自体脂肪来源基质血管组分辅助脂肪移植改善面部皮肤质量

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.1631

中国组织工程研究 ›› 2019, Vol. 23 ›› Issue (9): 1428-1433.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.1631

• 干细胞基础实验 basic experiments of stem cells • 上一篇下一篇

自体脂肪来源基质血管组分辅助脂肪移植改善面部皮肤质量

殷雅婷¹，张爱君²，王浩¹，王苹苹¹，李健华¹，温敏敏¹，金培生²

¹徐州医科大学研究生院，江苏省徐州市 221002；²徐州医科大学附属医院整形外科，江苏省徐州市 221002

修回日期:2018-11-20 出版日期:2019-03-28 发布日期:2019-03-28
通讯作者: 金培生，博士，主任医师，徐州医科大学附属医院整形外科，江苏省徐州市 221002; 并列通讯作者：张爱君，博士，主任医师，徐州医科大学附属医院整形外科，江苏省徐州市 221002
作者简介:殷雅婷，女，1993年生，江苏省泰州市人，汉族，2019年徐州医科大学毕业，硕士，主要从事脂肪干细胞的基础研究及临床应用研究。
基金资助:
国家自然科学基金(81501671)，项目参与人：金培生

Clinical application of autogenous adipose-derived stromal vascular fraction-assisted fat transplantation in the improvement of facial skin quality

Yin Yating¹, Zhang Aijun², Wang Hao¹, Wang Pingping¹, Li Jianhua¹, Wen Minmin¹, Jin Peisheng²

¹Graduate School, Xuzhou Medical University, Xuzhou 221002, Jiangsu Province, China; ²Department of Plastic Surgery, the Affiliated Hospital of Xuzhou Medical University, Xuzhou 221002, Jiangsu Province, China

Revised:2018-11-20 Online:2019-03-28 Published:2019-03-28
Contact: Jin Peisheng, MD, Chief physician, Department of Plastic Surgery, the Affiliated Hospital of Xuzhou Medical University, Xuzhou 221002, Jiangsu Province, China; Zhang Aijun, MD, Chief physician, Department of Plastic Surgery, the Affiliated Hospital of Xuzhou Medical University, Xuzhou 221002, Jiangsu Province, China
About author:Yin Yating, Master, Graduate School, Xuzhou Medical University, Xuzhou 221002, Jiangsu Province, China
Supported by:
the National Natural Science Foundation of China, No. 81501671 (to JPS)

摘要/Abstract

摘要：

文章快速阅读：

文题释义：
细胞辅助脂肪移植术：2009年日本东京大学医学院整形外科的吉村浩太郎教授首先报道该技术，将自体脂肪源性干细胞与脂肪细胞混合注射移植。目前临床使用的细胞主要有两种形式：脂肪源性干细胞和基质血管组分。而在作者进行的这项研究中细胞辅助脂肪移植技术是将新抽取的腹部脂肪分成两部分，3/4用来提取基质血管组分，1/4作为细胞支架，两部分联合注射于受区。
基质血管组分：是由多种不同来源的细胞组成，包含脂肪来源干细胞以及各种成熟细胞和前体细胞。基质血管组分中含量最多是脂肪干细胞，占(67.60±29.7)%，其次是血管内皮细胞，占(5.2±6.1)%，最后是周细胞和成熟内皮细胞，占(0.8±0.7)%。脂肪组织在成人皮下分布广泛，可供多次大量收集，是一个潜在的储量丰富的成体干细胞库。大量的脂肪干细胞是基质血管组分用于治疗的基础。

