鼻咽癌干细胞研究：表面标志物、发生发展机制及靶向治疗

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.0520

中国组织工程研究 ›› 2018, Vol. 22 ›› Issue (21): 3401-3409.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.0520

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鼻咽癌干细胞研究：表面标志物、发生发展机制及靶向治疗

姚茜¹，韦正波¹，谢莹²

¹广西医科大学附属肿瘤医院，广西壮族自治区南宁市 530021；²广西医科大学生命科学研究院，广西区域性高发肿瘤早期防治研究教育部重点实验室，广西壮族自治区南宁市 530021

修回日期:2018-03-29 出版日期:2018-07-28 发布日期:2018-07-28
通讯作者: 韦正波，博士，主任医师，广西医科大学附属肿瘤医院，广西壮族自治区南宁市 530021；责任通讯作者：谢莹，博士，教授，广西医科大学生命科学研究院，广西区域性高发肿瘤早期防治研究教育部重点实验室，广西壮族自治区南宁市 530021
作者简介:姚茜，女，1989年生，湖北省洪湖市人，蒙古族，广西医科大学在读硕士，主要从事肿瘤干细胞及相关研究。
基金资助:
国家自然科学基金项目(81460415，81760361)；广西自然科学基金项目(2017GXNSFAA198064，2016GXNSFAA380096)

Nasopharyngeal carcinoma stem cells: surface markers, occurrence and development mechanisms, and targeted therapy

Yao Xi¹, Wei Zheng-bo¹, Xie Ying²

¹Affiliated Tumor Hospital of Guangxi Medical University, Nanning 530021, Guangxi Zhuang Autonomous Region, China; ²Life Science Institute, Guangxi Medical University, Nanning 530021, Guangxi Zhuang Autonomous Region, China

Revised:2018-03-29 Online:2018-07-28 Published:2018-07-28
Contact: Wei Zheng-bo, M.D., Chief physician, Affiliated Tumor Hospital of Guangxi Medical University, Nanning 530021, Guangxi Zhuang Autonomous Region, China; Xie Ying, M.D., Professor, Life Science Institute, Guangxi Medical University, Nanning 530021, Guangxi Zhuang Autonomous Region, China
About author:Yao Xi, Master candidate, Affiliated Tumor Hospital of Guangxi Medical University, Nanning 530021, Guangxi Zhuang Autonomous Region, China
Supported by:
the National Natural Science Foundation of China, No. 81460415, 81760361; Guangxi Natural Science Foundation of China, No. 2017GXNSFAA198064, 2016GXNSFAA380096

摘要/Abstract

摘要：

文章快速阅读：

文题释义：
鼻咽癌干细胞：鼻咽癌组织中存在具有干细胞样特性的一小部分细胞，控制着肿瘤发生发展的整个过程，与鼻咽癌转移、复发和对放化疗抵抗密切相关，是影响患者预后的重要因素。
鼻咽癌干细胞靶向治疗：鼻咽癌干细胞作为鼻咽癌发生发展过程的关键因素，若能找到直接靶向鼻咽癌干细胞的药物或方法，将为从根本上消除鼻咽癌干细胞提供可能，从而在理论上可以达到控制甚至治愈鼻咽癌的目的。

摘要
背景：鼻咽癌是具有明显地域特色的头颈部恶性肿瘤，对放射治疗敏感。由于病灶隐匿且易淋巴结转移，故发现时多为中晚期，如果治疗不彻底极易复发，是其预后不佳的主要原因。随着近年来多个领域对干细胞研究的不断推进，鼻咽癌干细胞日益受到重视，其治疗后的残留极有可能是鼻咽癌复发与转移的主要原因。
目的：对近年来鼻咽癌干细胞的分离鉴定、相关信号通路及靶向治疗等方面的主要研究进展做一综述。
方法：由第一作者检索2003至2017年间PubMed数据库及CNKI数据库的相关文献，英文检索词为“nasopharyngeal carcinoma，stem cell，cancer stem cells，side population，selection，signaling pathway，therapy”，中文检索词为“鼻咽癌，干细胞，肿瘤干细胞，侧群细胞，分选，信号通路，治疗”。排除与研究目的无关及重复性文章，筛选出符合要求的76篇文献进行综述。
结果与结论：近年来的相关研究从细胞表面标记物、信号通路、致病分子机制和调控机制等方面部分阐明了鼻咽癌干细胞的重要特征，一定程度上解释了鼻咽癌易复发、转移及耐药的原因。虽然目前的研究尚不清晰完整，但随着对鼻咽癌干细胞研究的不断深入，各种细胞表面特异性标志物被持续发现，鼻咽癌发生发展机制将会得到进一步阐明，同时在鼻咽癌干细胞靶向治疗方面也将会有新的突破。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程
ORCID: 0000-0002-8856-4243(谢莹)

