腰椎间盘退变与COL9A2基因单核苷酸多态性的相关性

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2013.09.026

中国组织工程研究 ›› 2013, Vol. 17 ›› Issue (9): 1695-1702.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2013.09.026

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腰椎间盘退变与COL9A2基因单核苷酸多态性的相关性

陈涛，黎观保，梁科友，贾世青

广西玉林骨科医院脊柱外科，广西壮族自治区玉林市 537000

收稿日期:2012-08-27 修回日期:2012-12-27 出版日期:2013-02-26 发布日期:2013-02-26
通讯作者: 贾世青，副主任医师，广西玉林骨科医院骨科，广西壮族自治区玉林市 537000 jiashiqing088@163.com
作者简介:陈涛，男，1976年生，广西壮族自治区玉林市人，汉族，广西中医学院毕业，主治医师，主要从事脊柱外科方面研究。 18907755086@189.cn

Correlation between lumbar disc degeneration and COL9A2 gene single nucleotide polymorphisms

Chen Tao, Li Guan-bao, Liang Ke-you, Jia Shi-qing

Department of Orthopedics, Guangxi Yulin Orthopedic Hospital, Yulin 537000, Guangxi Zhuang Autonomous Region, China

Received:2012-08-27 Revised:2012-12-27 Online:2013-02-26 Published:2013-02-26
Contact: Jia Shi-qing, Associate chief physician, Department of Orthopedics, Guangxi Yulin Orthopedic Hospital, Yulin 537000, Guangxi Zhuang Autonomous Region, China jiashiqing088@163.com
About author:Chen Tao, Attending physician, Department of Orthopedics, Guangxi Yulin Orthopedic Hospital, Yulin 537000, Guangxi Zhuang Autonomous Region, China 18907755086@189.cn

摘要/Abstract

摘要：

背景：有研究证实，腰椎间盘退变与基因有密切关系。
目的：探讨COL9A2基因单核苷酸多态性(rsl2722877、rs3737820和rs209914)与腰椎间盘退变性疾病的关系。
方法：腰椎间盘退变性疾病患者280例，年龄、性别匹配的268例非腰椎间盘退变性疾病患者作为正常对照组，均来自广西壮族。收集腰椎间盘退变性疾病患者、非腰椎间盘退变性疾病患者的血液样本，提取基因组DNA，设计针对COL9A2基因rsl2722877、rs3737820和rs209914位点的PCR引物、TaqMan探针，利用TaqMan探针技术对rsl2722877、rs3737820和rs209914位点进行PCR荧光分型。采用SPSS17.0软件进行等位基因频率及基因型频率分析。
结果与结论：rsl2722877、rs3737820和rs209914位点的各基因型与等位基因频率分布在病例组和对照组之间均差异有显著性意义(P < 0.05)。COL9A2基因单核苷酸多态性rsl2722877、rs3737820和rs209914与广西壮族人群腰椎间盘退变性疾病易感性密切相关。

关键词: 骨关节植入物, 骨关节植入物学术探讨, 腰椎, 椎间盘, 退行性病变, COL9A2基因, 广西壮族人群, 腰椎间盘退变, 单核苷酸多态性, 基因多态性, 转化医学, 椎间盘疾病

Abstract:

BACKGROUND: Studies have shown that lumbar disc degeneration is closely related to genes.
OBJECTIVE: To explore the relationship between COL9A2 gene single nucleotide polymorphisms (rsl2722877, rs3737820 and rs209914) and lumbar disc degeneration.
METHODS: 280 patients with lumbar degenerative disc disease were selected, and 268 age- and sex-matched patients without lumbar degenerative disc disease were selected as control group. All the patients came from Guangxi Zhuang Autonomous Region. The blood samples were collected from the patients with lumbar degenerative disc disease and without lumbar degenerative disc disease to extract the genomic DNA and to design PCR primers and TaqMan probe for the rsl2722877 rs3737820 and rs209914 sites of COL9A2 gene. The allele frequency and genotype frequency were analyzed with SPSS17.0 software.
RESULTS AND CONCLUSION: The differences of genotype and the allele frequency distribution of rsl2722877 rs3737820 and rs209914 sites were statistically significant (P < 0.05). The COL9A2 gene single nucleotide polymorphisms rsl2722877, rs3737820 and rs209914 were closely related with susceptibility of lumbar degenerative disc disease in Guangxi Zhuang population.

