间充质干细胞移植改善脑梗死预后的Meta分析

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.0448

中国组织工程研究 ›› 2018, Vol. 22 ›› Issue (5): 760-765.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.0448

• 干细胞循证医学 evidence-based medicine of stem cells • 上一篇下一篇

间充质干细胞移植改善脑梗死预后的Meta分析

徐凡¹，雷鸣¹，龙隆¹，龚其海²，高健美¹

¹遵义医学院药学院，贵州省遵义市 563000；²遵义医学院基础药理教育部重点实验室暨教育部特色民族药国际合作联合实验室，贵州省遵义市 563000

修回日期:2017-09-11 出版日期:2018-02-18 发布日期:2018-02-18
通讯作者: 高健美，副教授，博士，遵义医学院药学院，贵州省遵义市 563000
作者简介:徐凡，男，1993年生，贵州省遵义市人，汉族，遵义医学院在读硕士，主要从事神经药理学及临床药学研究。
基金资助:
贵州省高层次创新人才“百”层次(黔科合平台人才20165684号)；遵义医学院优秀青年人才计划(15zy-002)

Mesenchymal stem cell transplantation improves the prognosis of ischemic stroke: a Meta-analysis

Xu Fan¹, Lei Ming¹, Long Long¹, Gong Qi-hai², Gao Jian-mei¹

¹College of Pharmacy, Zunyi Medical University, Zunyi 563000, Guizhou Province, China; ²Department of Pharmacology and Key Laboratory of Basic Pharmacology of Ministry of Education, Zunyi Medical University, Zunyi 563000, Guizhou Province, China

Revised:2017-09-11 Online:2018-02-18 Published:2018-02-18
Contact: Gao Jian-mei, M.D., Associate professor, College of Pharmacy, Zunyi Medical University, Zunyi 563000, Guizhou Province, China
About author:Xu Fan, Studying for master’s degree, College of Pharmacy, Zunyi Medical University, Zunyi 563000, Guizhou Province, China
Supported by:
the High-Level Innovation Talents Project of Guizhou Province, No. 20165684; the Excellent Young Talent Project of Zunyi Medical University, No. 15zy-002

摘要/Abstract

摘要：

文章快速阅读：

文题释义：
间充质干细胞治疗脑梗死的机制：可能与细胞代替、免疫调节、缓解炎症反应、神经保护和营养的相互作用有关，因此，干细胞尤其是间充质干细胞移植治疗脑梗死具有一定的临床应用前景。
评估治疗脑梗死的临床有效性及安全性的指标：①日常生活活动功能，按照日常生活活动量表(barthel index，BI)进行评定；②运动功能，采用Fugl-Meyer运动功能评分量表进行评定；③个体残疾状态，采用功能独立性评价量表(function independent measure，FIM)进行评定；④神经功能缺损程度，根据美国国立卫生研究院卒中量表(national institute of health stroke scale，NIHSS)进行评定。

摘要
背景：目前国内外已逐步开展间充质干细胞移植改善脑梗死预后及其后遗症的临床试验，结果证明其有效且安全，但研究的样本量均较少，缺乏循证医学证据。
目的：系统评价间充质干细胞移植改善脑梗死预后的疗效。
方法：计算机检索Cochrane Library，PubMed，Ovid，CBM，CNKI，WanFang，VIP数据库，收集间充质干细胞移植改善脑梗死预后的临床随机对照试验，其中间充质干细胞移植组单独进行间充质干细胞移植、间充质干细胞移植联合常规药物治疗和/或康复训练，对照组进行常规药物治疗或常规药物治疗联合康复训练。检索的截止日期为2016年11月。由2名作者按照纳入与排除标准独立实施文献筛选、提取文献资料及纳入文献的偏倚风险评估，最终将获得的资料运用Meta分析进行合并或仅进行定性描述。