关键词: 鼻咽癌, 肿瘤干细胞, 鼻咽癌干细胞, 复发, 转移, 耐药性, 分离鉴定, 信号通路, 靶向治疗, 干细胞, 国家自然科学基金

Abstract:

BACKGROUND: Nasopharyngeal carcinoma is a malignant tumor of the head and neck with distinct regional characteristics and radiosensitivity. Because of occult lesions and lymph node metastasis, it is mostly found in the moderate and advanced stage. Incomplete treatment makes it easy to relapse, which is the main reason for poor prognosis. With the continuous development of stem cell research, nasopharyngeal carcinoma stem cells have received increasing attention in recent years. Post-treatment residue is most likely to be responsible for the recurrence and metastasis of nasopharyngeal carcinoma.
OBJECTIVE: To review the research progress in the isolation, identification, related signaling pathways and targeted therapies of nasopharyngeal carcinoma stem cells.
METHODS: The first author searched PubMed and CNKI between 2003 and 2017 using the keywords of “nasopharyngeal carcinoma, stem cell, cancer stem cells, side population cells, selection, signaling pathway, therapy” in English and Chinese, respectively. Seventy-six eligible articles were finally chosen for review, after excluding unrelated or repetitive articles.
RESULTS AND CONCLUSION: The included studies in this review provide useful information, based on which we certainly understand the causes for susceptible recurrence, metastasis and drug resistance of nasopharyngeal carcinoma. As a great progress is being made by studies regarding surface markers, related signaling pathways, pathogenic molecules and regulatory mechanisms of nasopharyngeal carcinoma stem cells involved, breakthroughs will be achieved both in the clarification of nasopharyngeal carcinoma initiation and development and in searching new therapies targeting nasopharyngeal carcinoma stem cells.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

Key words: Nasopharyngeal Neoplasms, Neoplastic Stem Cells, Review, Tissue Engineering

中图分类号:

R394.2

姚茜，韦正波，谢莹 . 鼻咽癌干细胞研究：表面标志物、发生发展机制及靶向治疗[J]. 中国组织工程研究, 2018, 22(21): 3401-3409.

Yao Xi, Wei Zheng-bo, Xie Ying. Nasopharyngeal carcinoma stem cells: surface markers, occurrence and development mechanisms, and targeted therapy[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2018, 22(21): 3401-3409.

图/表（结果） 1

2.1 鼻咽癌干细胞概述

2.1.1 干细胞与肿瘤干细胞 众所周知，肿瘤的发生与遗传、环境、基因突变等因素有关，并且具有无限增殖的能力，但其复发、转移和耐药的原因始终得不到权威的解释。1997年Bonnet和Dick-3首次在急性髓性白血病(acute myelogenous leukemia，AML)中发现了白血病干细胞的存在^[11]，打开了干细胞研究的新篇章。接着，2003年Al-Hajj等^[12]首次在实体肿瘤——乳腺癌组织中找到了肿瘤干细胞存在的证据，不仅证实了可以通过细胞表面标记物CD44⁺/CD24^-/low分离鉴定出具有致瘤能力的乳腺癌干细胞，而且还发现只有这一小部分细胞有能力形成新的肿瘤。这一发现提出了肿瘤干细胞学说，该学说认为肿瘤干细胞是肿瘤组织中存在的一小部分细胞，具备其特有的肿瘤干细胞生物学特性。这为更全面认识肿瘤的本质及其发生、发展过程提供了科学依据，同时也为肿瘤的临床预防和诊疗提供了新的思路。

2.1.2 鼻咽癌与鼻咽癌肿瘤干细胞 鼻咽癌是头颈部常见的恶性上皮肿瘤。由Al-Hajj提出的肿瘤干细胞学说，可以认为鼻咽癌干细胞是存在于鼻咽癌组织中的一小部分细胞，具备其特有的肿瘤干细胞生物学特性。有研究表明，鼻咽癌肿瘤干细胞对鼻咽癌的发生、发展起着至关重要的作用，同时也可能是鼻咽癌对传统化疗抵抗的根本原因^[6^，^13]。

