三七总皂苷干预激素性股骨头缺血坏死模型兔的超微结构评价

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.1072

中国组织工程研究 ›› 2019, Vol. 23 ›› Issue (7): 1035-1039.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.1072

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三七总皂苷干预激素性股骨头缺血坏死模型兔的超微结构评价

韩杰1，陈跃平1，莫坚1，王大伟1，苏波1，李书振1，夏天2，王世鑫2

(1广西中医药大学附属瑞康医院关节与运动医学科，广西壮族自治区南宁市 530011；2广西中医药大学，广西壮族自治区南宁市 530001)

收稿日期:2018-10-30 出版日期:2019-03-08 发布日期:2019-03-08
通讯作者: 陈跃平，主任医师，广西中医药大学附属瑞康医院关节与运动医学科，广西壮族自治区南宁市 530011
作者简介:韩杰，男，1981年生，广西壮族自治区合浦县人，汉族，2004年广西中医药大学毕业，硕士，副主任医师，主要从事骨与关节运动系统损伤研究。
基金资助:
广西自然科学基金课题(2014jjBA40047)，项目负责人：韩杰

Ultrastructural evaluation of a rabbit model of steroid-induced osteonecrosis of the femoral head after treatment with panax notoginseng saponins

Han Jie1, Chen Yueping1, Mo Jian1, Wang Dawei1, Su Bo1, Li Shuzhen1, Xia Tian2, Wang Shixin2

(1Department of Joint and Sports Medicine, Ruikang Hospital Affiliated to Guangxi University of Chinese Medicine, Nanning 530011, Guangxi Zhuang Autonomous Region, China; 2Guangxi University of Chinese Medicine, Nanning 530001, Guangxi Zhuang Autonomous Region, China)

Received:2018-10-30 Online:2019-03-08 Published:2019-03-08
Contact: Chen Yueping, Chief physician, Department of Joint and Sports Medicine, Ruikang Hospital Affiliated to Guangxi University of Chinese Medicine, Nanning 530011, Guangxi Zhuang Autonomous Region, China
About author:Han Jie, Master, Associate chief physician, Department of Joint and Sports Medicine, Ruikang Hospital Affiliated to Guangxi University of Chinese Medicine, Nanning 530011, Guangxi Zhuang Autonomous Region, China
Supported by:
the Natural Science Foundation of Guangxi Zhuang Autonomous Region of China, No. 2014jjBA40047 (to HJ)

摘要/Abstract

摘要：

文章快速阅读：

文题释义：
三七总皂苷：中成药名。由三七总皂苷(其主要成分为人参皂苷Rb1、人参皂苷Rg1、三七皂苷R1)组成。具有活血祛瘀、通脉活络、抑制血小板聚集和增加脑血流量的作用，用于脑血管后遗症、视网膜中央静脉阻塞、眼前房出血等。
细胞器：是细胞质中具有特定形态结构和功能的微器官，也称为拟器官或亚结构。其中质体与液泡在光镜下即可分辨，其他细胞器一般需借助电子显微镜方可观察。细胞中的细胞器主要有线粒体、内质网、中心体、叶绿体，高尔基体、核糖体等，它们组成了细胞的基本结构，使细胞能正常的工作，运转。

摘要
背景：前期研究证实三七总皂苷对早期兔酒精性股骨头缺血性坏死骨细胞超微结构形态的修复可以起到良好的促进作用。
目的：透射电镜观察三七总皂苷干预兔激素性股骨头缺血坏死骨细胞形态结构变化。
方法：9-10周龄健康雄性新西兰兔90只，体质量3.5-4.0 kg，由广西中医药大学实验中心提供。采用改良马血清联合甲泼尼龙琥珀酸钠造模方法建立兔激素性股骨头缺血性坏死模型。实验过程死亡15只，余75只分为生理盐水组、鹿瓜多肽组、三七总皂苷组各25只，分别生理盐水、鹿瓜多肽、三七总皂苷干预治疗5周，透射电镜观察各组骨细胞结构变化。
结果与结论：①生理盐水组兔股骨头骨细胞成熟减少，血管内皮细胞受损，线粒体肿胀，嵴结构模糊，核碎裂，脂滴出现；②三七总皂苷组、鹿瓜多肽组兔股骨头骨细胞成熟，血管内皮细胞损伤少，肿胀线粒体减轻，结构清晰，肥大脂肪细胞及脂滴减少；③三七总皂苷组和鹿瓜多肽组骨细胞形态结构变化优于生理盐水组(P < 0.05)；④结果说明，三七总皂苷干预兔激素性股骨头缺血性坏死，对骨细胞形态结构有修复作用。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程
ORCID: 0000-0003-1750-4400(韩杰)