结果与结论：①共纳入10个随机对照试验，合计626例脑梗死患者；②Meta分析结果显示间充质干细胞移植组治疗3个月后的日常生活能力(Barthel指数评分)[MD=20.06，95%CI(9.95，30.18)，P=0.000 1]、运动功能(Fugl-Meyer评定表评分) [MD=14.60，95%CI(12.96，16.25)，P < 0.000 01]、个体残疾状态(FIM评分) [MD=15.16，95%CI(9.06，21.26)，P < 0.000 01]及神经功能缺损程度(NIHSS评分)[MD=-2.59，95%CI(-3.14，-2.05)，P < 0.000 01]均优于对照组，且差异均有显著性意义；③共有4项研究报道患者出现低热及轻微头痛，1项研究报道患者出现腰部酸痛，但未经治疗或经对症治疗后症状均可迅速消失；④亚组分析结果显示，自体骨髓来源间充质干细胞的效应要优于脐带和脐血来源间充质干细胞，但异质性较大；⑤结果表明，间充质干细胞移植治疗脑梗死患者可显著改善其日常生活能力、运动功能、个体残疾状态及神经功能缺损程度，且未发生严重不良反应。但对于间充质干细胞移植改善脑梗死预后有待于进一步研究，以期获取更可靠的数据供临床决策。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程
ORCID: 0000-0002-7697-1634(徐凡)

关键词: 干细胞, 间充质干细胞, 移植, 脑梗死, 预后, 系统评价, Meta分析

Abstract:

BACKGROUND: Mesenchymal stem cell (MSC) transplantation has been gradually developed to improve the prognosis of cerebral infarction and its sequelae in clinical trials, which has been identified as effective and safe. A small sample size, however, results in the lack of evidence-based medical evidence.
OBJECTIVE: To systematically review the efficacy of MSC transplantation on the prognosis of cerebral infarction.
METHODS: In order to collect randomized controlled trials (RCTs) of MSC transplantation for the prognosis of cerebral infarction, we searched Cochrane Library, PubMed, Ovid, CBM, CNKI, WanFang, and VIP Data from its inception to November 2016. Articles addressing MSCs transplantation alone or with conventional drug treatment and/or rehabilitation training versus conventional drug treatment alone or with rehabilitation training were included. Two authors independently screened the literature according to the inclusion and exclusion criteria, extracted data, and assessed the risk of bias. Thereafter, qualitative description and Meta-analysis were performed.
RESLUTS AND CONCLUSION: Ten RCTs involving 626 cerebral infarction patients were included in the Meta-analysis. The results showed that the MSCs group was superior to the control group with statistical significance in the daily life ability (Barthel index) [MD=20.06, 95%CI(9.95, 30.18), P=0.000 1], motor function (Fugl-Meyer scale) [MD=14.60, 95%CI(12.96, 16.25), P < 0.000 01], personal disability (functional independent measure) [MD=15.16, 95%CI(9.06, 21.26), P < 0.000 01] and neurological deficit score (National Institute of Health stroke scale) [MD=-2.59, 95%CI(-3.14,-2.05), P < 0.000 01]. Low fever and mild headache were reported by four included studies, and waist pain was only by one study, but these symptoms went away by themselves or after symptomatic treatment. Subgroup analysis suggested that MSCs from the bone marrow were superior to those from the umbilical cord and cord blood, but showed a greater heterogeneity. It is suggested that the MSC transplantation ameliorate the prognosis in patients with cerebral infarction, significantly improve the activities of daily living, motor function, personal disability and neurological function, with no presence of serious adverse effects. However, high-quality studies with large sample size are required for further investigation on the clinical application of MSC transplantation.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

Key words: Brain Infarction, Mesenchymal Stem Cell Transplantation, Meta-Analysis, Tissue Engineering

中图分类号:

R394.2

徐凡，雷鸣，龙隆，龚其海，高健美. 间充质干细胞移植改善脑梗死预后的Meta分析[J]. 中国组织工程研究, 2018, 22(5): 760-765.