早在2007年Wang等^[14]就已经利用侧群细胞可将进入细胞核的DNA荧光染料hoechst33342排出细胞外的特征，首次通过流式细胞仪从5种不同亚型的鼻咽癌细胞株中分离出非侧群细胞和侧群细胞，并同时进行体内和体外实验。结果发现在不同亚型的鼻咽癌细胞株中均存在侧群细胞，且侧群细胞还具有增殖、分化和自我更新等一系列干细胞特性。而当将这两种细胞分别接种到非肥胖糖尿病/重症联合免疫缺陷(NOD/SCID)小鼠体内进行成瘤实验时，侧群细胞还表现出很强的致瘤性。

鼻咽癌肿瘤干细胞分选成功后，不断有研究发现鼻咽癌肿瘤干细胞能同时分化出两种不同类型的细胞，一种是与其性质相同的可致瘤性细胞，另一种是非致瘤性细胞。后者为数众多但并不致瘤，前者虽然数量极少却决定着肿瘤的所有特性。最近，Prasetyanti等^[15]分别从遗传、表观遗传等内部因素以及肿瘤微环境、治疗等外部因素两个方面对影响肿瘤异质性的因素进行了深入讨论，指出不同的遗传和表观遗传改变以及肿瘤与周围微环境之间的相互作用是导致肿瘤异质性的原因。

在研究过程中，越来越多的研究人员发现鼻咽癌肿瘤干细胞不仅具有较高的集落形成能力、极强的侵袭转移能力，而且还对放化疗抵抗，同时还能表达干细胞相关基因^[6，9，16]。Gerweck^[17]在其综述中对肿瘤干细胞进行了深入讨论，其认为肿瘤干细胞标记物能帮助识别肿瘤细胞中维持肿瘤生长的肿瘤干细胞，而肿瘤干细胞正是肿瘤对化疗药物耐药和放疗抵抗的原因。此外，鼻咽癌肿瘤干细胞也具备其特有的信号通路对其一系列干细胞特性进行调控。虽然目前对鼻咽癌复发、转移和放化疗抵抗的分子机制尚不完全清楚，但肿瘤干细胞的研究已经引起了广泛关注，这为认识了解鼻咽癌的本质，实现更为有效的靶向肿瘤干细胞治疗奠定了基础。

2.2 鼻咽癌肿瘤干细胞的分离和鉴定

2.2.1 细胞表面标记物分选 根据细胞表面标记物筛选鼻咽癌肿瘤干细胞是目前最为精确的筛选方式之一，主要是通过免疫荧光分选或免疫磁珠分选方法，即先将带有荧光的抗体或带有磁珠的特异性单抗与待分选细胞共同孵育，待两者结合后利用流式细胞仪或磁场将标记和非标记的细胞分开，从而将表达肿瘤干细胞标记物的细胞分离出来。如急性髓细胞性白血病(AML)的肿瘤干细胞表型为CD34⁺、CD38^-、CD123⁺、CD33^+[18]，乳腺癌干细胞表型为CD44⁺、CD24^-^/low[12]，肝癌干细胞表型为CD133⁺、CD90⁺、CD24^+[19-21]，子宫内膜癌的干细胞表型为CD133⁺、CD44^+[22]。此种方法分离纯度高、操作简便，但对细胞伤害大，对后续的细胞培养和体外成瘤实验均会带来较大困难。迄今为止，已被证明了的最为常见的鼻咽癌肿瘤干细胞标记物包括CD133⁺、CD44⁺、CD24、ALDH1、ABCG2⁺等，但这些标记物均不为鼻咽癌所特有，也不是在鼻咽癌中最先被发现，其在其他多种肿瘤干细胞中均有表达。

2004年Singh等^[23]首次将CD133作为细胞表面标记物从脑肿瘤中分离出肿瘤干细胞，并比较了CD133⁺细胞与CD133^-细胞的致瘤性，发现CD133⁺细胞具有多重干细胞潜能和强致瘤性，而CD133^-细胞基本上不致瘤。随后又有研究人员在肝癌^[24-25]、结肠癌^[26]、胰腺癌^[27]、卵巢癌^[28]、鼻咽癌^[29-30]、子宫内膜癌等肿瘤中分离出CD133⁺细胞^[22]，据报道在头颈部鳞状细胞癌、前列腺癌、黑色素瘤中亦有发现。

2011年，Su等^[31]以CD44⁺作为鼻咽癌肿瘤干细胞标记物，从鼻咽癌细胞株SUNE-1和5-8F中分离出了CD44⁺细胞并证明了其具有肿瘤干细胞特性，随后Lun等^[32]和Janisiewicz等^[33]也相继证实了此观点，在后来的研究中Xu等^[34]和Shen等^[35]又进一步探讨了CD44⁺细胞的作用机制，这一系列的研究发现证明CD44可作为鼻咽癌肿瘤干细胞的表面标记物。

