活性短肽修饰纳米晶胶原基骨修复拔牙后剩余牙槽嵴

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2013.12.007

中国组织工程研究 ›› 2013, Vol. 17 ›› Issue (12): 2138-2144.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2013.12.007

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活性短肽修饰纳米晶胶原基骨修复拔牙后剩余牙槽嵴

李善昌¹，龚立强²，杜晓岩²

1佳木斯大学口腔医学院颌外二科，黑龙江省佳木斯市 154007
2佳木斯大学口腔医学院整形美容外科，黑龙江省佳木斯市 154007

收稿日期:2012-08-08 修回日期:2012-11-01 出版日期:2013-03-19 发布日期:2013-03-19
通讯作者: 杜晓岩，硕士，教授，佳木斯大学口腔医学院整形美容外科，黑龙江省佳木斯市 154007 151252681@qq.com
作者简介:李善昌★，男，1969年生，黑龙江省佳木斯市人，汉族，硕士，主任医师，教授，主要从事口腔颌面外科的研究。 gongliqiang1985@163.com

Nano-hydroxyapatete/collagen/P17-bone morphogenetic protein-2 for alveolar ridge repair after tooth extraction

Li Shan-chang¹, Gong Li-qiang², Du Xiao-yan²

1 Second Department of Dentofacial Surgery, School of Stomatology, Jiamusi University, Jiamusi 154007, Heilongjiang Province, China
2 Department of Plastic Surgery, School of Stomatology, Jiamusi University, Jiamusi 154007, Heilongjiang Province, China

Received:2012-08-08 Revised:2012-11-01 Online:2013-03-19 Published:2013-03-19
Contact: Du Xiao-yan, Master, Professor, Department of Plastic Surgery, School of Stomatology, Jiamusi University, Jiamusi 154007, Heilongjiang Province, China 151252681@qq.com
About author:Li Shan-chang★, Master, Chief physician, Professor, Second Department of Dentofacial Surgery, School of Stomatology, Jiamusi University, Jiamusi 154007, Heilongjiang Province, China gongliqiang1985@163.com

摘要/Abstract

摘要：

背景：各种原因导致的牙齿拔除后都会造成剩余牙槽嵴的吸收，导致颌骨骨量不足，不利于患者后期接受义齿和种植牙的修复治疗。
目的：通过建立大鼠拔牙后剩余牙槽嵴模型，观察纳米晶胶原基骨/活性肽P17-骨形态发生蛋白2对拔牙窝修复及牙槽嵴吸收的影响。
方法：将36只健康SD大鼠随机分为实验组、对照组和单纯材料组，均拔除右侧下颌中切牙，实验组在拔牙窝内即刻植入纳米晶胶原基骨/活性肽P17-骨形态发生蛋白2材料，对照组在拔牙窝内植入纳米晶胶原基骨/骨形态发生蛋白2材料，单纯材料组在拔牙窝内植入纳米晶胶原基骨材料。
结果与结论：①牙槽嵴的相对长度：术后2，4，8周，实验组与对照组均大于单纯材料组(P < 0.05)，实验组与对照组比较差异无显著性意义(P > 0.05)。②组织学观察结果：术后2，4，8周，实验组与对照组新生血管和新骨形成的速度和质量均优于单纯材料组。③新生骨面积占骨缺损面积的百分比：术后2，4，8周，各组随时间增长不断增加，实验组与对照组大于单纯材料组(P < 0.05)，对照组大于实验组。表明纳米晶胶原基骨/活性肽P17-骨形态发生蛋白2具有良好的骨诱导能力，拔牙后即刻植入可促进拔牙创的愈合，延缓剩余牙槽嵴的吸收。

关键词: 生物材料, 纳米生物材料, 拔牙, 剩余牙槽嵴, 纳米晶矿化胶原, 骨形态发生蛋白2, 活性肽, 新骨形成, 拔牙窝, 口腔生物材料, 生物材料图片文章

Abstract:

BACKGROUND: All reasons for tooth extraction are able to cause the alveolar ridge absorption, resulting in jaw bone deficiency, which is harmful to the denture and dental implant repair.
OBJECTIVE: Through the establishment of an alveolar ridge model in rats after tooth extraction, to observe the effect of nano-hydroxyapatete/collagen/P17-bone morphogenetic protein-2 on tooth crypt repair and alveolar ridge absorption.
METHODS: Thirty-six healthy Sprague-Dawley rats were randomly divided into experimental group, control group and simple material group, and each group had 12 rats. The right mandibular incisors were removed in all the rats. nano-hydroxyapatete/collagen/P17-bone morphogenetic protein-2, nano-hydroxyapatete/collagen/bone morphogenetic protein-2 and nano-hydroxyapatete/collagen were implanted into the tooth crypt of the three groups, respectively.
RESULTS AND CONCLUSION: After 2, 4, 8 weeks, alveolar ridge relative length in the experimental group and the control group was more than that in the simple material group (P < 0.05),but there was no difference between the experimental and control groups (P > 0.05). After 2, 4, 8 weeks, the experimental group and the control group had better new blood vessels and new bone formation speed and quality than the simple material group. Percentage of new bone area accounting for bone defect area was increased with time after 2, 4, 8 weeks, which was higher in the experimental and control groups than the simple material group (P < 0.05) and higher in the control group than the experimental group. These findings indicate that nano-hydroxyapatete/collagen/P17-bone morphogenetic protein-2 material has good bone induction ability, and dental implant can promote the healing immediately after tooth extraction and delay alveolar ridge absorption.

Key words: biomaterials, nanobiomaterials, tooth extraction, residual ridge, nanocrystalline mineralized collagen, bone morphogenetic protein-2, bioactive peptides, bone formation, extraction sockets, oral biomaterials, biomaterial photographs-containing pape

中图分类号:

R318

李善昌，龚立强，杜晓岩. 活性短肽修饰纳米晶胶原基骨修复拔牙后剩余牙槽嵴[J]. 中国组织工程研究, 2013, 17(12): 2138-2144.

Li Shan-chang, Gong Li-qiang, Du Xiao-yan. Nano-hydroxyapatete/collagen/P17-bone morphogenetic protein-2 for alveolar ridge repair after tooth extraction[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2013, 17(12): 2138-2144.

图/表（结果） 4

2.1 实验动物数量分析 36只SD大鼠均进入结果分析。

2.2 各组动物大体观察结果 所有实验动物术后分笼饲养，活动、进食及精神状态良好，拔牙创均一期愈合，未见拔牙创口感染、破溃和分泌物，牙龈黏膜未见明显红肿及瘘道的出现，术后1周拔牙窝表面完全被上皮组织覆盖。

2.3 各组剩余牙槽嵴相对长度的比较 术后2，4，8周，实验组和对照组牙槽嵴相对长度均大于单纯材料组(P < 0.05)，实验组和对照组牙槽嵴相对长度比较差异无显著性意义(P > 0.05)，见表1。

2.4 各组新生骨占骨缺损面积的百分比 见表2。

由表2可以看出，术后2，4，8周，各组新生骨面积占骨缺损面积的百分比随时间增长而不断增加，对照组和实验组新生骨面积百分比均大于单纯材料组(P < 0.05)。术后2，4周，实验组与对照组新生骨面积百分比比较差异无显著性意义(P > 0.05)；术后8周，实验组与对照组新生骨面积百分比比较差异有显著性意义(P < 0.05)。

2.5 各组组织学观察结果 术后2周，单纯材料组有大量纤维组织，新生血管较稀疏，新生骨量少；实验组有骨样细胞长入材料中，毛细血管较多；对照组可见岛状的类骨质形成，毛细血管丰富。术后4周，单纯材料组有条索状的类骨质形成，毛细血管密度较少；实验组可见骨样细胞明显增多，有骨小梁和大量的新生骨岛形成；对照组与实验组未见明显差别。术后8周，单纯材料组骨样细胞较4周明显增多，没有明显的骨小梁结构；实验组可见大量的成骨细胞和破骨细胞，骨小梁相互连接成网状。对照组可见大量的成骨细胞和破骨细胞，粗大的骨小梁，见图3。

Ⅰ型胶原蛋白免疫组织化学染色显示，术后8周，实验组和对照组中细胞质和细胞外基质中Ⅰ型胶原的表达强度为强阳性，均强于单纯材料组，见图4。

参考文献

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引言

材料方法

设计：对比观察动物实验。
时间及地点：于2011年9月至2012年2月在佳木斯大学动物实验中心完成。
材料：
实验动物：清洁级健康SD大鼠36 只，雌雄不拘，体质量(210±5) g，由佳木斯大学动物中心提供，许可证号SCXK-2008-0002。随机分笼饲养，在 22 ℃，40%湿度，12 h日光循环条件下，自由进食、饮水，标准饲料喂养。将大鼠抽签随机分为实验组、对照组及单纯材料组，每组12只。
活性短肽修饰纳米晶胶原基骨对拔牙后剩余牙槽嵴修复影响实验的主要试剂及仪器：
Main reagents and instruments used in the experiment of studying the effect of nano-hydroxyapatete/collagen/ P17-bone morphogenetic protein-2 on alveolar ridge repair after tooth extraction:

实验方法：
动物模型的建立及分组干预：将36只SD大鼠用10%水合氯醛溶液，按3 mL/kg行腹腔麻醉，用牙龈分离器分离牙龈，用持针器夹持右侧下颌中切牙唇舌侧牙颈部，沿下颌中切牙的牙根方向拔除右侧下颌中切牙，见图1。

实验组拔牙窝内即刻植入nHAC/P17-BMP-2材料，对照组植入nHAC/BMP-2材料，单纯材料组植入nHAC材料；缝合牙龈后分笼饲养，见图2，1周后拆线。所有大鼠拔牙术后连续 3 d肌肉注射氨苄青霉素钠60 mg/kg。术后2，4，8周每组随机取4只大鼠处死取材。

大体观察：观察实验动物一般的身体状况和拔牙窝表面牙龈上皮的愈合情况，查看是否存在炎症、坏死及瘘道等。
剩余牙槽嵴相对长度：用多聚甲醛心脏灌注固定，完整分离左右两侧下颌骨后置于40 g/L多聚甲醛溶液内加强固定24 h。拍摄软X射线片，使用 Image-Pro Plus软件分别测定拔牙侧和非拔牙侧下颌第一磨牙近中牙槽骨最高点到舌侧下牙槽突之最前上点之间的距离，计算拔牙侧和非拔牙侧剩余牙槽嵴长度的比值，得出拔牙后剩余牙槽嵴的相对长度。
组织学观察：将右侧下颌骨放入到10%EDTA溶液中脱钙，常规脱水，浸蜡，包埋，切片。沿颊舌向连续切片，苏木精-伊红染色，光学显微镜下观察。Ⅰ型胶原蛋白免疫组织化学染色：取动物组织尽可能新鲜，PBS洗，取小于0.5 cm×0.5 cm×0.1 cm组织块，用40 g/L多聚甲醛(0.1 mol/L PBS，pH值7.0-7.6，含0.1%DEPC)进行固定，经体积分数70%乙醇30 min、体积分数80%乙醇30 min、体积分数90%乙醇30 min 2次、体积分数95%乙醇30 min 2次、体积分数100%乙醇30 min 2次、二甲苯透明30 min 2次、55 ℃石蜡中30 min 2次，用铜制模具包埋组织块；将厚度5 μm的组织切片附于经多聚赖氨酸附膜的载玻片上，60 ℃过夜；将切片浸于二甲苯中5 min 2次、体积分数100%乙醇5 min 2次、体积分数95%乙醇5 min 2次、体积分数90%乙醇5 min 2次、体积分数85%乙醇5 min 2次、体积分数75%乙醇5 min 2次、自来水冲洗、PBS洗2次；1%甲醇双氧水，室温10 min，蒸馏水洗1次，0.1 mol/L PBS洗3次×5 min；将切片放入抗原修复液中加热至97 ℃，保持15 min后自然冷却，PBS洗3次，5 min/次；切片上滴加正常山羊血清封闭液，室温20 min。甩去多余液体，不洗。切片上滴加第一抗体，4 ℃过夜，0.1 mol/L PBS洗3次×5 min。切片上滴加生物素化第二抗体(IgG)，37 ℃ 20 min，0.1 mol/L PBS洗3次×5 min；切片上滴加辣根酶标记链霉卵白素工作液(S-A/HRP)，37 ℃ 20 min，0.1 mol/L PBS洗3次×5 min；使用DAB显色试剂盒1 mL蒸馏水加显色剂A、B、C各1滴，混匀，加至标本上，显色6 min，充分水洗；苏木精复染细胞核1 min，充分水洗、1%盐酸乙醇分化、1%氨水返蓝、充分水洗、经体积分数70%乙醇5 min、体积分数80%乙醇5 min、体积分数90%乙醇5 min 2次、体积分数95%乙醇5 min 2次、体积分数100%乙醇5 min 2次脱水、二甲苯透明5 min 2次、中性树脂封固，显微镜观察。
新生骨定量分析：将所有组织连续切片后系统选片，每块组织选5张，光镜100倍下每张切片随机选取6个视野，在图像分析仪下进行组织学形态分析，测定术后各个时间点上新生骨小梁面积所占修复区面积的比值。
主要观察指标：各组剩余牙槽嵴相对长度、组织学观察及新生骨定量分析结果。
统计学分析：所有实验数据采用统计学软件 SPSS 17.0 行单因素方差分析，以P < 0.05为差异有显著性意义。