Xu Fan, Lei Ming, Long Long, Gong Qi-hai, Gao Jian-mei. Mesenchymal stem cell transplantation improves the prognosis of ischemic stroke: a Meta-analysis[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2018, 22(5): 760-765.

图/表（结果） 4

2.1 文献检索与筛选结果 见图1。

2.2 纳入研究主要特征 纳入10篇随机对照试验^[11-20]，发表于2008至2015年，以近5年发表文献居多，其中2篇文献的研究者来自韩国^[11-12]，其余均为中国，共纳入626例脑梗死患者。对照组给予常规药物治疗或联合康复训练，试验组则在相应对照组的基础上联合间充质干细胞移植。间充质干细胞来源于自体骨髓、脐带组织或脐血，移植剂量在每人10⁸个左右，主要经静脉滴注移植，少数通过蛛网膜下腔或鞘内注射。纳入随机对照试验的基本特征见表1。

2.3 纳入研究的偏倚风险评价 纳入10个随机对照试验，其偏倚风险基本特征分布见表2。3个研究详述了随机分配的方法^[11-12，19]，其余研究均未描述如何随机；仅2个随机对照试验描述进行了分配隐藏以及对结局评价者实施了盲法^[11-12]；10个随机对照试验均未对受试者及研究者施盲；10个随机对照试验的数据结果均较为完善，但是否选择性报道研究结果及是否存在其他偏倚来源不清。综上，2个研究偏倚风险较低^[11-12]，8个研究偏倚风险较高^[13-20]。

2.4 间充质干细胞移植组对比对照组Meta分析结果

2.4.1 日常生活活动功能改善 共3项研究报道了间充质干细胞(来源均为自体骨髓)移植前及移植3个月后脑梗死患者日常生活能力改善的BI评分^[11^，¹⁵^，^18]。由于各研究具有统计学上的异质性(P=0.03，I²=73%)，故采取随机效应模型对研究进行Meta分析。结果表明，间充质干细胞移植组日常生活能力的改善度要显著优于对照组[MD=20.06，95%CI(9.95，30.18)，P=0.000 1]，见图2。

2.4.2 运动功能改善 共5个研究报道了间充质干细胞(3个为自体骨髓来源，1个为脐带组织来源，1个为脐血来源)移植前及移植3个月后患者运动功能的Fugl-Meyer评分^[13-14^，^16-17^，^19]。由于1个随机对照试验数据未提供明确，故只纳入4个研究进行分析，各研究之间没有统计学上的异质性(P=0.14，I²=45%)，对研究采取固定效应模型Meta分析，结果表明，间充质干细胞移植组患者运动功能改善度优于对照组，其差异有显著性意义[MD=14.60，95%CI (12.96，16.25)，P < 0.000 01]，见图3。

2.4.3 个体残疾状态改善 4个研究报道了间充质干细胞(2个为自体骨髓来源，2个为脐带组织来源)移植前及移植3个月后患者运动功能的FIM评分^[13-14^，¹⁶^，^20]。对研究采用随机效应模型Meta分析，结果表明，间充质干细胞移植组脑梗死患者个体残疾状态改善度显著优于对照组[MD=15.16，95%CI(9.06，21.26)，P < 0.000 01]，见图4。

2.4.4 神经功能缺损改善 4个研究报道了间充质干细胞(3个为自体骨髓来源，1个为脐血来源)移植前及移植3个月后患者NIHSS评分^[15，17-19]。对研究采取固定效应模型进行Meta分析结果表明，间充质干细胞移植组脑梗死患者神经功能的缺损改善度显著优于对照组[MD=-2.59，95%CI (-3.14，-2.05)，P < 0.000 01]，见图5。