CD24最早是由Al-Hajj等^[12]在乳腺癌中发现的，他们首次发现了实体肿瘤存在干细胞的证据并证明了CD24可作为乳腺癌干细胞标记物，此后大量有关实体肿瘤干细胞的研究开始兴起。而对鼻咽癌肿瘤干细胞而言，关于CD24的研究尚不成熟，其中比较有意义的是2014年Yang等^[36]从鼻咽癌细胞株TW02和TW04中分离出CD24⁺细胞并证明其能表达干细胞相关基因(Sox2，Oct4，Nanog，Bmi-1和Rex-1)。在研究中他们发现CD24⁺细胞具有典型的肿瘤干细胞特征，包括极强的增殖、分化、集落形成能力和对化疗药物的耐药性，甚至还具有异常激活Wnt/β-catenin信号通路的能力。在体外成瘤实验中，对NOD/SCID小鼠接种少于500个CD24⁺细胞便可致瘤。他们的这些研究结果说明CD24可代表鼻咽癌中新的肿瘤干细胞生物标记物。随后，Shen等^[35]又进一步对CD24细胞做了深入研究。

另外，也有报道称ALDH1是肿瘤干细胞的另一种公认的细胞表面标记物，其在乳腺癌干细胞中研究的最为频繁。已有研究表明从鼻咽癌C666-1细胞系分离的ALDH1⁺细胞显示出肿瘤干细胞特性^[37]，同时也有证据显示其也是鉴定鼻咽癌肿瘤干细胞的功能性标记物^[38]。还有研究人员在鼻咽癌侵袭前期检测到了ALDH1高表达，并证明其与上皮-间质转化和肿瘤侵袭性密切相关^[39]。此外，ALDH1表达的肿瘤干细胞还与鼻咽癌的发生、侵袭和患者低生存率具有极强的关联性^[40]。

ABCG2最初是在阿霉素耐药的人MCF-7乳腺癌细胞中发现的，因此也被命名为乳腺癌耐药蛋白(BCRP)^[41]。此后不断有研究发现其在正常组织和包括侧群细胞在内的干细胞中广泛表达。2012年Zhang等^[42]通过免疫磁珠分选从鼻咽癌5-8F细胞系中分离出了ABCG2⁺和ABCG2^-细胞，发现ABCG2⁺细胞大部分处于静止期，且与ABCG2^-细胞相比ABCG2⁺细胞表现出更低的克隆率和致瘤性。此外，通过全基因组表达谱芯片对ABCG2⁺和ABCG2^-细胞的基因表达谱进行鉴定，发现ABCG2⁺细胞可表达PSCA、ABCG2、ALPI等干细胞相关基因，而ABCG2^-细胞也可表达K19、整联蛋白α6、整联蛋白β4、CD44、K14等干细胞相关基因，由此推测鼻咽癌中存在ABCG2⁺细胞，但单独ABCG2不足以成为分离鼻咽癌5-8F细胞系中肿瘤干细胞的标志物。随着对ABCG2⁺研究的不断深入，近些年关于ABCG2⁺细胞在鼻咽癌肿瘤干细胞中的作用也开始有所报道^[43-44]。

除了上述几种在鼻咽癌肿瘤干细胞中比较认可的细胞表面标记物外，CD38⁺也曾被报道可能参与调节鼻咽癌HK-1细胞系中侧群细胞的增殖和迁移^[45]。CCR7、CD109、Snail也都曾在鼻咽癌肿瘤干细胞的研究中被提到过^[46-48]，但到目前为止都少有报道，其是否为鼻咽癌肿瘤干细胞的可靠细胞表面标记物仍需进一步求证。细胞表面标记物是分离干细胞最精确的方法，但需要掌握准确的细胞表面标记物，特别是目前对鼻咽癌肿瘤干细胞的研究尚处于初始阶段，明确特异性的鼻咽癌肿瘤干细胞表面标记物是急待解决的问题。

