麻醉方法与老年膝关节置换患者血清褪黑素质量浓度和苏醒期谵妄的关系

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.1467

中国组织工程研究 ›› 2019, Vol. 23 ›› Issue (28): 4468-4473.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.1467

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麻醉方法与老年膝关节置换患者血清褪黑素质量浓度和苏醒期谵妄的关系

焦裕霞，周群，范凯乐，李东白

大连医科大学附属第二医院麻醉科，辽宁省大连市 116000

出版日期:2019-10-08 发布日期:2019-10-08
通讯作者: 李东白，硕士，主任医师，大连医科大学附属第二医院麻醉科，辽宁省大连市 116000
作者简介:焦裕霞，女，1981年生，山东省淄博市人，汉族，2016年大连医科大学毕业，博士，主治医师，主要从事麻醉与认知、麻醉与免疫方面的研究。
基金资助:
辽宁省自然科学基金资助项目(2013023009)，项目负责人：李东白

Correlation of anesthesia methods with serum melatonin mass concentration and delirium during recovery in elderly patients undergoing knee arthroplasty

Jiao Yuxia, Zhou Qun, Fan Kaile, Li Dongbai

Department of Anesthesiology, Second Affiliated Hospital of Dalian Medical University, Dalian 116000, Liaoning Province, China

Online:2019-10-08 Published:2019-10-08
Contact: Li Dongbai, Master, Chief physician, Department of Anesthesiology, Second Affiliated Hospital of Dalian Medical University, Dalian 116000, Liaoning Province, China
About author:Jiao Yuxia, MD, Attending physician, Department of Anesthesiology, Second Affiliated Hospital of Dalian Medical University, Dalian 116000, Liaoning Province, China
Supported by:
the Natural Science Foundation of Liaoning Province, No. 2013023009 (to LDB)

摘要/Abstract

摘要：

文章快速阅读：

文题释义：

苏醒期谵妄：发生在术后即刻或者麻醉恢复室内的一种急性脑功能障碍，以短期意识障碍和精神状态的改变为特征，可以表现为思维混乱、出现幻觉、躁动不安和定向力障碍。不同麻醉方式后苏醒期谵妄的发生率不尽相同，迄今为止，苏醒期谵妄的发生机制尚不明确。

褪黑素：近期研究发现，褪黑素具有明显的镇静、镇痛、催眠及抗焦虑作用，围术期褪黑素浓度、分泌节律、分泌峰值与睡眠觉醒周期紊乱、术后谵妄和认知功能障碍有一定关系，但具体的关系情况尚未明确。

摘要

背景：老年手术患者术后苏醒期谵妄的发生率较高，机制尚不明确，研究其发生机制，并设法减少老年患者苏醒期谵妄的发生是麻醉医生面临的急需解决的重要问题。

目的：探讨老年膝关节置换患者围术期褪黑素血清质量浓度与苏醒期谵妄发生的关系，并比较不同麻醉方式对褪黑素血清浓度的影响。

方法：择期行膝关节置换患者随机分为2组，即全身麻醉组和全身麻醉联合股神经阻滞麻醉组(联合麻醉组)。所有患者对治疗及试验方案知情同意，且得到医院伦理委员会批准。分别检测患者进入手术室实施麻醉前和手术结束后停止输注一切麻醉药物后静脉血中褪黑素的血清质量浓度。在拔除喉罩即刻，根据护理谵妄筛查量表进行苏醒期谵妄发生情况评估。

结果与结论：①联合麻醉组与全身麻醉组比较苏醒期谵妄发生率差异无显著性意义(P > 0.05)，但是联合麻醉组苏醒期谵妄评分低于全身麻醉组，差异有显著性意义(P < 0.05)；②联合麻醉组术后褪黑素质量浓度与术前差异无显著性意义(P > 0.05)；全身麻醉组术后褪黑素质量浓度较术前明显下降，差异有显著性意义 (P < 0.05)；③联合麻醉组术前术后褪黑素质量浓度差值显著小于全身麻醉组，差异有显著性意义(P < 0.05)；④Spearman相关分析结果表明，苏醒期谵妄评分与术后褪黑素质量浓度呈负相关(r=-0.429，P < 0.05)；苏醒期谵妄评分与术前术后褪黑素质量浓度差值呈正相关(r=0.741，P < 0.05)；⑤提示全身麻醉联合股神经阻滞麻醉能够显著降低老年膝关节置换患者的苏醒期谵妄评分，其机制可能与抑制褪黑素血清质量浓度下降有关。