关键词: 三七总皂苷, 股骨头缺血性坏死, 超微结构, 激素, 广西壮族自治区自然科学基金, 组织构建

Abstract:

BACKGROUND: Preliminary studies have shown that panax notoginseng saponins can promote the repair of osteocyte ultrastructure in a rabbit with alcohol-induced osteonecrosis of the femoral head.
OBJECTIVE: To observe the structural changes of osteocytes in a rabbit with steroid-induced osteonecrosis of the femoral head treated with panax notoginseng saponins by transmission electron microscope.
METHODS: Ninety 9-10 weeks old healthy male New Zealand rabbits (provided by Laboratory Center of Guangxi University of Chinese Medicine), weighting 3.5-4.0 kg were selected. Rabbit models of steroid-induced osteonecrosis of the femoral head were established by injecting modified horse serum combined with methylprednisolone sodium succinate. Fifteen rabbits died, so the remaining 75 rabbits were divided into three groups (n=25 per group), and then treated with normal saline, cervus and cucumis polypeptide or panax notoginseng saponins, respectively for 5 weeks. The structural changes of osteocytes were observed under transmission electron microscope.
RESULTS AND CONCLUSION: In the normal saline group, the number of mature osteocytes was reduced, vascular endothelial cells were damaged, and mitochondria swelling, fuzzy cristae structure, nuclear fragmentation, and lipid droplets were observed. In the cervus and cucumis polypeptide and panax notoginseng saponins groups, there were more mature osteocytes and less vascular endothelial cell damage, swollen mitochondria alleviated with clear structure, and the numbers of mast adocytes and lipid droplets were decreased. The structural changes of osteocytes in the cervus and cucumis polypeptide and panax notoginseng saponins groups were significantly more encouraging than those in the normal saline group (P < 0.05). Our results indicate that show that, panax notoginseng saponins can repair the osteocyte structure of rabbits with steroid-induced osteonecrosis of the femoral head.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

Key words: Ginsenosides, Femur Head Necrosis, Models, Animal, Microscopy, Electron, Transmission, Tissue Engineering

中图分类号:

R446

韩杰，陈跃平，莫坚，王大伟，苏波，李书振，夏天，王世鑫 . 三七总皂苷干预激素性股骨头缺血坏死模型兔的超微结构评价[J]. 中国组织工程研究, 2019, 23(7): 1035-1039.

Han Jie1, Chen Yueping1, Mo Jian1, Wang Dawei1, Su Bo1, Li Shuzhen1, Xia Tian2, Wang Shixin2. Ultrastructural evaluation of a rabbit model of steroid-induced osteonecrosis of the femoral head after treatment with panax notoginseng saponins [J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2019, 23(7): 1035-1039.

图/表（结果） 2

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引言

材料方法

1.1 设计随机分组动物实验。

1.2 时间及地点在2015年12月至2017年12月于广西中医药大学实验室中心完成。

1.3 材料

1.3.1 实验动物雄性新西兰兔100只，9-10周龄，体质量3.5-4.0 kg，由广西中医药大学实验中心提供。干净整洁环境，恒温恒湿饲养。

1.3.2 实验用主要试剂及仪器鹿瓜多肽注射液(哈尔滨誉衡药业股份有限公司，国药准字：H23020001)；血栓通注射液(成分为三七总皂苷，哈尔滨圣泰生物制药有限公司，国药准字：Z23020823)；马血清(美国Hyclone公司，生产批号：AYB71825)；甲泼尼龙琥珀酸钠(国药集体容生制药有限公司，国药准字：H20030727)；Thermo Scientific Revert Aid First Strandc DNA Synthesis Kit试剂盒(Thermo公司，生产批号：00267507)；RNAiso Plus SYBR Premix Ex Taq^TMII ( TliRNase H Plus) 试剂盒(上海删然生物科技有限公司，生产批号RR820A)；透射电镜(日本，HTACHI公司，H-7650型)；扫描电镜(捷克)(TESCAN公司，VEGA3LMU型)。