2.4.5 两组患者死亡率比较 一项长达5年多的随访研究显示^[12]，对照组中36例患者有21例(占总数58.3%)最终死亡，而间充质干细胞组中16例患者仅有4例(占总数25%)死亡。此外，在随访至260周时，间充质干细胞组的累积生存率为0.72，对照组为0.34(P=0.058)。以上长期随访结果表明，间充质干细胞组患者死亡率低于对照组。

2.5 不良反应 9个研究报告了不良反应情况，其中4个随机对照试验报道患者出现低热及轻微头痛^[13^，^16-18]，1个随机对照试验报道患者出现腰部酸痛^[16]，但未经治疗或经对症治疗后症状均可迅速消失，长期随访未见不良症状反应。其余5个随机对照试验均未报道发生严重不良反应。

2.6 亚组分析 由于个体残疾状态改善(FIM评分)比较的Meta分析结果出现了较大的异质性(P=0.004，I²=84%)，故基于3项临床变量，即间充质干细胞来源、移植的途径以及随访时间长短进行亚组分析，评价异质性产生的来源，以期更深入地评价其疗效。结果显示，自体骨髓来源组以及短期随访时间组存在较大的异质性，提示需在研究质量上进一步加强。由于大多数研究是采用非静脉途径进行间充质干细胞移植，故静脉移植途径产生的异质性无法评估，见表3。

参考文献

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引言

材料方法

1.1 检索策略 计算机检索中国生物医学文献数据库(CBM)，维普中文科技期刊全文数据库(VIP)，万方数据库(WANFANG DATABASE)，中国知网(CNKI)，Cochrane library，PubMed，OVID，检索的截止日期为2016年11月。英文检索词“mesenchymal stromal cells [Mesh]，mesenchymal stem cells，ischemia stroke，ischemia [MeSH] 及stroke [Mesh]”。英文检索式：(mesenchymal stromal cells [MeSH] OR mesenchymal stem cells) AND (ischemia stroke OR ischemia [MeSH] OR stroke [Mesh] ) AND (Clinical Trial)。中文检索词“间充质干细胞、脑梗死、缺血性卒中”。中文检索式：主题：(间充质干细胞) AND主题：(脑梗死OR缺血性卒中)。检索方式：由两名研究者独立进行计算机检索及手工检索，根据检索结果调整完善检索方案，收集与标准相符的文献。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 研究对象 脑梗死患者均符合1995年全国第四届脑血管病会议制定的诊断标准^[9]或WHO卒中诊断标准^[10]，患者的年龄、性别及发病时间不限。

1.2.2 研究类型 研究设计为随机对照试验(RCT)，文种限中、英文。

1.2.3 干预措施 间充质干细胞移植组：单独进行间充质干细胞移植、间充质干细胞移植联合常规药物治疗(神经保护剂、抗血小板药物等)和/或康复训练；对照组：常规药物治疗或常规药物治疗联合康复训练。

1.2.4 结局指标 ①日常生活活动功能，按照日常生活活动量表(barthel index，BI)进行评定；②运动功能，采用Fugl-Meyer运动功能评分量表进行评定；③个体残疾状态，采用功能独立性评价量表(function independent measure，FIM)进行评定；④神经功能缺损程度，根据美国国立卫生研究院卒中量表(national institute of health stroke scale，NIHSS)进行评定。

1.2.5 排除标准 ①重复发表的文献；②未提供原始数据资料，或资料不完整，或数据资料不能使用；③动物研究及综述、会议性论文；④与研究主题无关文献。

1.3 文献筛选、资料提取与质量评价 由2名研究者严格参照纳入与排除标准独立进行文献筛选，通过阅读题目及摘要排除重复发表文献，再通过阅读全文排除与主题无关的文献，若有意见不一致则由第3名研究者裁定，最终筛选出符合纳入标准的文献。采用资料提取表收集纳入研究的相关资料，包含研究者、发表年份、是否随机对照、患者特征、间充质干细胞来源、干预措施、细胞移植途径及剂量、主要疗效评价指标及随访时间。采用Cochrane系统评价手册5.1.0针对随机对照试验的偏倚风险评估工具评价纳入研究的方法学质量。