Key words: bone and joint implants, academic discussion of bone and joint, lumbar, intervertebral disc, degenerative diseases, COL9A2 gene, the Guangxi Zhuang population, lumbar disc degeneration, single nucleotide polymorphism, genetic polymorphism, translational medicine, disc disease

中图分类号:

R318

陈涛，黎观保，梁科友，贾世青. 腰椎间盘退变与COL9A2基因单核苷酸多态性的相关性[J]. 中国组织工程研究, 2013, 17(9): 1695-1702.

Chen Tao, Li Guan-bao, Liang Ke-you, Jia Shi-qing. Correlation between lumbar disc degeneration and COL9A2 gene single nucleotide polymorphisms[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2013, 17(9): 1695-1702.

图/表（结果） 9

1 病例分析

分析病例来自2002年3月1至10日广西玉林骨科医院就诊的280例腰椎间盘退变性疾病患者，男性136例，女性144例，年龄(53.8±6.9)岁；腰椎非椎间盘退变性疾病对照组，268例，其中男性127例，女性141例，年龄(52.8±4.2)岁；记录腰椎间盘退变性疾病组和腰椎非椎间盘退变性疾病对照组的所有资料。根据椎间盘退变Pfirrmann分级系统，观察病例组椎间盘退变的磁共振成像表现。髓核信号强度无或轻微下降、椎间盘高度正常为正常组；髓核信号强度与椎间盘高度均降低为病例组。

病例组：

纳入标准：①病史、体格检查、影像学符合腰椎间盘退变的诊断标准。②有完整的临床资料和影像学资料(包括X射线片、腰椎CT、腰椎MRI)。③广西壮族人群的散发性病例，中、重劳动强度。④知情同意。

排除标准：①既往有脊柱外伤史、代谢性骨病史、下肢不等长、脊柱感染、肿瘤病史，及青少年时期诊断脊柱侧凸等脊柱畸形。②影像学资料、临床资料不完整的腰椎间盘退变患者。③未获得知情同意。

正常组：

纳入标准：①同期广西玉林骨科医院骨科门诊和体检中心的非腰椎间盘退变者。②年龄、性别、劳动强度与病例组匹配，均为广西壮族人群。③知情同意。

排除标准：①未获得知情同意。②椎间盘源性腰痛病史、既往有相关脊柱外伤、手术史；脊柱肿瘤、结核等排除。

DNA提取：采用QIAampDNA Blood Mini kit (Qiagen公司)试剂盒法提取样本外周静脉血的全基因组DNA。2.5%琼脂糖凝胶电泳检测基因组DNA的完整性和纯度，-20 ℃储存待用。

引物和探针设计：COL9A2基因序列来自Gen-bank。运用Primer Premier 6.0软件自行设计引物并应用oligo6.0软件评价，引物序列见表3-5。

荧光定量PCR反应体系：聚合酶链反应(PCR)体系为10 μL，包括2×TaqMan Master 5 μL Mix混合液， 2 μL基因组DNA，引物(10 nmol/L)各0.5 μL，探针 (10 nmol/L)各0.25 μL，水1.5 μL。PCR条件：预变性94 ℃ 5 min；扩增反应变性94 ℃ 30 s，退火温度分别为58 ℃、56 ℃、60℃ 35 s，延伸72 ℃ 1 min，共32个循环；最后延伸72 ℃ 5 min，在ABI7900上运行。

统计学分析：数据采用SPSS 17.0(Chicago，IL)统计软件进行分析。对rsl2722877、rs3737820和rs209914位点的等位基因频率、基因型频率均进行χ²检验分析，以P < 0.05为差异有显著性意义。