1.4 实验方法

1.4.1 动物模型制作改良马血清联合激素的造模方法^[6]：马血清10 mL/kg兔耳缘静脉注射，喂养3周后注射马血清 6 mL/kg。第5周分别甲泼尼龙琥珀酸钠腹腔注射， 45 mg/kg，1次/d，连续3 d。青霉素常规预防感染1周。

1.4.2 分组及干预甲泼尼龙琥珀酸钠注射2周后，随机抽取10只大白兔，取双侧股骨头骨组织，40 g/L多聚甲醛溶液固定48 h，体积分数25%甲酸脱钙液脱钙，梯度脱水浸蜡包埋，4 μm厚切片，脱蜡后苏木精-伊红染色，切片观察证实造模成功。剔除造模过程中死亡大白兔，将大白兔随机分为3组各25只，分别采用生理盐水、鹿瓜多肽注射液、注射用血栓通股骨头介入给药干预：常规皮肤备皮消毒，C臂透视下8号骨穿针经皮穿刺至股骨头推注药物，见图1。兔血栓通和鹿瓜多肽注射液应用剂量根据第4版《药理实验方法学》中的人和动物间按体表面积折算的等效剂量比值表给药治疗^[7]，1次/周，连续治疗5周。

1.4.3 电镜切片制备 ①切片取材：空气栓塞法处死实验兔，取出新鲜兔股骨头；②脱钙与固定：骨组织固定液(5%戊二醛，40 g/L多聚甲醛)固定10 h。反复缓冲液(0.1 mol/L磷酸钙)漂洗和EDTA脱钙液(pH 7.2-7.4)脱钙；③脱水、浸透与包埋：90%丙酮，90%乙醇，各脱水10 min，90%、100%丙酮继续脱水3次，15 min/次。环氧树脂包埋剂与丙酮混合液浸透全包埋；④聚合：放入温箱中聚合，37 ℃ 12 h、45 ℃ 15 h、60 ℃ 24 h聚合；⑤切片：将有意义骨组织结构做厚度约80 nm切片。饱和醋酸双氧铀、柠檬酸铅双染色各20 min。

1.5 主要观察指标各组透射电镜观察股骨头中骨细胞、血管内皮细胞，线粒体，脂肪细胞及脂肪滴变化情况，对其超微结构进行分析。

1.6 统计学分析采用SPSS 22.0统计软件，行多组间两两比较，采用χ²检验，P < 0.05为差异有显著性意义。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

讨论

激素性股骨头缺血性坏死的特点是由于股骨头血液循环不佳导致骨细胞和骨髓细胞的坏死和再生，这种进展性改变最终致使股骨头塌陷变形，影响关节活动，致残率高。目前的研究表明激素性股骨头坏死的发病机制主要与脂肪的代谢功能出现紊乱、血管内凝血、骨质疏松、骨细胞凋亡、骨内压增高等密切相关^[8]。激素水平增高促进脂肪变性，血脂水平增高，导致微血管内脂肪栓塞，脂质分布异常，骨细胞内脂肪滴增加，导致髓腔内高压，股骨头内压力增大导致了小静脉的淤阻，影响股骨头内微循环，最终导致骨细胞变性坏死。目前早期的治疗包括骨髓干细胞移植、打压植骨、带血管蒂腓骨移植等保髋治疗。中草药主要以活血化瘀类改善血循环、促进血管再生治疗为主。

中医认为股骨头缺血性坏死属于“骨蚀”“淤血”范畴。辨证论治主要以气滞血瘀为主证，中医活血化瘀，补肝肾强筋骨为治则研究发病机制^[9-10]。通过采用三七，当归等，运用其活血化瘀、强筋健骨等功效治疗初期股骨头缺血性坏死，获得了满意的疗效^[11-12]。有相关研究表明三七主要成分包括有三七总皂苷，其通过促进血液循环，使血液流动性增加，进而促进股骨头坏死区域的骨组织得到修复和生长^[13]。经过三七总皂苷干预，三七总皂苷可在降低造模家兔全血黏度、血浆黏度、红细胞聚集数含量方面效果显著^[14]。

