神经生长因子经鼻脑靶向联合骨髓干细胞自体动员治疗重型颅脑损伤

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.0895

中国组织工程研究 ›› 2018, Vol. 22 ›› Issue (21): 3281-3285.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.0895

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神经生长因子经鼻脑靶向联合骨髓干细胞自体动员治疗重型颅脑损伤

王君毅¹，步星耀²，顾建军³，胡森¹，王帮庆²，高玉帅²

¹河南中医药大学基础医学院，河南省郑州市 450046；²河南省人民医院神经外科，河南省郑州市 450006；³河南省人民医院介入科，河南省郑州市 450006

修回日期:2018-05-25 出版日期:2018-07-28 发布日期:2018-07-28
通讯作者: 步星耀，博士后，主任医师，教授，硕士生导师，河南省人民医院神经外科，河南省郑州市 450006
作者简介:王君毅，男，1984年生，河南省商水县人，汉族，河南中医药大学在读硕士，主要从事神经系统疾病研究。
基金资助:
河南省科技攻关项目(122102310151，201601016)；河南医学科技创新人才工程项目(2011020120)

Interventions for severe craniocerebral injury by nasal administration of nerve growth factor combined with bone marrow stem cell mobilization

Wang Jun-yi¹, Bu Xing-yao², Gu Jian-jun³, Hu Sen¹, Wang Bang-qing², Gao Yu-shuai²

¹College of Basic Medicine of Henan University of Traditional Chinese Medicine, Zhengzhou 450046, Henan Province, China; ²Department of Neurology, ³Department of Intervention, Henan Provincial People’s Hospital, Zhengzhou 450006, Henan Province, China

Revised:2018-05-25 Online:2018-07-28 Published:2018-07-28
Contact: Bu Xing-yao, M.D., Chief physician, Professor, Master’s supervisor, Department of Neurology, Henan Provincial People’s Hospital, Zhengzhou 450006, Henan Province, China
About author:Wang Jun-yi, Master candidate, College of Basic Medicine of Henan University of Traditional Chinese Medicine, Zhengzhou 450046, Henan Province, China
Supported by:
the Science and Technology Research Project of Henan Province, No. 122102310151, 201601016; the Medical Innovation Talent Project of Henan Province, No. 2011020120

摘要/Abstract

摘要：

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文题释义：
骨髓干细胞：是骨髓中的造血结构性和功能性支持细胞，它具有极强自我更新能力和多项分化潜能，参与组织细胞的修复及替代，以及促进多种器官改建或受伤后的修复。在治疗神经损伤时它可以分化为神经细胞，同时分泌多种生长因子并合成胶原蛋白、纤维连接蛋白等细胞外基质，进而促进神经纤维再生及功能恢复。
经鼻脑靶向：是经鼻腔给予具有脑靶向性的药物，经鼻腔给药使药物利用度高，使用便捷，能够避免药物对胃肠道的刺激及肝脏首过效应，药物经鼻能够穿过血脑屏障迅速进入中枢神经系统到达药物靶点，对治疗脑部损伤有良好疗效。

摘要
背景：经鼻脑靶向给药是一种新型给药方法，可以绕开血脑屏障，直接作用于中枢神经系统，不仅具有良好的脑靶向性，还具有无创、快捷的优点。研究表明神经生长因子联合骨髓干细胞动员治疗脑损伤有协同作用。
目的：观察神经生长因子经鼻脑靶向联合自体骨髓干细胞动员及综合康复治疗重型颅脑损伤的疗效。
方法：①选择河南省人民医院神经外科收治的资料完整的创伤性脑损伤患者78例，根据治疗方案不同分为2组：对照组39例采用神经生长因子肌肉注射，1次/d，持续28 d，联合自体骨髓干细胞动员治疗；观察组39例采用神经生长因子经鼻脑靶向滴入，1次/d，连续给药28 d，联合自体骨髓干细胞动员治疗；②自体骨髓干细胞动员治疗方案：在脑损伤1周后皮下注射重组人粒细胞集落刺激因子或重组人巨噬细胞集落刺激因子，每3 d 1次，2种交替，同时配合辛伐他汀片10 mg/d口服，连续28 d；③出院后2组患者继续行神经生长因子治疗3个月。
结果与结论：①患者治疗28 d时，观察组神经功能缺损评分略低于对照组，差异无显著性意义(t=0.429，P > 0.05)；②治疗3个月后NIHSS评分，观察组显著优于对照组(t=7.176，P < 0.05)；③格拉斯哥评分(GOS)观察组明显高于对照组(P < 0.05)；④两组患者治疗与随访期间均未出现明显不良反应。⑤结果说明，神经生长因子经鼻脑靶向联合自体骨髓干细胞动员及康复治疗能有效促进重型颅脑损伤的修复，显著改善患者神经功能。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程
ORCID: 0000-0002-6861-9075(王君毅)