病例组与对照组的男/女性别构成为136/144和127/141，两组间差异无显著性意义(P > 0.05)，两组间平均年龄差异无显著性意义(P > 0.05)。病例-对照研究的COL9A2基因多态性位点(rsl2722877、rs3737820和rs209914)的基因型频率均符合Hardy-Weinberg平衡定律，具有群体代表性(P > 0.05)。rsl2722877、rs3737820和rs209914位点各基因型频率和等位基因型频率分布在病例组与对照组之间均具有显著性意义(P < 0.05)，详见表6-8。

2 腰椎间盘退变与相关基因单核苷酸多态性的关系

2.1 资料来源 检索数据库有关腰椎间盘退变与相关COL9A2基因单核苷酸多态性研究的文献^[26-27]，检索时间范围在2006至2012年，检索词为“椎间盘；退行性病变；腰椎间盘退变；单核苷酸多态性；基因多态性”，检索到相关文献52篇，结果分析相关文献15篇^[30-44]。

2.2 纳入标准 ①具有原创性，论点论据可靠的有关腰椎间盘退变与相关COL9A2基因单核苷酸多态性研究相关的基础和临床研究文献。②观点明确，分析腰椎间盘退变的表现、机制和影响因素研究相关文献。③文章主题内容与腰椎间盘退变发病机制研究联系紧密的相关文献。

2.3 排除标准 ①排除重复研究、普通综述或Meta分析类文章。②排除与文章目的无关的文献。③排除较陈旧的理论观点。

2.4 分析指标 ①COL9A2基因单核苷酸多态性与腰椎间盘退变相关性。②COL9A2基因单核苷酸多态性与腰椎间盘退变相关病例分析。③腰椎间盘退变相关基因单核苷酸多态性分析。

2.5 腰椎间盘退变与COL9A2基因单核苷酸多态性的文献分析 腰椎间盘退变性疾病的候选基因均为与腰椎间盘结构、成分相关及成分代谢相关的基因。Ⅸ型胶原是由3条a链构成的异三聚体，分别由COL9A1、COL9A2和COL9A3基因编码。Ⅸ型胶原在人椎间盘内的细胞来源及合成与关节软骨相似，提示人椎间盘内Ⅸ型胶原具有类似功能。COL9A2 基因位于1号染色体，是编码Ⅸ型胶原蛋白a2链的基因。在退变的椎间盘中，Ⅸ型胶原基因表达停止或减少，导致蛋白多糖与Ⅸ型胶原之间的稳定关系不能维持，髓核内胶原纤维丝间黏附能力下降而变得松散，其纤维丝直径也发生了变化，从而髓核的生物力学完整性遭受破坏，促进腰椎间盘退变性疾病的形成[28]。动物实验提示表达有大片段阅读框内缺失的截短Ⅸ型胶原a链的转基因小鼠家系，证实这些纯合子和杂合子小鼠在6个月龄都出现关节软骨退变的改变，进一步的影像学和组织学分析显示小鼠发生了脊柱的病变，包括椎间盘膨出，轻微的骨赘形成和椎间盘退变加速^[29]。COL9A2基因单核苷酸多态性与腰椎间盘退变的相关性的文献分析，见表9。

2.6 腰椎间盘退变相关基因单核苷酸多态性的文献分析 见表10。

通过研究发现决定人类软骨发生、形成密切相关COL9A2基因、Sox9基因、Col9A3基因等，可能参与了腰椎间盘退变的过程，而腰椎间盘退变是多因素作用的结果，不是单一细胞因子的作用，而是相关基因单核苷酸多态性共同作用的结果[35]。因此，研究环境因素在腰椎间盘退变中作用的同时，还需要考虑其相关基因单核苷酸多态性的作用。近年来，椎间盘退变与基因单核苷酸多态性的相关性研究逐渐增加并取得长足进展。腰椎间盘退变相关基因单核苷酸多态性的文献分析。