摘要
背景：研究表明细胞辅助脂肪移植能够促进移植物的存活，但研究其改善面部皮肤质量的报道较少。
目的：观察基质血管组分辅助自体脂肪移植改善面部皮肤质量的临床应用效果。
方法：2016年9月至2018年6月在徐州医科大学附属医院整形美容中心招募患者。20例患者随机分为试验组和对照组，即基质血管组分辅助脂肪移植与单纯脂肪移植。VISIA皮肤检测仪检测患者移植前及移植后6个月的面部皮肤质量，包括斑点、皱纹、纹理、毛孔、紫外线色斑、棕色斑、红色区、紫质8个皮肤指标。
结果与结论：试验组在皱纹和纹理方面改善值高于对照组，差异有显著性意义(P < 0.05)。在斑点、毛孔及红色区方面，试验组治疗效果改善值高于对照组，但差异无显著性意义(P > 0.05)。在紫外线色斑、棕色斑方面，两组治疗效果改善值差异无显著性意义(P > 0.05)。紫质未受研究对象的影响。结果表明，基质血管组分能够提升脂肪移植在改善面部皮肤质量中的效果。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程
ORCID: 0000-0002-2239-0156(金培生)

关键词: 基质血管组分, 自体脂肪移植, 细胞辅助脂肪移植, 面部肤质, 干细胞, 移植物存活, 国家自然科学基金

Abstract:

BACKGROUND: Many studies have shown that cell-assisted lipotransfer promotes the survival of fat implants, but there are few studies exploring stromal vascular fraction (SVF)-assisted fat transplantation for improving facial skin quality.
OBJECTIVE: To evaluate the clinical effect of autologous adipose-derived SVF-assisted autologous fat transplantation in the improvement of facial skin quality.
METHODS: From September 2016 to June 2018, in the Plastic and Cosmetic Center, the Affiliated Hospital of Xuzhou Medical University, 20 patients were recruited and then randomly divided into experimental group and control group, namely SVF-assisted fat transplantation and simple fat transplantation, respectively. A VISIA skin detector was used to detect facial skin quality of patients preoperatively and 6 months postoperatively, including spots, wrinkles, texture, pores, ultraviolet spots, brown spots, couperose skin and porphyrin.
RESULTS AND CONCLUSION: The effect of improvement in wrinkles and texture in the experimental group was better than that of the control group, and the difference was statistically significant (P < 0.05). In terms of spots, pores and couperose skin, the therapeutic effect in the experimental group was better than that in the control group, but the difference was not statistically significant (P > 0.05). There was no significant difference between the two groups in the improvement of ultraviolet spot and brown spots. The porphyrin was not affected by the subjects. To conclude, SVF can promote the effect of fat transplantation in the improvement of facial skin quality.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

Key words: Adipose Tissue, Tissue Transplantation, Skin, Face, Tissue Engineering

中图分类号:

R459.9

殷雅婷，张爱君，王浩，王苹苹，李健华，温敏敏，金培生. 自体脂肪来源基质血管组分辅助脂肪移植改善面部皮肤质量[J]. 中国组织工程研究, 2019, 23(9): 1428-1433.

Yin Yating, Zhang Aijun, Wang Hao, Wang Pingping, Li Jianhua, Wen Minmin, Jin Peisheng. Clinical application of autogenous adipose-derived stromal vascular fraction-assisted fat transplantation in the improvement of facial skin quality[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2019, 23(9): 1428-1433.

图/表（结果） 2

2.1 参与者数量分析 共纳入患者20例，均为女性。术前检查血常规、凝血功能、肝肾功能、病毒全套、心电图，结果均正常，无手术禁忌证，无中途退出者。按意向性处理分析，均进入结果分析。

2.2 两组患者基线分析 试验组年龄26-47岁，平均(36.2±6.8)岁；对照组年龄28-45岁，平均(36.1±6.2)岁。两组患者年龄分布均匀，手术填充部位相同。

2.3 试验流程图 见图1。

2.4 基质血管组分形态及流式细胞鉴定结果 通过酶消化法分离提取的基质血管组分，重悬后得到以脂肪干细胞为主的细胞悬液，见图2A，其中含有大量红细胞，因而外观呈红色。基质血管组分种植于DMEM/F12+体积分数为10%胎牛血清+1%青-链霉素的完全培养基中，24 h内约90%细胞贴壁，呈多角形和短梭形，48 h后逐渐伸展为长梭形，见图2B。传代纯化培养后，取第3代细胞经流式细胞仪检测为CD90⁺/CD105⁺/CD44⁺/CD34^-/CD31^-/CD106^-细胞，符合脂肪干细胞表面标记物特征，见图2C。