关键词: 颅脑损伤, 神经生长因子, 经鼻脑靶向, 骨髓干细胞, 康复治疗, 干细胞

Abstract:

BACKGROUND: Nasal administration is a new route of administration in which drugs can bypass the blood-brain barrier and act directly on the central nervous system. It not only has good brain targeting but also has the advantages of being non-invasive and convenient. Studies have shown that nerve growth factor (NGF) combined with bone marrow stem cell (BMSC) mobilization has a synergistic effect on brain injury.
OBJECTIVE: To observe the therapeutic effect of NGF combined with autologous BMSC mobilization via nasal administration and comprehensive rehabilitation for severe craniocerebral injury.
METHODS: Seventy-eight patients with traumatic brain injury from the Department of Neurosurgery of Henan Provincial People’s Hospital were selected and treated with NGF intramuscular injection (once a day, for continuous 28 days) combined with BMSC mobilization and comprehensive rehabilitation therapy as control group (n=39) or treated with NGF through the nasal administration (once a day, for continuous 28 days) combined with BMSC and comprehensive rehabilitation treatment as observation group (n=39). Therapeutic schedule for autologous BMSC mobilization was as follows: subcutaneous injection of recombinant human granulocyte colony-stimulating factor or recombinant human macrophage colony-stimulating factor alternately at 1 week after brain injury, once every 3 days, and oral administration of simvastatin tablets, 10 mg per day, for continuous 28 days. Two groups of patients continued to be treated with NGF for 3 months after discharge.
RESULTS AND CONCLUSION: At 28 days after treatment, the neurologic defect score in the observational group was slightly lower than that in the control group, but there was no significant difference between the two groups (t=0.429, P > 0.05). At 3 months after treatment, the score on the National Institutes of Health Stroke Scale was significantly better in the observational group than the control group (t=7.176, P < 0.05), and the score on the Glasgow Coma Scale Glasgow was also significantly higher in the observational group than the control group (P < 0.05). No obvious adverse event occurred in the two groups during the treatment and follow-up. To conclude, nasal administration of NGF combined with autologous BMSC mobilization and rehabilitation therapy can effectively promote the repair of severe craniocerebral injury and significantly improve the neurological function of the patients.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

Key words: Craniocerebral Trauma, Nerve Growth Factor, Molecular Targeted Therapy, Mesenchymal Stem Cells, Tissue Engineering

中图分类号:

R394.2

王君毅，步星耀，顾建军，胡森，王帮庆，高玉帅. 神经生长因子经鼻脑靶向联合骨髓干细胞自体动员治疗重型颅脑损伤[J]. 中国组织工程研究, 2018, 22(21): 3281-3285.

Wang Jun-yi, Bu Xing-yao, Gu Jian-jun, Hu Sen, Wang Bang-qing, Gao Yu-shuai. Interventions for severe craniocerebral injury by nasal administration of nerve growth factor combined with bone marrow stem cell mobilization[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2018, 22(21): 3281-3285.

图/表（结果） 1

参考文献

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引言

创伤性脑损伤是神经外科最常见的疾病之一，它是因暴力直接或间接作用于头部引起颅脑组织的损伤。根据格拉斯哥昏迷记分法确定：伤后昏迷6 h以上或再次昏迷者为重型颅脑损伤。近年来随着医疗水平的发展和医疗条件的改善，创伤性脑损伤死亡率已显著降低，但是创伤性脑损伤会并发不同程度的神经功能障碍如认知障碍、记忆障碍、学习障碍、感觉障碍等^[1-2]，如不能快速有效的改善和消除上述症状，将给患者带来极大的痛苦和不便，甚至会留下后遗症。