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引言

腰椎间盘退变性疾病是指由腰椎间盘退变引起的以腰腿疼痛、麻木及无力为主的临床症候群^[1]。随着遗传学及分子生物学的研究进展，已经陆续发现了一些与椎间盘病变相关的具有遗传特性的特异性基因，一些与腰椎间盘退变性疾病相关的候选基因已被提出。研究证实，COL9A2基因与椎间盘退变性疾病密切相关^[2-3]。但在不同人群间的结果互不一致，提示椎间盘退变在不同的人群中遗传因素可能不同^[4-5]。为探讨广西壮族人群COL9A2基因单核苷酸多态性(rsl2722877、rs3737820和rs209914)与腰椎间盘退变性疾病的关系，采用Taqman技术对280例腰椎间盘退变性疾病患者和268例非腰椎间盘退变性疾病患者进行COL9A2基因rsl2722877、rs3737820和rs209914位点进行分析。

腰椎间盘的正常结构：腰椎间盘位于两个椎体之间，是一个具有流体力学特性的结构，由软骨终板、纤维环和髓核三部分构成^[6]。腰椎间盘位于相邻两椎体之间，由内、外两部分构成，内部为髓核，是一种富有弹性的胶状物质，有缓和冲击的作用。外部为纤维环，由多层呈环状排列的纤维软骨环组成，围绕在髓核的周围，可防止髓核向外突出。维环连接相邻椎体，使其可以轻度活动，但运动到一定限度时，纤维环紧张，又起到节制韧带的作用，限制旋转运动。软骨终板位于椎间盘上、下两面，由纤维软骨组成，在椎体的上、下各一个，软骨终板起保护椎骨，缓冲压力，连接椎体和椎间盘，并对椎间盘起营养交换的作用。由于纤维环的前部有强大的前纵韧带，后侧的后纵韧带较窄、较薄，因此，髓核容易向后方突出，压迫神经根或脊髓。髓核是一种弹性胶状物质，为纤维环和软骨板所包绕。髓核中含有黏多糖蛋白复合体、硫酸软骨素和大量水分，出生时含水量高达90%，成年后约为80%^[7]。腰椎间盘病理改变与腰椎间盘正常结构，如图1

腰椎间盘退变的分级：由于腰椎间盘的髓核、纤维环及软骨板，尤其是髓核，有不同程度的退行性改变后，在外界因素的作用下，椎间盘的纤维环破裂，髓核组织从破裂之处突出(或脱出)于后方或椎管内，导致相邻的组织，如脊神经根，脊髓等遭受刺激或压迫，从而产生腰部疼痛，一侧下肢或双下肢麻木，疼痛等一系列临床症状^[8]。熟悉腰椎间盘退变不同分级的临床表现有助于临床上对不同病情的腰椎间盘突出症患者选择相应的治疗方法。腰椎间盘退变的相关研究文献分析，见表1。

椎间盘退行性疾病是危害人类健康的重要疾病之一，其病因尚不清楚，目前普遍认为椎间盘退行性疾病的发生是遗传和环境因素共同作用的结果。以往人们试图从以机械因素模型为代表的环境因素方面入手来寻找椎间盘退行性疾病的病因，虽有一些发现，但仍不能完全解释其病因。腰椎间盘退变具有一定程度的遗传易感性，可能与人群中存在基因多态性有关^[14]。近年来，腰椎间盘退变与基因单核苷酸多态性的相关性研究逐渐增加并取得长足进展，目前为止已经发现的与腰椎间盘退变相关的基因包括Sox9、Col9A2、Col9A3等。COL9A2基因单核苷酸多态性研究的阶段，见表2。

对COL9A2基因单核苷酸多态性的认识：单核苷酸多态性主要是指在基因组水平上由单个核苷酸的变异所引起的DNA序列多态性，在人群中这种变异的发生频率至少大于1%，否则被认为是点突变，占所有已知多态性的90%以上。在人基因组中，每隔100-300个碱基就会存在一处单核苷酸多态性，每3个单核苷酸多态性中有两个会是胞嘧啶(C)和胸腺嘧啶(T)的相互转变^[25]。单核苷酸多态性示意图如图2。

腰椎间盘退变与COL9A2基因单核苷酸多态性的相关性

Correlation between lumbar disc degeneration and COL9A2 gene single nucleotide polymorphisms

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