2.2.2 侧群细胞分选 前面已经提到Wang等^[14]是最早从鼻咽癌中分离出侧群细胞的学者，同时还证明了侧群细胞具有一系列的干细胞特性，并在小鼠成瘤实验中进行了验证。除了鼻咽癌，到目前为止已经有研究人员利用侧群细胞的特性从各种癌细胞系和原发性肿瘤组织(包括肝癌、肺癌和胃癌等)中分离鉴定出侧群细胞，并证明其可表达高水平的干细胞相关基因且具有如增殖、分化和自我更新等多种潜力^[16]。近些年在鼻咽癌的侧群细胞研究方面，除了验证侧群细胞的干细胞特性以外，也相继有研究通过分离侧群细胞证实了各种可能的鼻咽癌肿瘤干细胞致癌分子机制、信号通路和靶向治疗手段^[16^，^49]，侧群细胞俨然成为研究肿瘤干细胞的新的突破口。但由于荧光染料hoechst33342的细胞毒性及流式细胞仪对细胞破坏等影响，侧群细胞也并非能完全代表肿瘤干细胞的所有生物学特征^[50]。此外，也有观点认为侧群细胞与非侧群细胞的致瘤性并无显著差异，单独的侧群细胞不足以代表HK-1细胞中的肿瘤干细胞^[51]。

2.2.3 悬浮球培养法分选 一般细胞需要在含有血清的培养基中才能生长增殖，否则将会因为缺乏营养因子而很快死亡，但肿瘤干细胞因其极强的增殖分化能力可在无血清培养基中生长，这就为分离鼻咽癌肿瘤干细胞提供了新的方法。将鼻咽癌细胞置于含有生长因子的无血清培养基中培养，已分化的肿瘤细胞将会贴壁生长直到缺少营养而死亡，但鼻咽癌肿瘤干细胞会生长增殖形成球形细胞聚集在一起，由此可筛选出鼻咽癌肿瘤干细胞。目前不仅在鼻咽癌中成功利用悬浮球培养法分选出肿瘤干细胞^[52]，而且在卵巢癌^[53]、乳腺癌^[54]、肺癌等实体肿瘤中也得到证实^[55]。随着现在3D培养技术的出现和不断改善，悬浮球培养分选法将会越来越实用。

2.2.4 不对称分裂法分选 肿瘤的发生、发展跟肿瘤干细胞有着极为密切的关系，肿瘤干细胞在增殖过程中会形成两种细胞：一种是分化细胞，虽然占肿瘤细胞的绝大多数但并不致癌；另一种是未分化的肿瘤干细胞本身，虽然只有极少一部分但控制着肿瘤发展的整个过程。根据肿瘤干细胞的这种不对称分裂的特征，在细胞生长对数期将细胞用5-溴脱氧尿嘧啶核苷(bmmodeoxyuridine，BrdU)处理，处理后由于肿瘤干细胞的不断分裂，分化的细胞中BrdU的含量将会逐步减少甚至检测不到，而肿瘤干细胞由于其干细胞特性即使经过多次分裂细胞中BrdU的含量仍保持稳定，这些细胞被称为标记滞留细胞(label-retaining cells，LRCs)，也被认为是肿瘤干细胞。2010年Jiang等^[56]将鼻咽癌5-8F细胞株用BrdU培养并接种到裸鼠皮下，通过免疫组化和免疫荧光，成功在5-8F细胞和异种移植瘤中检测到BrdU，这表明标记滞留细胞可以作为分选鼻咽癌肿瘤干细胞的标志。但由于需要在细胞对数分裂期标记BrdU才能达到理想的标记效果，这将难免导致一些活性强的非肿瘤干细胞也被标记上，而且也不能保证所有的肿瘤干细胞均被标记上，因此用此方法分离鼻咽癌肿瘤干细胞并不可靠，近些年利用标记滞留细胞技术分离肿瘤干细胞也少有报道。

2.3 鼻咽癌肿瘤干细胞相关信号通路

2.3.1 Wnt/β-catenin信号通路 Wnt/β-catenin信号通路是一条在生物进化过程中极为保守的信号通路，也是Wnt信号通路的经典途径。在正常细胞中，β-catenin只是作为一种细胞骨架蛋白在胞膜处与E-cadherin形成复合体以维持同型细胞黏附，防止细胞移动，从而调控细胞的生长、分化和胚胎发育。但当该信号通路被异常激活时，细胞外Wnt信号分子会与细胞膜上特异性受体卷曲蛋白(Frizzled，FRZ)结合以激活胞内的蓬乱蛋白(Dishevelled，Dsh)导致GSK3β失活，从而使β-catenin异常积累并向细胞核转位，继而激活cyclin D1和c-myc等原癌基因，使细胞周期发生改变，最终导致细胞由于凋亡受阻而过度增殖，形成肿瘤。由此可见，Wnt/β-catenin信号通路不仅在正常细胞中发挥着重要作用而且与肿瘤的增殖、分化密切相关。Li等^[57]在关于鼻咽癌的研究中也证实了这一观点。