鹿瓜多肽作为一种人工提取合成的灭菌水溶液，生物活性显著，富含多肽类生物因子^[15]，如骨诱导多肽、甜南瓜肽、游离氨基酸和多种有机钙、磷等元素等，促进人体骨形态发生蛋白、转化生长因子β等影响骨形成和骨吸收衍生生长因子的合成，有效促进软骨细胞及成骨细胞增殖，加速骨痂生成，提升骨愈合速度，并在促进新骨形成同时抑制骨吸收，在早期风湿、类风湿关节炎、骨折愈合、免疫学、腰腿疼痛和创伤恢复等方面广泛应用^[16-17]。国内学者通过鹿瓜多肽干预兔股骨头缺血性坏死组织学的研究中发现，鹿瓜多肽组成骨细胞计数明显高于对照组，空骨陷窝率明显低于对照组，证实了鹿瓜多肽可显著促进坏死股骨头的修复及成骨细胞的增殖,从而促进缺血性坏死股骨头的修复重建^[18]。

激素性股骨头坏死主要与局部脂肪代谢紊乱、血液流变、骨内压升高、骨质疏松等密切相关^[19]，尽管目前这些理论都不能单独满意地解释激素性骨坏死发生的原因，但是他们在很大程度上并不矛盾，而且互为因果，共同作用而导致股骨头坏死^[20]。正常骨细胞中脂滴较少出现，但在长期摄入激素兔模型中，脂滴明显增加。研究发现髓腔内大量增大脂肪细胞^[21]，超微结构发现骨细胞胞膜内脂滴增加，破坏细胞膜连续性，进而导致骨细胞坏死。

此项研究通过改良马血清联合甲泼尼龙琥珀酸钠的造模方法，通过C臂透视进行股骨头穿刺，注入三七总皂苷进行干预，使用透射电镜对兔股骨头骨组织的转变和修复情况的超微形态结构进行观察，并研究其作用机制。结果显示，造模前正常兔股骨头骨细胞内细胞器完整，血管内皮细胞成熟，线粒体结构清晰，无空泡脂肪细胞及脂肪滴；造模后兔股骨头血管内皮细胞损伤，线粒体肿胀，空泡脂肪细胞，脂肪滴出现；药物干预后：①三七总皂苷组股骨头骨细胞成熟，血管内皮细胞损伤少，线粒体肿胀减轻，空泡脂肪细胞及脂肪滴减少；②鹿瓜多肽组：与三七总皂苷组形态结构改变相似；③盐水组与造模后形态结构改变大致相同。细胞超微形态结构变化，三七总皂苷组和鹿瓜多肽组骨修复效果明显优于生理盐水组(P < 0.05)。

Jones^[22]认为骨内过多脂肪滴骨内高压，引起血管内皮细胞损伤，血管内出现凝血现象，血流相对减少，造成骨细胞坏死，引起股骨头坏死。此次研究造模后电镜观察股骨头骨组织超微形态结构，三七总皂苷组及鹿瓜多肽组股骨头骨细胞成熟，血管内皮细胞损伤少，线粒体肿胀减轻，结构清晰，肥大空泡脂肪细胞及脂滴明显减少，与该坏死作用机制类似，通过三七总皂苷对激素兔模型的干预，减少激素对骨细胞血管内皮损伤，维持股骨头局部血液微循环正常。

目前中医药治疗早期股骨头缺血性坏死的作用机制与此类似，主要根据局部出现血瘀证的机制，运用中药活血化瘀的作用，以达到治疗的目的。曾荣香等^[23]研究表明补阳还五汤能改变血液高凝状态，改善血液循环，延缓激素性股骨头缺血性坏死的发生及进展。运用通络生骨胶囊治疗兔股骨头缺血性坏死，发现明显降低血黏度，调节脂肪转移过程，减少血管壁的受损，抗血栓，促进坏死骨的修复和新生骨的再生。陈晓波等^[24]研究结果显示，经典活血化瘀方桃红四物汤治疗激素性股骨头坏死可降低成脂因子表达，提高骨小梁数量及密度，改善其微结构状态，促进坏死组织修复作用机制。此次研究通过透射电镜观察骨组织超微结构，发现三七总皂苷组血管内皮细胞修复，线粒体肿胀减轻，脂肪细胞及脂肪滴减少，因此说明三七总皂苷能够有效保护血管内皮细胞，维持血液微循环稳态，发挥活血化瘀作用，改变股骨头淤血环境^[25]。研究认为三七总皂苷通过改善血液循环，改变股骨头小静脉阻塞，改善股骨血供，改变股骨头超微结构变化，从而促进股骨头缺血坏死修复是其作用机制。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

三七总皂苷干预激素性股骨头缺血坏死模型兔的超微结构评价

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