2.5 基质血管组分细胞计数和活力 上清采样培养5 d检测，无细菌、真菌生长。流式细胞仪计数各组分细胞浓度为(1-3)×10¹⁰ L^-1，锥虫蓝检测细胞活力>90%。

2.6 患者面部VISIA皮肤检测结果 见图3。治疗前后记录VISIA皮肤检测仪各指标百分位数值，以术后测量值减去术前测量值作为治疗效果改善值，见表1。

治疗后，试验组和对照组患者皮肤质量在斑点、皱纹、纹理、毛孔、紫外线色斑、棕色斑、红色区方面较治疗前均有所改善。在皱纹、纹理方面，试验组治疗效果改善值高于对照组，差异有显著性意义(P=0.004，0.034)，表明试验组在皱纹和纹理方面的治疗效果优于对照组。在斑点、毛孔及红色区方面，试验组治疗效果改善值高于对照组，但差异无显著性意义(P > 0.05)。在紫外线色斑、棕色斑方面，两组治疗效果改善值差异也无显著性意义(P > 0.05)。紫质主要为寄生在毛囊口的细菌代谢产物，反映即刻皮肤的清洁程度，其结果不受研究对象的影响。
2.7 典型病例 患者术前双侧面颊、颞部明显凹陷，面部呈长方形，鼻唇沟较深，口角、眼尾等皱纹明显，面部填充基质血管组分辅助脂肪移植后，整体轮廓变得圆润，法令纹及其他皱纹均变浅。面部软组织容量明显增加，皮肤质地改善明显，皮肤较术前有光泽，见图4。
2.8 患者满意度 试验组与对照组患者满意度均>90%。
2.9 不良反应 所有患者治疗后均未发生排异、感染、坏死、液化、钙化、面神经损伤等并发症。

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引言

面部的皮肤质地主要表现在斑点、皱纹、纹理、毛孔、紫外线色斑、棕色斑、红血丝的多少。衰老是皮肤质地下降的重要原因。皮肤的老化是一个漫长而复杂的过程，随着年龄的增长，在内外因素的作用下，人的皮肤发生退行性改变，明显特征为皮肤松弛和皱纹出现，身体暴露部位的皮肤纹理增粗，皱纹加深、加粗；表皮结构异常，色素代谢紊乱，异位沉着，出现各种色斑；肌肤弹性减弱，出现皮下组织松弛、萎缩和移位，面部凹陷、轮廓改变；出现血管扩张、表皮角化不良、出现红血丝等^[1]。针对皮肤老化的众多问题，国内外整形美容专家也开展了一系列抗衰老的治疗。目前，临床上常采用局部注射填充的方法补充面部流失的软组织量。局部注射外源性透明质酸、胶原蛋白等，具有见效快、材料可人工合成等特点，可重复多次注射，但是人工材料存在不同程度的免疫排斥、过敏反应，甚至血管栓塞等严重并发症，并且随着时间的推移会逐渐被人体吸收，术后外观维持时间短。面部除皱术等虽然能有效解决皮肤松弛问题，但是不能改善面部的皮肤质地而且创伤大，术后易造成血肿、感染、面部僵硬等。为了达到更理想的治疗效果，有时还需要配合激光等方法^[2]，刺激胶原再生，改善皮肤质量。因此，寻求一种安全有效的面部年轻化方案成为临床急需解决的问题。

基质血管组分(stromal vascular fraction，SVF)是从新鲜脂肪中提取的混合细胞群，只需经过1个多小时的操作就可得到，不需经过培养，安全性高，是临床应用性较强的理想种子细胞^[3-4]。该研究旨在观察自体脂肪来源基质血管组分辅助脂肪移植改善面部皮肤质地的临床应用效果。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