ORCID: 0000-0003-2057-2965(焦裕霞)

中国组织工程研究杂志出版内容重点：人工关节；骨植入物；脊柱；骨折；内固定；数字化骨科；组织工程

关键词: 膝关节置换, 苏醒期谵妄, 褪黑素, 全身麻醉, 股神经阻滞, 麻醉方法

Abstract:

BACKGROUND: The incidence of postoperative delirium in senile patients is high, and the mechanism is still unclear. To study the mechanism and try to reduce the occurrence of postoperative delirium in senile patients is an important problem for anesthesiologists to solve.

OBJECTIVE: To investigate the relationship between serum melatonin concentration and delirium in recovery stage in elderly patients undergoing knee arthroplasty, and to compare the effects of different anesthesia on serum melatonin concentration.

METHODS: Patients undergoing knee replacement were randomly divided into two groups: general anesthesia group and general anesthesia + femoral nerve block anesthesia group. All patients signed the informed consent. The study was approved by the Hospital Ethics Committee. The serum concentration of melatonin was measured before and at the end of operation when all anesthetic drugs were infused. The occurrence of recovery delirium was evaluated according to the nursing delirium screening scale immediately after removal of the larynx mask.

RESULTS AND CONCLUSION: (1) There was no significant difference in the incidence of delirium between general anesthesia + femoral nerve block anesthesia group and general anesthesia group (P > 0.05), but the score of delirium in general anesthesia + femoral nerve block anesthesia group was significantly lower than that in general anesthesia group (P < 0.05). (2) There was no significant difference in melatonin mass concentration between pre-and post-operation in general anesthesia + femoral nerve block anesthesia group (P > 0.05). Melatonin mass concentration was significantly decreased after operation compared with that before operation in the general anesthesia group (P < 0.05). (3) Difference of melatonin mass concentration was significantly less in the general anesthesia + femoral nerve block anesthesia group than in the general anesthesia group before and after operation (P < 0.05). (4) Spearman correlation analysis demonstrated that there was a negative correlation between delirium score during recovery stage and postoperative melatonin mass concentration (r=-0.429, P < 0.05). There was a positive correlation between delirium score during recovery stage and the difference of melatonin mass concentration (r=0.741, P < 0.05). (5) General anesthesia combined with femoral nerve block anesthesia could remarkably decrease delirium score during recovery stage in elderly patients undergoing knee arthroplasty. The mechanism may be related to inhibition of the reduction of serum melatonin mass concentration.

Key words: knee arthroplasty, delirium in recovery stage, melatonin, general anesthesia, femoral nerve block, anesthesia method

中图分类号:

R459.9|R687|R318

焦裕霞，周群，范凯乐，李东白. 麻醉方法与老年膝关节置换患者血清褪黑素质量浓度和苏醒期谵妄的关系[J]. 中国组织工程研究, 2019, 23(28): 4468-4473.

Jiao Yuxia, Zhou Qun, Fan Kaile, Li Dongbai. Correlation of anesthesia methods with serum melatonin mass concentration and delirium during recovery in elderly patients undergoing knee arthroplasty[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2019, 23(28): 4468-4473.

图/表（结果） 6

2.1 参与者数量分析 共有60例全膝关节置换患者符被纳入研究，其中有3例患者因术中循环不稳定送入重症监护室，分别有3例和2例患者未能取得麻醉前和手术结束2个时点血液样品，有2份来自不同患者的血液样品因血样质量问题未能测出褪黑素质量浓度，最终有50例患者纳入研究，全身麻醉组和联合麻醉组均为25例。

2.2 试验流程图 见图1。

2.3 一般资料及不良事件 2组患者性别构成比、年龄、体质量指数、ASA分级、术前认知功能评分组间比较差异无显著性意义(P > 0.05)，见表2。全身麻醉组有3例发生术中高血压，1例发生术中低血压；联合麻醉组有1例发生术中高血压；1例发生术中低血压。2组患者术中高血压、低血压发生情况、收缩压变异性、舒张压变异性、平均动脉压变异性、脑电双频指数值组间比较差异无显著性意义(P > 0.05)，见表3。