1.4 资料合成及分析 将纳入的随机对照试验采用Cochrane协作网提供的Rev Man5.2统计软件进行Meta分析，根据不同的数据类型采用相应的指标进行分析和结果描述。本研究均为定量资料，采用均数差(mean difference，MD)及其95%CI进行描述。数据合并前对各研究组进行异质性检验(χ²检验)，若各研究间无异质性或异质性较小(I²≤ 50%，P ≥ 0.1)，采用固定效应模型进行分析；若异质性较大(I² > 50%，P < 0.1)，采用随机效应模型进行Meta分析；若纳入研究数量足够多，可用漏斗图进行发表偏倚评价。当异质性较大时，运用亚组分析或者敏感性分析来评价异质性的来源。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

讨论

间充质干细胞具有良好的增殖、多向分化能力及较强的组织相容性等生物学特性，因此探索间充质干细胞针对诸如糖尿病肾病、克罗恩病肛瘘及糖尿病足等较难治愈疾病或者并发症的潜在疗效具有重要意义^[21-23]。近年来随着间充质干细胞移植治疗神经系统疾病研究的兴起，自体骨髓、脐带及脂肪来源的间充质干细胞被广泛运用于改善脑梗死预后的治疗，其中自体骨髓、脐带来源间充质干细胞是目前研究的重点。与其他间充质干细胞相比，脐带来源的间充质干细胞具备诸如归巢至损伤组织、低免疫原性以及强大的分泌功能等特性^[24]。然而关于各种间充质干细胞之间临床疗效的比较鲜有报道。Vu等^[25]将间充质干细胞移植到脑梗死动物模型，发现间充质干细胞可以改善脑梗死预后且作用强度与间充质干细胞的种类、移植方式和时间及剂量相关。刘超等^[26]收集自体骨髓来源间充质干细胞移植治疗脑梗死，结果表明，间充质干细胞移植治疗可明显改善缺血性卒中患者的神经功能缺损、运动功能及生活能力。Jeong等^[27]发现干细胞治疗可提升脑梗死患者的NIHSS评分和BI评分，其中骨髓间充质干细胞效果更佳。由此可见，体内动物实验和临床研究均证实间充质干细胞移植对脑梗死预后有较好的改善作用。

检索间充质干细胞移植改善脑梗死预后的临床对照研究，并采用系统评价及Meta分析的方法，通过合并评估日常生活能力、运动功能、个体残疾状态、神经功能缺损及不良反应的方法来判断其临床有效性及安全性。结果证实，间充质干细胞移植可有效改善脑梗死患者的日常生活能力、运动功能、个体残疾状态及神经功能缺损，且无明显不良反应。亚组分析表明自体骨髓来源间充质干细胞的效应要优于脐带组织和脐血来源间充质干细胞，但异质性较大，需进一步加强研究质量。

研究也存在一定局限性：①纳入的多数研究因为报告随机方法、分配隐藏及盲法而存在较高偏倚风险；②纳入研究的语种限定中、英文，可能导致某些小语种文献无法纳入分析；③纳入研究中的间充质干细胞来源、移植途径及剂量等未进行限定，但因样本量较少，无法进行更深入的亚组分析。

综上，间充质干细胞移植治疗可显著改善脑梗死患者的日常生活能力、运动功能、个体残疾状态及神经功能缺损程度，且未发生严重不良反应。然而，由于临床研究样本量较少、患者参与频率低及实验设计上可能存在的偏倚问题均可能导致较高偏倚风险。因此，关于间充质干细胞移植治疗脑梗死的研究仍需进一步深入及广泛开展，以期获取更多可靠的数据供临床决策。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

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Mesenchymal stem cell transplantation improves the prognosis of ischemic stroke: a Meta-analysis

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