材料方法

1.1 设计 前瞻性对照研究。

1.2 时间及地点 于2016年9月至2018年6月在徐州医科大学附属医院整形美容中心完成，具备GMP级干细胞实验室。

1.3 对象

1.3.1 入选标准 年龄18-55岁，身体健康且要求进行面部年轻化治疗的求美者，治疗前均进行充分医患沟通，告知患者及其家属相关风险，并签署手术同意书。此项研究通过徐州医科大学附属医院伦理委员会审查(编号：xyfylw2014024)。

1.3.2 排除标准 患有高血压、糖尿病、精神病、遗传病、传染性疾病等患者以及妊娠期妇女等。

1.3.3 试验分组 20例患者按随机数表法分为试验组和对照组，每组10例。

1.4 材料 Ⅰ型胶原酶、DMEM/F12培养基、PBS(美国Gibco公司)；红头采血管、50 mL离心管、巴氏管、100 μm细胞筛(美国BD公司)；VISIA皮肤检测仪(美国Canfield公司)；胎牛血清(澳洲Gibco公司)；青-链霉素(上海碧云天公司)；CD31-FITC、CD34-PE、CD90-FITC、CD105-APC、CD44-PE和CD106-APC 抗体(美国BD公司)。

1.5 方法

1.5.1 VISIA皮肤指标检测 VISIA皮肤检测仪是一种能对皮肤病理学特征进行定量分析的仪器。由自然光、偏振光、紫外光3种光源组成，运用Mirror医学成像系统、循环面部摄影技术和小型放大镜工具，定量分析斑点、皱纹、纹理、毛孔、紫外线色斑、棕色斑、红色区、紫质8个皮肤指标。根据内置皮肤资料数据库，对各个指标进行特征计数、评分，并给出患者所在同年龄、同性别、同种族人群中的百分位数。于治疗前、治疗后6个月对患者进行全面部VISIA皮肤检测，对患者皮肤指标进行百分位评分，记录数据。

1.5.2 麻醉方法 根据患者需求，进行局部膨胀麻醉或者全身麻醉。

1.5.3 脂肪抽取 试验组患者于腹部抽取足够量的脂肪，静置、洗涤、棉垫浓缩，收集纯化后的脂肪颗粒细胞200-240 mL，其中1/4留作细胞支架，3/4用于提取基质血管组分。对照组抽取适量脂肪以相同的方法纯化得到50-60 mL脂肪颗粒细胞。

1.5.4 基质血管组分存储培养基制备 术前抽取患者5 mL全血，200×g离心5 min，取上层血清，以DMEM/F12稀释10倍备用。

1.5.5 基质血管组分的提取 纯化后的脂肪颗粒细胞分装至50 mL离心管中，加入等体积终浓度为300 U/mL的Ⅰ型胶原酶，37 ℃水浴45 min，每10 min颠倒混匀。酶消化后脂肪成黏糊状，以1 200×g离心5 min，离心后组织由上而下分为3层，依次为脂肪层、水层、沉淀层。取各个离心管内沉淀层，置于同一离心管内，经100 μm细胞筛过滤，加入20 mL DMEM/F12培养基，1 200×g离心5 min，去上清，上清采样进行微生物培养检测，下层沉淀加入3 mL基质血管组分存储培养基重悬。取少量细胞悬液进行细胞计数、锥虫蓝细胞活力检测以及GMP条件下细胞传代培养，以供鉴定。

1.5.6 基质血管组分-脂肪复合物的制备与回输 将制备好的基质血管组分悬液送至手术室，与常规吸脂纯化后的脂肪细胞充分混合均匀，形成基质血管组分-脂肪复合物，由手术医师回输至所需部位。脂肪及基质血管组分的处理过程在2 h内完成。

1.5.7 注射方法 对照组脂肪经静止、洗涤、棉垫浓缩后即刻回输至所需部位。试验组与对照组采用相同的注射方法，由同一位手术医生完成。将单纯脂肪细胞或基质血管组分-脂肪复合物遵循多隧道、多平面、多点、少量、均匀的原则，以钝针、退针的方式进行全面部填充，主要注射于额部皮下8-12 mL、两侧颞部颞浅筋膜下各5-10 mL、两侧颊部皮下及深层脂肪室各6-10 mL、两侧鼻唇沟皮下各3-6 mL、两侧颧部皮下各2-4 mL。