2.4 苏醒期谵妄发生情况比较 此次研究共有6例患者发生苏醒期谵妄，联合麻醉组和全身麻醉组分别有1例(4%)和5例(20%)患者发生苏醒期谵妄，2组苏醒期谵妄发生率差异无显著性意义(P > 0.05)，见图2。联合麻醉组苏醒期谵妄评分(1.04±0.93)分显著低于全身麻醉组(2.64±1.25)分，差异有显著性意义(P < 0.05)，见图3。

2.5 褪黑素质量浓度比较 2组术前褪黑素质量浓度比较差异无显著性意义(P > 0.05)；联合麻醉组术后褪黑素质量浓度高于全身麻醉组，差异有显著性意义(P < 0.05)；联合麻醉组术后褪黑素质量浓度与术前比较，差异无显著性意义(P > 0.05)，全身麻醉组术后褪黑素质量浓度低于术前，差异有显著性意义(P < 0.05)；联合麻醉组围术期血清褪黑素质量浓度差值显著小于全身麻醉组，差异有显著性意义(P < 0.05)，见图4及表4。

2.6 苏醒期谵妄评分与褪黑素质量浓度的相关性 Spearman相关分析结果显示，患者苏醒期谵妄评分与术后褪黑素质量浓度呈负相关(r=-0.429，P < 0.05)，见图5；患者苏醒期谵妄评分与围术期血清褪黑素质量浓度差值呈正相关(r=0.741，P < 0.05)，见图6。

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引言

材料方法

1.1 设计 前瞻性随机对照试验。

1.2 时间及地点 于2016年7至10月在大连医科大学附属第二医院麻醉科完成。

1.3 材料 全膝关节置换系统的材料学特征见表1。

1.4 对象 此次研究得到大连医科大学附属第二医院伦理委员会审核批准，参加研究的患者均签署知情同意书。

纳入标准：选择2016年7至10月择期行全膝关节置换的患者；年龄65-85岁；ASA 1-2级。

排除标准：术前有神经精神疾病病史，如脑梗死、精神分裂症、抑郁症等；合并严重心脑血管疾病病史；严重肝肾功能损害；严重听觉、视觉障碍；服用抗精神病药、镇静催眠药或麻醉性镇痛药；术前存在认知功能减退，蒙特利尔认知评估量表评分<26分或有老年痴呆等明显认知功能障碍病史^[6]；免疫系统疾病；术前水电解质紊乱；术前凝血功能异常；外周神经系统疾病史；穿刺部位有感染或患有全身性皮肤病。

此次研究采用随机双盲对照，根据随机数字表法将患者分为全身麻醉组和全身麻醉联合股神经阻滞麻醉组(联合麻醉组)。由3名麻醉医师和1名专业麻醉护士参与此项研究，麻醉医师A根据数字表将患者分组并按照分组采用相应麻醉方法；麻醉医师B负责记录患者基本信息、术中实验相关数据及采血；专业麻醉护士C负责评估患者苏醒期谵妄发生情况；麻醉医师D负责测定所有血样的褪黑素血清浓度以及术后随访。患者本人、专业麻醉护士C和麻醉医师D均对患者的分组及所用麻醉方法不知情。

1.5 方法 2组手术由同一组人员完成。患者入室建立静脉通路后，行心电图、血氧饱和度、血压及脑电双频指数监测。麻醉前均静脉注射咪达唑仑(江苏恩华)0.02 mg/kg，舒芬太尼(宜昌人福)0.1 μg/kg，静脉输入10-15 mL/(kg•h) 钠钾镁钙注射液(江苏恒瑞)。

联合麻醉组在超声和神经刺激仪引导定位下行患侧股神经阻滞，注入0.33%罗哌卡因(扬子江药业)20 mL。阻滞5 min后测量阻滞范围。然后行全麻，2组患者依次给予依托咪酯(江苏恩华)0.2-0.3 mg/kg，咪达唑仑0.02 mg/kg，舒芬太尼0.2 μg/kg，顺式阿曲库铵(江苏恒瑞)0.2 mg/kg，待脑电双频指数值达到50以下，置入喉罩，连接麻醉机行机械通气，调节呼吸参数，术中维持呼气末CO₂分压(PET CO₂)为4.7-6.0 kPa。2组患者术中麻醉维持均采用持续静脉泵注瑞芬太尼(宜昌人福)10-20 μg/(kg•h)，丙泊酚(北京费森尤斯卡比)4-12 mg/(kg•h)，按需间断静脉注射顺式阿曲库铵0.05-0.1 mg/kg，术中维持患者脑电双频指数值在40-60，血压维持在基础血压的±20%。术中如果出现血压高于基础值20% 5 min未缓解者，给予乌拉地尔10-15 mg；如果血压低于基础值20%，通过加快输液5 min未改善者，给予多巴胺(上海禾丰)1 mg(心率<60次/min)或者去氧肾上腺素20-40 μg；如果心率<50 次/min持续1 min未缓解者，给予阿托品(天津金耀)0.3-0.5 mg。所有患者手术结束前15-30 min静脉注射地佐辛(扬子江药业)0.1 mg/kg，雷莫思琼(成都通德)0.3 mg。