肿瘤的维持需要肿瘤干细胞的作用，目前已有研究表明Wnt/β-catenin信号通路在多种肿瘤干细胞中介导了干细胞特性，但整体来说其维持肿瘤干细胞特性的调节机制尚不明了。近年来，随着对鼻咽癌肿瘤干细胞研究的不断深入，越来越多的研究人员开始找到Wnt/β-catenin信号通路在鼻咽癌肿瘤干细胞中发挥重要作用的证据。2013年Cheng等^[58]在他们研究中发现Wnt/β-catenin信号可调节鼻咽癌自我更新，并在控制多能性基因、肿瘤抑制途径和肿瘤干细胞标志物的表达中发挥核心作用。2015年该作者又进一步证明了Wnt-C59可通过该信号通路抑制鼻咽癌中Wnt驱动的未分化细胞的生长，从而达到抗Wnt信号和抗肿瘤干细胞的目的^[59]。在后继的研究中，Guan等^[44]发现从鼻咽癌细胞中分离出的侧群细胞，其Wnt/β-catenin信号通路会发生改变，且这种改变很可能是导致鼻咽癌耐药、复发和侵袭的原因。Jiang等^[60]用siRNA转染鼻咽癌CNE2细胞系，构建出β-catenin稳定下调的CNE2细胞株，并检测沉默β-catenin后其干细胞相关生物标志物c-myc，Nanog，Oct3/4，Sox2以及E-钙黏蛋白和波形蛋白等黏附相关蛋白的表达量，结果发现沉默β-catenin不仅可以抑制鼻咽癌肿瘤干细胞特性，而且还能在体内外抑制鼻咽癌细胞的生长。此外，在最新的研究中，Wang等^[61]通过抑制AKT—GSK-3β—Wnt/β-catenin—ALDH1A1途径抑制了鼻咽癌肿瘤干细胞特性。这表明Wnt/β-catenin信号通路在诱导鼻咽癌的发生、发展和维持鼻咽癌肿瘤干细胞致瘤、增殖、转移、复发、耐药等一系列干细胞特性的过程中起着关键性的作用。

2.3.2 NF-κB信号通路 NF-κB是一个转录因子蛋白家族，包括5个亚单位：Rel(cRel)、p65(RelA，NF-κB3)、RelB和p50(NF-κB1)、p52(NF-κB2)，其中以RelA(p65)研究的最为深入。通常NF-κB以p65/p50二聚体形式存在，此时NF-κB信号通路处于非激活状态，p65失活不发挥转录活性。而当受到炎症或者肿瘤等攻击时，p50便诱导p65进入细胞核调控靶基因转录，从而发生一系列的生物学改变。在最近的研究中已有不少文章报道了NF-κB在诱导鼻咽癌增殖、转移、耐药和抑制其凋亡中发挥的重要作用。Li等^[62]通过基因组测序证明了NF-κB信号传导途径的激活是导致其多种负调控因子(包括CYLD，TRAF3，NFKBIA和NLRC5)基因突变从而造成鼻咽癌发生的直接原因。Zheng等^[63]在最近的研究中指出miR-125b可通过靶向A20/NF-κB信号通路调控鼻咽癌细胞的增殖和凋亡。紧接着，Li等^[64]又发现miR-125b还可通过靶向A20/NF-κB信号通路增加鼻咽癌放射抗性。此外，Kuang等^[65]还证明了BST2可通过靶向NF-κB信号通路提高鼻咽癌对顺铂的耐药性。这一系列的研究表明NF-κB信号通路与鼻咽癌的发生、发展密切相关。

NF-κB信号通路与鼻咽癌之间的密切关系已得到了反复论证，而鼻咽癌肿瘤干细胞作为鼻咽癌的关键“钥匙”，其整个过程是否也有NF-κB信号通路的参与就显得格外重要。Liao等^[16]从鼻咽癌CNE-1和CNE-2细胞系中分离出侧群细胞并证明侧群细胞具有肿瘤干细胞特性，随后发现小白菊内酯可通过抑制NF-κB/COX-2途径抑制侧群细胞。近期Wu等^[66]从鼻咽癌中分离出CNE2干细胞，研究2-甲氧基雌二醇抑制鼻咽癌CNE-2干细胞增殖、迁移和放射抗性的作用机制，发现2-甲氧基雌二醇通过使NF-κB/HIF-1信号通路失活，下调NF-κB p65、HIF-1α的蛋白表达水平和NF-κB p65的核定位，逆转上皮-间质转化，从而抑制鼻咽癌肿瘤干细胞的增殖和迁移，降低鼻咽癌肿瘤干细胞的放射抗性。此外，在最新进展中有文献报道了鼻咽癌中NF-κB信号通路的新发现：①NF-κB通路的功能丧失突变造成NF-κB负向调节从而导致其激活旁路LMP-1；②NF-κB信号通路异常激活在鼻咽癌上皮永生化和转化中起到关键作用；③NF-κB信号通路介导的慢性炎症可导致EBV的持续感染、EBV感染细胞的免疫逃避、代谢重编程以及鼻咽癌肿瘤干细胞的形成。这些研究结果都说明了NF-κB信号通路可能参与了鼻咽癌肿瘤干细胞的致病过程，是未来治疗鼻咽癌的重要潜在靶点^[67]。