1.5.8 术后护理 术后3 d内口服抗生素、消肿药。清淡饮食，忌揉搓按压。术后2 d换药，7 d拆线，定期随访，VISIA检测、记录数据。

1.6 主要观察指标 患者主观评价基于以下考虑的因素：①是否有色素沉着、不对称、畸形、形态不规则、运动障碍、感觉异常、疼痛和瘙痒；②移植脂肪或者基质血管组分-脂肪复合物是否存在一个或多个区域的明显重吸收；③移植物稳定时间的长短；④需要再次治疗的次数；⑤整体的美容效果：皮肤光滑程度、皱纹深浅、斑点多少。根据以上参数，患者给出满意度评价。患者满意度分为满意、基本满意、不满意。患者满意度评分=(满意的人数+基本满意人数)/总人数×100%。

1.7 统计学分析 数据使用SPSS 18.0统计软件处理。计量资料以x(_)±s表示。两组均数采用独立样本t 检验，取α = 0.05为显著性水准，P < 0.05为差异有显著性意义。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

讨论

岁月变迁，人们的皮肤质地不可避免地会有所下降，主要表现在肤色变暗、皱纹增多、色斑增加、纹理增粗、毛细血管扩张等。皮下胶原蛋白的流失、弹性纤维的断裂造成皮肤厚度减少、松弛，进而形成凹陷性皱纹，皮肤的纹理也随之增粗^[5]。脂肪填充能够有效解决面部容量缺失的问题，对凹陷性的皱纹能起到很好的填充作用，同时能恢复或增加真皮厚度，改善皮肤质地^[6]。自体脂肪来源丰富、易获取，作为一种理想的填充剂，在整形美容外科中应用广泛^[7-8]。脂肪移植面部年轻化手术，即以脂肪抽吸术获得的脂肪颗粒作为填充材料，进行局部注射以期达到改善面部外观和皮肤质地的目的，在临床应用中取得了一定的疗效^[6]。

脂肪来源的基质血管组分及其纯化后的干细胞产物脂肪干细胞，被广泛认为有助于面部重建和恢复面部皮肤活力^[9-11]。Yoshimura等^[12-14]把从脂肪抽吸物中提取出的富含脂肪干细胞的基质血管组分，加入待移植的颗粒脂肪中，提高了脂肪移植物中的脂肪干细胞含量，从而使脂肪移植取得了更好的治疗效果。Derby等^[15]证实细胞辅助脂肪移植存活时间优于非细胞辅助脂肪移植，且细胞辅助脂肪移植后血运明显增强，尤其是移植物外层。

基质血管组分由多种不同来源的细胞组成，包含脂肪来源干细胞以及各种成熟细胞和前体细胞^[16]。基质血管组分中含量最多是脂肪干细胞，占(67.60±29.7)%，其次是血管内皮细胞，占(5.2±6.1)%，最后是周细胞和成熟内皮细胞，占(0.8±0.7)%^[17]。脂肪抽吸术是获取脂肪干细胞的一个重要途径，主要通过胶原酶消化法^[18]。脂肪组织在成人皮下分布广泛，可供多次大量收集，是一个潜在的储量丰富的成体干细胞库。1 g脂肪组织可分离出约5×10³原代脂肪干细胞，约为等量骨髓可提取骨髓干细胞量的500倍^[19]。大量的脂肪干细胞是基质血管组分用于治疗的基础。