手术结束后，患者被送入麻醉恢复室，待患者具备拔管指征后轻柔拔除喉罩，予氧流量2 L/min鼻导管吸氧。当患者Steward苏醒评分≥4分时，转入病房。在此次研究中所有患者术前均以利多卡因乳膏(同方药业)涂抹导尿管以减轻术后因导尿管刺激引起的术后躁动和谵妄。

1.6 主要观察指标

1.6.1 血清褪黑素质量浓度测定于麻醉前(术前)、手术结束后停止输注一切麻醉药物(术后)2个时点各抽取静脉血3 mL，注入无菌真空非抗凝管中，分离出血清，置入EP管中，保存于-80 ℃冰箱冷冻。采用ELISA法检测褪黑素质量浓度(褪黑素检测试剂盒，武汉云克隆科技股份有限公司)。围术期血清褪黑素质量浓度差值(ng/L)=术前褪黑素质量浓度-术后褪黑素质量浓度。

1.6.2 苏醒期谵妄评估患者苏醒拔除喉罩后即刻，由专业麻醉护士C根据护理谵妄筛查量表进行谵妄评分^[7]，之后每隔5 min进行一次谵妄评估，最后取最高值。护理谵妄筛查量表评分标准包含以下5条症状：定向障碍、行为异常、言语交流异常、错觉/幻觉和精神运动性迟缓。每一条症状按照严重程度分为3个等级，0分表示无，1分表示轻度，2分表示严重^[8]。

1.7 统计学分析 数据收集完成后揭盲并采用SPSS 23.0软件进行数据分析，计量资料以x(_)±s表示，术中血压变异性以方差表示，组间比较采用独立样本t 检验，组内比较采用配对样本t 检验。计数资料以中位数表示，采用卡方检验。相关性分析采用Spearman相关分析。P < 0.05为差异有显著性意义。

讨论

此次研究发现，全麻组术后褪黑素质量浓度较术前降低，这与之前的研究结果一致^[9-10]，可能与以下几个因素有密切关系：①术后应激反应引起的皮质醇增加。皮质醇水平的升高会降低N-乙酰基转移酶的活性，从而使褪黑素的合成减少^[11-13]；②手术创伤激活炎症反应，术后切口剧烈疼痛加重炎症反应，而且手术创伤与疼痛可以直接损害正常组织细胞，使细胞发生坏死、破裂，激活炎症级联放大反应^[14]。有研究表明，手术创伤及术后切口疼痛引起的炎症反应会降低褪黑素的质量浓度^[15]；③全麻药物的影响。目前大家一致认为，全身麻醉药物通过增加抑制型γ-氨基丁酸A受体和甘氨酸受体的兴奋性，抑制兴奋性递质乙酰胆碱、5-羟色胺3型和N-甲基D-天冬氨酸受体来产生麻醉作用^[16]。有研究表明，褪黑素可能对γ-氨基丁酸A受体进行变构调节，褪黑素的部分药理作用(包括催眠作用)似乎是通过γ-氨基丁酸A受体介导的，可以被γ-氨基丁酸受体拮抗剂阻断，褪黑素和γ-氨基丁酸能系统之间存在显著的相互作用^[17]。所以褪黑素质量浓度的变化可能受到术中全麻药物使用的影响，Dispersyn等^[18]报道接受单纯丙泊酚麻醉的大鼠其外周血褪黑素质量浓度在麻醉苏醒后3 h之内明显下降，另一项对择期全麻下行子宫切除术患者进行的研究也发现术后褪黑素质量浓度较术前明显下降^[9]；④术中止血带的应用和手术创伤等因素均会使机体氧化应激水平升高，体内产生大量活性氧自由基，使易氧化的褪黑素被破坏^[19]。在此次研究中，全麻联合股神经阻滞组术后褪黑素质量浓度较术前无明显下降，可能与股神经阻滞的作用相关。股神经阻滞可以直接抑制手术伤害性刺激传入中枢，镇痛效果好，减少了全麻镇痛药物的使用，有效减轻术后应激反应及炎症反应^[20]，抑制褪黑素血清质量浓度的降低。