神经生长因子是一种能够促进神经突起生长并营养神经细胞的因子，它在神经细胞的生长、发育、成熟、分化中发挥着重要作用^[3]。近年来神经生长因子作为神经修复的常用药物被广泛应用。鼻腔黏膜下分布着丰富的毛细血管和淋巴网，药物经鼻后可快速向组织和血液渗透，进入体循环及脑。药物经鼻后也可通过上鼻甲吸收进入脑脊液。经鼻脑靶向给药是一种新型给药方法，可以绕开血脑屏障，直接作用于中枢神经系统，不仅具有良好的脑靶向性，还具有无创、快捷的优点^[4]。骨髓干细胞具有多潜能特性，它能够自我更新并能分化为神经元和胶质细胞，参与神经功能的修复^[5]。研究表明神经生长因子联合骨髓干细胞动员治疗脑损伤有协同作用^[6]。课题组前期已经验证神经生长因子经肌肉注射联合骨髓干细胞动员治疗脑损伤的疗效，但神经生长因子经鼻脑靶向联合骨髓干细胞动员治疗脑损伤并没有涉及。为此该研究回顾性分析所收集资料，观察神经生长因子经鼻脑靶向联合骨髓干细胞治疗脑损伤神经功能障碍的疗效。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

材料方法

1.1 设计 临床调查研究。

1.2 时间及地点 病例来源于2013年2月至2017年9月，在河南省人民医院神经外科完成。

1.3 对象 回顾性分析河南省人民医院神经外科2013年2月至2017年9月收治的重型颅脑损伤患者78例，男48例，女30例；年龄20-62岁。

1.3.1 纳入标准 ①资料完整；②颅脑损伤病史，格拉斯哥昏迷评分(Glasgow Coma Scale，GCS)≤8分，结合MR影像学检查确诊为重型颅脑损伤；③既往无脑血管发病史，伤后12 h内即入院治疗者。

1.3.2 排除标准 ①符合入选标准，但是合并占位性病变或血管畸形；②需要手术治疗患者；③对研究药物过敏或对同类药物过敏者；④妊娠或哺乳期妇女；⑤凝血功能障碍等血液系统疾病患者；⑥精神疾病及恶性肿瘤患者。

根据治疗方案不同将78例患者分为观察组与对照组各39例，两组患者均采用常规治疗加综合康复疗法，39例患者用神经生长因子肌肉注射联合骨髓干细胞动员治疗为对照组，39例患者用神经生长因子经鼻脑靶向联合骨髓干细胞动员治疗作为观察组，两组之间在年龄、性别、治疗前病情等分布上差异无显著性意义。

1.4 方法 两组均给予改善微循环、调控血压、扩容、维持电解质平衡、防治并发症、神经保护、营养支持等常规治疗。对照组在常规治疗的基础上，给予注射用神经生长因子(商品名为苏肽生，舒泰神北京药业有限公司)30 μg溶解于2 mL生理盐水中肌肉注射，1次/d，持续28 d，联合自体骨髓干细胞动员治疗；观察组则在常规治疗的基础上使用神经生长因子30 μg加生理盐水2 mL稀释后经鼻滴入，1次/d，连续给药28 d，同样联合自体骨髓干细胞动员；出院后2组患者继续行神经生长因子治疗3个月。

两组自体骨髓干细胞动员治疗方案：在重型创伤性脑损伤1周后皮下注射重组人粒细胞集落刺激因子(recombinant human granulocyte-colony stimulating factory，rhG-CSF)(厦门特宝生物工程股份有限公司)或重组人巨噬细胞集落刺激因子(recombinant human granulocyte macrophage-colony stimulating factory，rhGM-CSF)(辽宁卫星生物制品研究所)3 μg/kg皮下注射，每3 d 1次。2种交替，连续28 d；同时配合辛伐他汀片10 mg/d口服，连续28 d。实施前已向医院的伦理委员会提交关于此临床观察方案的伦理审查并合理通过，获得患者或家属知情同意并签医疗知情同意书。

治疗期间血常规和凝血功能在每次应用动员剂前进行复查，若凝血功能无明显异常，且白细胞数< 20×10⁹L^-1则继续使用；若凝血功能显著异常，或白细胞数≥20×10⁹L^-1则暂停使用，根据隔日复查情况决定是否应用，结束治疗时复查肝肾功能。