基质血管组分及脂肪干细胞在组织再生、创面愈合等方面的应用研究已经产生了很多重要的成果^[20-22]。基质血管组分中的脂肪干细胞可以分泌多种细胞因子，如血管内皮生长因子、纤维母细胞生长因子、前列腺素F等^[23]，通过旁分泌功能促进血管新生，以改善移植早期缺血情况；脂肪干细胞释放的一些重要生长因子^[24]，在移植新环境中也发挥着抗凋亡和抗炎作用；脂肪干细胞还利用组织血管成分诱导自身向脂肪组织转归^[25]。由此可见，脂肪干细胞通过自身的扩增、分化、迁移、旁分泌等作用，促血管生成，构建脂肪细胞存活的毛细血管网支架，为其提供营养支持，减少移植物重吸收，提高移植脂肪的存活率^[26-27]。基质血管组分中的其他组分也可以为移植的脂肪细胞提供营养支持。基质血管组分及脂肪干细胞在提高脂肪移植物的体积保有率上发挥了重要作用，也为面部脂肪填充的治疗效果提供了保障。

脂肪细胞联合有活性的干细胞成分是提升年轻化治疗效力的重要因素。研究表明，面部皮肤在细胞辅助脂肪移植治疗后表现出弹性纤维网络的增加，新生耐酸纤维在真皮乳头层重新出现。此外，超微结构检查还显示了网状真皮的三维结构和较丰富的微血管床的存在^[28]。动物实验中，细胞辅助脂肪移植与单纯脂肪细胞移植相比，能增强真皮厚度、胶原含量和皮肤血管度^[29]。在临床中，脂肪移植患者面部皮肤质地变得细腻，色斑也有所减淡。因而，作者在脂肪移植物中加入从脂肪组织中提取的基质血管组分，进行面部脂肪填充手术，对比其与单纯脂肪移植在改善面部皮肤质地方面的治疗效果。

有研究表明脂肪填充最快吸收时间在术后两三个月，3-6个月为相对稳定期^[16]。因而选取的观察截止时间为术后6个月。面部衰老所导致的皮肤质量的下降主要体现在皱纹、色斑等。VISIA皮肤检测仪是美国Canfield公司研发的一种皮肤图像处理仪器，可以看到皮肤下2 mm内的皮肤健康状况，帮助了解皮肤老化问题，也可以用来追踪治疗的进展。采用VISIA皮肤检测仪，可一次性获取斑点、皱纹、纹理、毛孔、紫外线色斑、棕色斑、红色区、紫质8个皮肤指标。VISIA数据有3种类型：特征计数、分值、百分位数。百分位数指患者某项指标所在同年龄、同性别、同种族人群中的百分位数，因而作者选取百分位数作为评价标准，去除年龄因素干扰，且百分位数越高，表示患者在同年龄、同性别、同种族人群中皮肤质量越好。一次拍摄可以获得左中右3个视角的VISIA检测结果，采用三者的平均数作为患者统计分析的数据。

两组患者术后面部软组织容量和肤质均有所提升。在皱纹、纹理、斑点、毛孔、紫外线色斑、棕色斑及红色区方面，两组治疗效果改善值均大于0，作者认为两组治疗方法对改善皮肤质地均有效。在皱纹、纹理、斑点、毛孔及红色区方面，试验组治疗效果改善值均高于对照组，其中皱纹和纹理的改善效果差异有显著性意义，而斑点、毛孔及红色区方面，两组治疗效果差异尚未达到显著性意义。这表明基质血管组分辅助下的面部脂肪移植在改善面部皮肤皱纹和纹理的效果优于单纯脂肪移植，基质血管组分在一定程度上提升了脂肪移植在面部年轻化治疗中的效果。

该研究中，患者对术后效果均表现出较高的满意度。根据手术医师的临床观察，基质血管组分辅助下的面部脂肪移植对重力性皱纹能起到较好的填充效果，且作用持久，术后患者的皮肤变得细腻有光泽。因干细胞临床研究近期刚开放应用，所采集到的病例数有限，课题组将继续收集病例，以提供足够的数据支持。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

自体脂肪来源基质血管组分辅助脂肪移植改善面部皮肤质量

Clinical application of autogenous adipose-derived stromal vascular fraction-assisted fat transplantation in the improvement of facial skin quality

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