褪黑素作为维持昼夜节律、调节睡眠觉醒周期的重要神经内分泌激素，目前关于其与谵妄关系的研究越来越多。近期研究发现，围术期褪黑素质量浓度、分泌节律、分泌峰值与睡眠觉醒周期紊乱、术后谵妄和认知功能障碍有一定关系，但具体的关系情况尚未明确。Mowafi等^[19]对41例胸腔镜下食管癌根治术患者进行的临床研究发现褪黑素的分泌节律紊乱与谵妄发生相关。Shigeta等^[21]在一项对21例腹部手术患者进行的关于血浆褪黑素水平与谵妄关系的研究中发现，未出现谵妄者术后血浆褪黑素浓度较术前变化不大；出现谵妄但未出现并发症(如肺炎)者，术后褪黑素浓度较术前下降，而发生谵妄且出现并发症者术后血浆褪黑素浓度较术前有所升高。在此次研究中对围术期褪黑素质量浓度与苏醒期谵妄进行相关性分析发现，苏醒期谵妄评分与术后褪黑素质量浓度呈负相关，与围术期血清褪黑素质量浓度差值呈正相关，即术后褪黑素质量浓度越低，术后褪黑素质量浓度下降幅度越大，谵妄评分就越高。

有研究表明，褪黑素与抗凋亡蛋白bcl-Xl的表达上调有关，能够减少麻醉引起的细胞色素C释放到细胞质中，能够抑制麻醉引起的casepase-3的活化^[22]。外源性褪黑素通过抑制线粒体凋亡级联反应来抑制麻醉引起的细胞凋亡神经退行性病变，从而发挥对发育期鼠脑的神经保护作用^[23]。除了昼夜调节作用和神经保护作用，褪黑素的生理功能还有抗炎、抗氧化、免疫调节的作用，这对术后患者功能恢复有重要作用。因此，当由于各种因素和伤害性刺激导致褪黑素质量浓度下降时，患者机体的抗打击能力相应下降，术后身体恢复需要更长的时间，包括认知功能的恢复，苏醒期谵妄、术后谵妄甚至认知功能障碍的发生率可能也会增加。

褪黑素质量浓度下降幅度可能是疾病严重程度的一个标准，即下降幅度越大，表明疾病严重程度或者手术创伤应激可能越大^[24]，而疾病严重程度已被公认为发生术后精神错乱的一个独立危险因素^[25]。此外，逐渐减少的褪黑素分泌是老化的标志之一，Hardland^[26]的研究证实了这一点。因此褪黑素下降幅度越大，可能表明机体器官功能衰老程度越严重，包括大脑认知功能，发生苏醒期谵妄、术后认知功能障碍的风险也会相应增加。

此次研究由于实验条件的限制，只获取了术前和术后2个时间点的褪黑素质量浓度，并没有获取术中不同时间点以及苏醒拔除喉罩后的褪黑素质量浓度，因此无法获取褪黑素分泌节律的相关信息，从而无法得出褪黑素分泌节律与苏醒期谵妄发生相关性的结论。目前尚没有关于单纯神经阻滞麻醉对围术期褪黑素质量浓度影响的前瞻性研究，在此次研究中，由于临床实际中患者本身、手术要求等原因，没有设立单纯神经阻滞组，故也无法提供直接证据。此外，此次研究样本量较小，所得结论还需要多中心、大样本的随机对照试验进一步证实。

综上所述，随着社会发展和医学水平的提高，目前老年手术患者越来越多，减少老年患者围术期谵妄的发生是麻醉医生面临的急需解决的重要问题。此次研究发现全身麻醉联合股神经阻滞麻醉能够显著降低老年膝关节置换患者的苏醒期谵妄评分，并且可能与抑制褪黑素血清质量浓度下降有关，其具体机制有待进一步研究。

麻醉方法与老年膝关节置换患者血清褪黑素质量浓度和苏醒期谵妄的关系

Correlation of anesthesia methods with serum melatonin mass concentration and delirium during recovery in elderly patients undergoing knee arthroplasty

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