两组患者均于病情稳定后开始综合康复治疗^[7-8]，包括：①针刺疗法：醒脑开窍、扶助正气、通经活络为原则；主穴包括百会、印堂、水沟、神庭、风府、涌泉穴、风池等；配穴包括哑门、三阴交、劳宫、中冲、神门、廉泉等；②选用G6805-Ⅱ型电针治疗仪(上海华谊医用仪器有限公司)，正极接下端，负极接上端，断续波30 min，以患者能耐受的电流量为度，1次/d，连续28 d；③高压氧治疗：采用大型高压氧舱，空气加压，压力为0.25 MPa，面罩吸纯氧，加压10 min开始吸氧，稳压后吸氧30 min，休息10 min，再吸氧30 min，再加压20 min，减压30 min，总治疗时间2 h，1次/d，10 d为1个疗程，休息2 d后继续下1个疗程；④运动疗法：主要包括四肢关节活动度保持、肌力增强、感觉刺激及躯干体位平衡，采用适宜运动方式与运动强度，运用牵张、轻叩或加压手法进行本体觉刺激训练，1次/d，30 min/次，连续28 d；⑤传入神经刺激治疗：嘱患者亲属每天跟患者进行语言沟通，播放患者喜欢的音乐，讲述患者感兴趣的故事，定期让患者在室外接受阳光、空气、湿度的刺激，并以适宜的冷、热水反复擦洗患者身体，每日两三次，刺激感觉神经。

1.5 主要观察指标 治疗28 d及3个月后2组患者临床主要症状的消失或好转情况，分别予以神经功能缺损(National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)评分和格拉斯哥预后评分(Glasgow Outcome Scale，GOS)，结果分5个级别：①恢复良好：恢复正常生活，尽管有轻度缺陷(5分)；②轻度残疾：残疾能在保护下工作，能独立生活(4分)；③清醒有重度残疾：需要照料日常生活(3分)；④植物生存状态：仅有最小反应(如随着睡眠/清醒周期，眼睛能睁开)(2分)；⑤死亡(1分)。

1.6 统计学分析 所有数据采用SPSS 21.0统计软件分析，计量资料以x(_)±s表示，治疗前后评分及组间显著性分析采用配对t 检验，计数资料以率(%)表示，比较采用χ²检验。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

讨论

创伤性脑损伤可以引起脑血管破裂出血合并脑神经元受损，损伤严重时会引起脑神经元急性肿胀、坏死，甚至发生凋亡、结构消失，后期由于组织液化、坏死灶及胶质瘢痕形成，有可能造成永久性神经功能缺损。

神经生长因子作为脑保护剂，不仅能改善血供促进受损部位血管形成，还能维持脑损伤后神经元存活，促进神经轴突再生并决定其生长方向，促进髓鞘生成，使神经轴突定位于合适的靶细胞靶器官，形成功能性连接从而促进神经功能的修复^[9-11]。Hui等^[12]通过动物实验发现，神经生长因子可抑制运动神经元的凋亡是通过下调与细胞凋亡相关的Caspase-3的表达介导的。缪一艇等^[13]发现神经生长因子可显著降低血清中基质金属蛋白酶2、神经特异性烯醇化酶水平，促进患者神经功能的恢复，有很高的安全性。朱骏等^[14]通过临床研究发现神经生长因子能够显著改善脑损伤患儿的神经行为功能和临床症状，有效缩短患儿住院时间，且安全性高。其机制可能是神经生长因子对神经元有保护作用，它通过维持细胞内钙离子水平稳定、降低氧化应激反应对神经元形成的损害、并调控具有保护作用的蛋白酶及基因的表达，从而达到修复受损神经，提高患者的疗效。

神经功能修复一直是临床治疗难点，由于血脑屏障的存在，几乎所有的大分子化合物和超过98%的低分子量药物都不能渗透，导致药物在目标部位的生物利用度很低^[15]。脑损伤后血脑屏障会短暂开放，但是临床治疗中神经生长因子经肌肉注射修复脑损伤神经功能障碍疗效却不尽如人意。研究表明神经生长因子经鼻脑靶向能够有效修复神经损伤改善神经功能缺损症状^[16]。经鼻脑靶向神经通路分为三叉神经通路和嗅神经通路^[17-18]，经鼻脑靶向给药能够使药物通过神经通路在短时间内越过血脑屏障传送到中枢神经系统，其转运机制可能涉及到脑膜周围通道、血管周围间隙，也可能直接连接到脑组织或脑脊液淋巴通道，以促进药物的流动和扩散，且这种给药方式消除了全身用药的必要性及其潜在的不良反应^[19]。经鼻给药中影响脑靶向药物吸收的因素有药物分子量、药物黏度、药物溶解度以及黏膜纤毛清除机制，这些都与疗效息息相关。林彦琛等^[20]对神经元病小鼠经鼻给予神经生长因子可能不仅仅刺激损伤侧SVZ和SGZ区的神经干细胞增殖、迁移，还可能存在有部分成熟的神经细胞，因损伤的刺激逆转为神经干细胞，从而修复神经功能。张慧等^[21]研究发现，神经生长因子经鼻脑靶向联合腰大池外引流，可显著改善外伤性蛛网膜下腔出血患者神经功能。此次研究结果也表明神经生长因子经鼻脑靶向效果更加明显，更有利于患者神经功能的修复。