讨论

各种原因导致的牙齿拔除都会造成剩余牙槽嵴的吸收，导致颌骨骨量不足，不利于患者后期接受义齿和种植牙的修复治疗。因此，剩余牙槽嵴骨吸收的预防及治疗已成为近年来的研究热点。目前剩余牙槽嵴的保存治疗方法是骨移植，其中包括自体骨移植、同种异体骨移植、异种骨移植、人工骨移植或组织工程骨植入等。临床上骨修复材料较多，研究和寻找一种理想的骨修复材料来加快拔牙创的愈合和防止剩余牙槽嵴的吸收已成为目前学者研究的重点。近几年来，有学者用羟基磷灰石和β-磷酸三钙植入拔牙创来解决这一问题，由于单一的材料都有其局限性，修复效果不佳。由清华大学崔福斋教授领导研制的nHAC，是根据仿生思路，在体外模拟生物矿化和自组装过程制备的骨替代材料。该材料经扫描电镜观察孔隙率为65%-90%，孔径大小为60-400 μm，在成分和结构上都与天然骨类似，具有优良的生物相容性和生物可降解性[1-2]。nHAC的这些特点为实验引导新骨组织的再生提供了理想框架结构，从而促进骨缺损的修复过程。

骨形态发生蛋白属于转化生长因子β超家族，它能够在体内诱导未分化的间充质干细胞分化为成骨细胞和软骨细胞，并在骨骼生长、骨缺损再生修复中起重要作用。目前已发现的骨形态发生蛋白有20多种，而且数目仍在逐年递增。大量实验结果表明，人类基因重组BMP-2被广泛应用于骨缺损修复^[3-9]，证明BMP-2的骨诱导活性最强，被认为是目前研究范围最广、最具有前途的骨诱导物质之一^[10-29]。但是由于骨形态发生蛋白产量低，单独植入体内会很快被稀释和水解，难以在有效时间内对靶细胞充分发挥诱导成骨的作用。因此，必须寻找合适的骨形态发生蛋白缓释载体并与骨形态发生蛋白相结合，才能充分发挥其优良的骨诱导能力。

目前国内外大多采用基因工程技术来制备生产基因重组人BMP-2，但由于其制备工艺非常复杂，生产周期长，产量低，且质量难以得到保障，因此价格也非常昂贵，难以大规模生产，不能广泛应用与临床。P17-BMP2位于全长BMP2肽链的32-48 (IVAPPGYHAFYCHGECP)区段，是利用生物学软件NCBI 和I-TASSLER设计的具有17个氨基酸的活性短肽，可以发挥与BMP2类似的独特的骨诱导活性。P17-BMP2可利用化学固相合成法合成，工艺相对简单，可使用多肽合成仪大规模制备，有效克服了目前国内外采用基因工程技术制备时的工艺复杂、价格昂贵及存在安全性隐患等缺点。为了验证P17-BMP2的成骨诱导能力，实验通过将nHAC/P17-BMP2材料即刻植入到大鼠拔牙创中的实验研究，观察其各个阶段的成骨能力，证实了该材料具有良好的骨诱导性，从而为有效解决剩余牙槽嵴骨吸收的问题提供一种新的思路。

实验结果显示，实验组和对照组剩余牙槽嵴的相对长度均明显大于单纯材料组(P < 0.05)，说明nHAC/P17-BMP-2和nHAC/BMP-2复合材料的成骨能力优于单纯nHAC材料。nHAC/P17-BMP-2植入8周后，新生骨小梁明显增多，骨小梁的排列有序，与拔牙创牙槽窝骨壁结合紧密，因此，nHAC/P17-BMP-2具有促进拔牙创愈合、促进成骨及保持剩余牙槽骨长度的作用。其促进成骨的机制可能是生物材料为细胞的迁移和黏附提供支架，有利于细胞的生长、增殖和分化；且材料具有适宜孔径的多孔结构，成骨细胞、骨活性物质和细胞因子等利于长入，而且P17-BMP-2具有较强的骨诱导作用，随支架材料的降解，P17-BMP-2增加，成骨作用逐渐加强。

在实验中通过对实验组和对照组之间的比较得出，P17-BMP-2具有较强成骨诱导活性，其成骨能力与BMP-2相比还有一定的差距，在一定范围内可以替代BMP-2发挥其成骨诱导能力。

作者贡献：实验设计、实施及评估由全体作者共同完成。
利益冲突：课题未涉及任何厂家及相关雇主或其他经济组织直接或间接的经济或利益的赞助。
伦理要求：实验过程中对动物的处置符合2009年《Ethical issues in animal experimentation》相关动物伦理学标准的条例。
作者声明：文章为原创作品，数据准确，内容不涉及泄密，无一稿两投，无抄袭，无内容剽窃，无作者署名争议，无与他人课题以及专利技术的争执，内容真实，文责自负。

活性短肽修饰纳米晶胶原基骨修复拔牙后剩余牙槽嵴

Nano-hydroxyapatete/collagen/P17-bone morphogenetic protein-2 for alveolar ridge repair after tooth extraction

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