粥样硬化进展的作用。然而非糖尿病肾病透析60个月、24个月组较非糖尿病肾病未透析组内中膜厚度明显增厚，考虑为血液透析患者慢性炎症状态刺激，血液透析患者可能存在动脉粥样硬化-慢性炎症-营养不良综合征，主要为非糖尿病肾病组患者仍存在其原发病相关危险因素，可能继续对动脉粥样硬化促进发展，如高血压等各种慢性刺激，促进炎症因子产生，而导致影响血管内皮，增加氧化应激而促进动脉粥样硬化，所以需进一步研究其相关性。而血液透析时透析器的生物不相容性也可能是一种原因。血液透析时血液与滤过膜的接触可通过补体激活使氧化应激升高，早期进入内膜的脂蛋白发生氧化修饰是内皮细胞损伤的重要环节。而超声检测血液透析患者血管内皮功能可通过应用高分辨力超声测量颈动脉血管内中膜厚度的变化来实现。

随着药物干预、透析模式及透析器质量的改善，如透析器改为生物相容性更好的聚砜膜，消毒方式由环氧乙烷变为伽马射线等，使血液透析自身的危险因素影响减少，透析效率提升，从而对胰岛素抵抗的改善，晚期糖基化产物等中分子毒物的清除效果更显著，有效地减慢了动脉粥样硬化的进展，这对糖尿病肾病患者的预后改善有很大的影响。

维持性血液透析患者常因游离甲状旁腺激素升高均口服活性维生素D，研究表明，2型糖尿患者维生素D的恢复有助于改善胰岛素的合成和分泌，提高胰岛素的敏感性，改善胰岛素抵抗^[28-30]。另外，严格控制患者的血糖、血压及透析期间容量的增长，保证充足营养，改善患者的低蛋白血症，防止心血管并发症的发生，保证透析的充分性，可能对糖尿病肾病患者内中膜厚度进展也起到了一定减缓作用。

试验还发现血液透析患者颈动脉内中膜厚度值与年龄呈正相关，无论糖尿病肾病组、非糖尿病肾病组或正常对照组，年龄与动脉粥样硬化均有密切关系^[31-32]，糖尿病肾病组内中膜厚度与糖尿病持续时间及进入透析时间有一定关系，而有关研究表明糖尿病肾病患者于尿毒症前期透析前发生脑血管意外及心源性猝死的比例较高，其与动脉粥样硬化的进展密切相关，因此正确的选择透析准备及进入透析的时机，需进一步实验验证其相关性。

综上所述，导致血液透析患者动脉粥样硬化的进展程度主要取决于尿毒症及原发病本身存在的炎症状态，而糖尿病肾病血液透析患者胰岛素抵抗是致其动脉粥样硬化进展的主要因素，血液透析对其胰岛素抵抗的显著改善，减缓了动脉粥样硬化进展速度，起到积极作用，然而其随时间变化的规律有待于进一步研究。

文章快阅

延伸阅读

胰岛素抵抗的血脂异常有3大特点：①三酰甘油水平升高。②高密度脂蛋白降低。③低密度脂蛋白升高，且成分改变，即以小而致密的低密度脂蛋白颗粒为主。糖尿病肾病未透析组血脂情况符合以上标准，存在明显的胰岛素抵抗。测定胰岛素抵抗的金标准一般认为是钳夹法，但因其测定方法复杂，不适于临床应用。本试验应用的是目前国际上应用最广的是HOMA-IR公式。研究表明在糖尿病肾病患者和慢性肾功能衰竭患者中，HOMA-IR均与钳夹法测定的结果高度相关。本实验血液透析组中糖尿病肾病组、非糖尿病肾病组HOMA-IR随透析时间逐渐改善，且糖尿病肾病透析60个月组改善最为明显，内中膜厚度厚度较糖尿病肾病未透析组增厚差异无显著性意义，证实了血液透析可改善糖尿病肾病患者的胰岛素抵抗情况，从而起到减慢动脉粥样硬化进展的作用。然而非糖尿病肾病透析60个月、24个月组较非糖尿病肾病未透析组内中膜厚度明显增厚，考虑为血液透析患者慢性炎症状态刺激，血液透析患者可能存在动脉粥样硬化-慢性炎症-营养不良综合征，主要为非糖尿病肾病组患者仍存在其原发病相关危险因素，可能继续对动脉粥样硬化促进发展，如高血压等各种慢性刺激，促进炎症因子产生，而导致影响血管内皮，增加氧化应激而促进动脉粥样硬化，所以需进一步研究其相关性。而血液透析时透析器的生物不相容性也可能是一种原因。血液透析时血液与滤过膜的接触可通过补体激活使氧化应激升高，早期进入内膜的脂蛋白发生氧化修饰是内皮细胞损伤的重要环节。而超声检测血液透析患者血管内皮功能可通过应用高分辨力超声测量颈动脉血管内中膜厚度的变化来实现。随着药物干预、透析模式及透析器质量的改善，如透析器改为生物相容性更好的聚砜膜，消毒方式由环氧乙烷变为伽马射线等，使血液透析自身的危险因素影响减少，透析效率提升，从而对胰岛素抵抗的改善，晚期糖基化产物等中分子毒物的清除效果更显著，有效地减慢了动脉粥样硬化的进展，这对糖尿病肾病患者的预后改善有很大的影响。