自体骨髓干细胞以其多项分化潜能，极强的自我更新能力、且具有无创的优点，成为神经学科研究热点之一^[22]。骨髓干细胞动员是骨髓中的干细胞在细胞因子作用下到达外周血液，然后通过血液循环流入受损组织以达到治疗目的。骨髓干细胞是一异质性细胞群，它由血管内皮祖细胞、造血干细胞、骨髓间质干细胞等组成。研究表明，自体骨髓干细胞动员具有抗炎、抗凋亡、促进血管生成、促进神经分化的作用^[23-24]；自体骨髓干细胞促进受体自身的神经干细胞分化为神经细胞，有利于受损组织神经再生以及功能恢复；它还能促进受损部位血管生成，改善受损组织的营养，营造有利于受损组织修复的微环境。李志营等^[25]通过临床研究发现自体骨髓干细胞动员可有效促进脑缺血、脑出血、脑损伤患者神经功能修复，使患者预后明显改善。

组织损伤后缺血缺氧出现相应的炎症反应及病理改变，炎性因子如肿瘤坏死因子、各类白细胞介素、促血管生长因子以及血管内皮细胞黏附分子表达上调，都会造成缺血的微环境影响干细胞动员的疗效^[26-27]。作者未对重型颅脑损伤后炎性机制做深入探讨，而炎性反应会影响干细胞动员的疗效，针对所选患者炎症反应只是做了对症处理，炎症反应对联合用药影响几何未知。该研究未考虑药物剂量及剂型对疗效影响，课题组下一步将对此做进一步补充研究。

文献报道，综合康复对颅脑损伤所致神经功能障碍有修复作用^[28-29]，它能使躯体及颅神经向受损大脑传递神经冲动，并能延缓脑损伤后退行性病变，也能使神经元凋亡减少和促进突触重建，恢复脑损伤患者神经功能。其机制：①针刺疗法具有行气活血，通经活络等作用，可改善组织血液循环、促进脑内血肿吸收，促进神经元突触再生与神经功能重建、激活脑干网络系统、提高神经细胞兴奋性；②高压氧使大量的氧气溶解于血液中，血液带入缺血组织的氧量增多。压力作用下氧弥散距离增加，提高了组织的氧储量，纠正脑组织因乏氧代谢所致的酸中毒，从而稳定脑内环境，加速脑电活动，修复脑神经细胞的功能；③运动训练疗法向中枢系统传递感觉、运动和反射性刺激，有利于脑神经元受损功能的恢复，提高大脑对全身的调控作用并通过躯体功能训练使感受器接受传入冲动，促进大脑皮质功能的可塑性发展，修复受损功能，也可改善瘫痪肢体血液供应，促使相应部位脑血流量增多，肌肉萎缩减少，关节活动度增大，增进全身的协调性。神经生长因子经鼻脑靶向联合综合康复有利于骨髓干细胞动员后生存、分化和成熟等生物学微环境的营造，并能协同促进骨髓干细胞动员治疗重型颅脑损伤后神经功能的恢复。

颅脑损伤修复一直是神经科学研究的热点和难点，作者坐在的课题组前期对颅脑损伤修复做了很多基础研究和临床工作，神经生长因子经鼻可以绕过血脑屏障，直接进入中枢神经系统，具有良好的脑靶向性，并且经鼻给药还具有药物利用度高、创伤小、使用便捷、无肝脏首过效应、吸收迅速、起效快等优点。此次临床观察不仅再次证明神经生长因子联合骨髓干细胞的协同作用，并且神经生长因子经鼻脑靶向给药联合骨髓干细胞及综合康复能确能有效促进重型颅脑损伤的修复，显著改善患者神经功能，值得进一步推广应用。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

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