2.3.3 Notch信号通路 Notch信号通路是一条在各生物中广泛存在的信号通路，它的异常激活可导致肿瘤、遗传性疾病、自身免疫性疾病的发生。Hou等^[68]在最近的研究中将鼻咽癌细胞用咖马林(rottlerin)处理，探讨其对鼻咽癌细胞生长、迁移和侵袭的影响，最后发现rottlerin可显著降低鼻咽癌中Notch-1的表达从而抑制鼻咽癌细胞的生长和侵袭。在Notch信号通路对鼻咽癌肿瘤干细胞影响的研究中，Yu等^[69]通过分离鼻咽癌的侧群细胞，发现与非侧群细胞相比，Notch信号在侧群细胞中高度活化，且抑制Notch信号通路可以降低侧群细胞的比例，从而抑制鼻咽癌细胞的生长、增殖和放疗抵抗。

2.3.4 Hedgehog信号通路 Hedgehog信号传导受靶细胞膜上两种受体Patched(Ptc)和Smoothened(Smo)的控制，Ptc能与配体直接结合，对Hh信号起负调控作用。而Smo是Hh信号传递所必须的受体，在无Hh、Ptc的情况下，激活Smo可直接活化Hh靶基因。正常情况下，Ptc通过抑制Smo的蛋白活性来抑制其下游通路，从而调控细胞的生长和增殖。但当Hedgehog信号通路被异常激活时，Ptc和Hh直接结合，其对Smo的抑制作用被解除，使得Gli蛋白激活下游靶基因进行转录，从而导致细胞无限增殖形成肿瘤。已有研究表明，Hedgehog信号通路的异常激活不仅与鼻咽癌的发生关系密切，而且还可调控鼻咽癌肿瘤干细胞的干细胞特性，对鼻咽癌的治疗及预后意义重大。Port等^[70]用EBV阳性的鼻咽癌细胞株和潜伏感染EBV的鼻咽上皮细胞株作为鼻咽癌模型，观察EBV通过自分泌诱导SHH配体的方式激活Hedgehog信号通路的全过程。他们发现Hedgehog信号通路参与诱导多种干细胞相关基因的表达，并使体外感染EBV的上皮细胞带有干细胞特征。此外，另有研究表明Hedgehog信号通路还与Notch、Wnt等已知的调控细胞分化增殖的其他信号通路有交叉作用，但具体的相互作用过程及对肿瘤发生、发展的影响尚无定论。

2.3.5 PI3K/Akt/mTOR信号通路 PI3K/Akt/mTOR信号通路是一条高度保守的信号通路，其主要通过激活核糖体激酶调节肿瘤细胞的生长、增殖、侵袭和转移。在信号转导过程中，mTOR将细胞外多种信号刺激进行整合从而影响转录及蛋白质合成，最终在细胞生长增殖过程中发挥作用。而当其被异常激活时，细胞的生长、增殖失去控制从而形成肿瘤。Liu等^[71]在他们的研究中将4种鼻咽癌细胞系(CNE-1，CNE-2，5-8F和6-10B)分别用PI3K/mTOR双重抑制剂GSK2126458和PKI-587处理，检测其对细胞增殖、迁移、侵袭、克隆形成力的影响，结果发现这两种抑制剂均能通过抑制PI3K/mTOR有效减缓肿瘤进展并降低鼻咽癌细胞的放疗抵抗。随后，Zhao等^[72]首次证明了miR-3188作为肿瘤抑制因子可直接靶向mTOR以刺激自身表达，并参与抑制FOXO1介导的鼻咽癌细胞发生、发展及耐药过程。在对鼻咽癌肿瘤干细胞的研究中，同样发现PI3K/Akt/mTOR信号通路参与调节肿瘤干细胞的生长、增殖。Zhang等^[73]和Yang等^[74]证明了在鼻咽癌肿瘤干细胞中mTOR信号通路存在被异常激活的情况且雷帕霉素可通过抑制mTOR信号通路下调鼻咽癌肿瘤干细胞的干细胞特性。

2.3.6 JAK-STAT信号通路 JAK-STAT信号通路与其他信号通路不同，它的激活主要依赖于细胞因子刺激，目前已在乳腺癌、非小细胞肺癌等肿瘤中被证实与肿瘤的发生、发展有关，但在鼻咽癌的研究中较为少见。当细胞受到细胞因子刺激时，细胞膜上的受体立即与细胞因子结合使得受体二聚化，接着二聚化的受体将JAK激活，激活的JAK再进一步将STAT磷酸化并形成同源或异源二聚体转运到细胞核内，最终导致整个信号通路被激活。在肿瘤形成的过程中此信号通路被持续激活，导致细胞无限生长、增殖，最终形成肿瘤并发生一系列生物学改变。早前，Wang等^[75]证明了EB病毒(EBV)潜伏膜蛋白1(LMP1)可通过JAK-STAT信号通路和促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)/ERK信号通路活化STAT3，从而诱导血管内皮生长因子的表达，以促进鼻咽癌的侵袭。这一结论证实了JAK-STAT信号通路的异常激活的确与鼻咽癌有关，在近年对鼻咽癌肿瘤干细胞的研究中，Shen等^[35]发现此信号通路也同样与鼻咽癌肿瘤干细胞有关。他首先从鼻咽癌细胞中分离出CD44和CD24细胞，并证明其具有干细胞特性能代表鼻咽癌肿瘤干细胞，随后他们发现CD44和CD24可通过激活STAT3来诱导亲代鼻咽癌细胞重编程为肿瘤干细胞，而抑制STAT3则可能使其失活，这表明STAT3信号通路在诱导鼻咽癌肿瘤干细胞形成过程中发挥作用。JAK-STAT信号通路并不是目前鼻咽癌研究的主流信号通路，相关报道也十分罕见，其对鼻咽癌肿瘤干细胞的影响及作用机制也尚不清楚，但靶向CD44/CD24/STAT3轴以抑制肿瘤干细胞活性可为鼻咽癌的治疗提供潜在的治疗前景。

2.3.7 FUBP1/c-Myc轴 最近，Zhong等^[76]发现RARS-MAD1L1融合基因广泛存在于鼻咽癌及头颈部肿瘤中，RARS-MAD1L1通过自身过表达或与AIMP2相互作用激活FUBP1/c-Myc信号通路，增加细胞的增殖、集落形成和致瘤性，同时还可增加侧群细胞的比例并诱导放化疗抵抗。RARS-MAD1L1与鼻咽癌的发生、干细胞样特性及治疗抵抗紧密相关，其被认为是针对鼻咽癌肿瘤干细胞的有效靶点。目前此信号通路在鼻咽癌肿瘤干细胞中的作用只是被提及，其可靠性还需进一步证实。

2.4 鼻咽癌肿瘤干细胞靶向治疗前景与展望 不管是对鼻咽癌肿瘤干细胞分选鉴定还是分子作用机制的研究都是为了更好的了解鼻咽癌发生、发展的全过程，以寻找更为有效的临床治疗方案来控制或改善鼻咽癌。就目前来说，放化疗仍是公认的最为有效的鼻咽癌治疗手段，但治疗后中晚期患者预后仍不理想，而鼻咽癌肿瘤干细胞的发现为鼻咽癌的治疗提供了新的思路。目前仅在白血病的临床治疗上有专门针对白血病干细胞的靶向药物，而鼻咽癌肿瘤干细胞靶向治疗还尚处于研究阶段，尽管如此，随着近些年对其表面标记物及其信号通路研究的深入，不断有学者筛选出新的肿瘤干细胞标志物，对肿瘤干细胞相关信号通路也有许多新的发现，这为针对鼻咽癌肿瘤干细胞的靶向治疗打下了坚实的基础。另外，近些年还有新的观点认为鼻咽癌肿瘤干细胞与鼻咽癌微环境及上皮-间质转化过程有关，且鼻咽癌肿瘤干细胞的相关信号通路之间还存在着相互交叉作用的关系，但具体机制仍不十分明确。因此弄清这些机制对于进一步阐明鼻咽癌发生、发展过程以及寻找新的有效治疗方案具有重大的意义，是今后研究的方向。

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鼻咽癌干细胞研究：表面标志物、发生发展机制及靶向治疗

Nasopharyngeal carcinoma stem cells: surface markers, occurrence and development mechanisms, and targeted therapy

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