骨质疏松治疗靶点：骨硬化蛋白及DKK-1与年龄、体质量指数、血糖和血脂之间的关系

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.0395

中国组织工程研究 ›› 2018, Vol. 22 ›› Issue (32): 5085-5090.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.0395

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骨质疏松治疗靶点：骨硬化蛋白及DKK-1与年龄、体质量指数、血糖和血脂之间的关系

张树东1，赵思聪2，李世飞1，周建1，姚琦1，3

首都医科大学附属北京世纪坛医院，1骨科，2泌尿外科，北京市 100038；3解放军总医院，北京市 100853

收稿日期:2018-08-07 出版日期:2018-11-18 发布日期:2018-11-18
通讯作者: 姚琦，博士，主任医师，硕士生导师，首都医科大学附属北京世纪坛医院骨科，北京市 100038；解放军总医院，北京市 100853
作者简介:张树东，男，1991年生，河南省民权县人，首都医科大学在读硕士，主要从事骨硬化蛋白与骨质疏松的研究。
基金资助:
北京市科学技术委员会(Z151100003915094)

Therapeutic targets of osteoporosis: correlation of age, body mass index, blood glucose and blood lipids with sclerostin and DKK-1

Zhang Shu-dong1, Zhao Si-cong2, Li Shi-fei1, Zhou Jian1, Yao Qi1, 3

1Department of Orthopedics, 2Department of Urology, Beijing Shijitan Hospital, Capital Medical University, Beijing 100038, China; 3Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853, China

Received:2018-08-07 Online:2018-11-18 Published:2018-11-18
Contact: Yao Qi, MD, Chief physician, Master’s supervisor, Department of Orthopedics, Beijing Shijitan Hospital, Capital Medical University, Beijing 100038, China; Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853, China
About author:Zhang Shu-dong, Master candidate, Department of Orthopedics, Beijing Shijitan Hospital, Capital Medical University, Beijing 100038, China
Supported by:
a grant from the Beijing Municipal Science & Technology Commission, No. Z151100003915094

摘要/Abstract

摘要：

文章快速阅读：

文题释义：
骨硬化蛋白(Sclerostin)：由骨细胞高度特异性分泌的骨代谢调节相关糖蛋白，通过与LPR5/6结合而发挥抑制骨细胞中Wnt/β-catenin信号通路的作用。
DKK-1：属于富含半胱氨酸蛋白家族，通过与LRP5/6和卷曲蛋白相互作用发挥经典Wnt通路拮抗剂的作用，在骨相关疾病的新骨形成过程中发挥着关键作用。

摘要
背景：研究显示，破骨细胞通过抑制骨硬化蛋白的表达发挥促进骨生成的作用，而调控骨吸收和骨形成平衡的关键在于骨吸收过程抑制骨硬化蛋白表达的程度。
目的：分析成年男性骨硬化蛋白、DKK-1与年龄、体质量指数、空腹血糖、血脂之间的关系。
方法：筛选健康体检的成年男性70例，46-67岁；收集其年龄、身高、体质量和既往病史等相关信息。检测空腹血糖、血脂，ELISA的方法测定血清骨硬化蛋白及DKK-1水平。
结果与结论：①不同年龄、体质量指数、空腹血糖的受试者血清骨硬化蛋白水平差异有显著性意义(P < 0.05)；年龄57-67岁受试者血清DKK-1水平显著高于年龄46-56岁者(P < 0.05)；②血清骨硬化蛋白与DKK-1之间不存在相关性；③多元线性回归分析显示血清骨硬化蛋白与空腹血糖、体质量指数显著相关，血清DKK-1与年龄显著相关。因此，在进行骨硬化蛋白和DKK-1的相关研究时，需关注年龄、体质量指数、空腹血糖的影响。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程
ORCID: 0000-0002-2103-1274(张树东)

关键词: 骨硬化蛋白, DKK-1, 骨代谢, 体质量指数, 空腹血糖, 血脂, 组织构建

Abstract:

BACKGROUND: Chondrocytes have been shown to promote osteogenesis by inhibiting the expression of sclerostin. The key to regulating the balance between bone resorption and bone formation is sclerostin expression inhibition in the process of bone resorption.
OBJECTIVE: To analyze the correlation of age, body mass index, fasting blood glucose (FBG) and serum lipid with sclerostin and DKK-1 in adult men.
METHODS: Seventy healthy men aged 46-67 years who received physical examination were enrolled. Age, body height, body mass and medical history were collected. The FBG and blood lipids were detected. The serum levels of sclerostin and DKK-1 were detected by ELISA.
RESULTS AND CONCLUSION: (1) The level of sclerostin was significantly different among participants with different ages, body mass indices and FBG levels (P < 0.05). The serum level of DKK-1 in 57-67-year-old participants was significantly higher than that in 46-56-year-old participants (P < 0.05). (2) There was no relationship between serum sclerostin and DKK-1 levels. (3) Multiple linear regression analysis showed that serum level of sclerostin was significantly associated with FBG and body mass index. Serum level of DKK-1 was significantly associated with age. Therefore, much attention should be paid to age, FBG and body mass index in studies on sclerostin and DKK-1.

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Key words: Bone and Bones, Metabolism, Body Mass Index, Blood Glucose, Osteoporosis, Tissue Engineering

中图分类号:

R318

张树东，赵思聪，李世飞，周建，姚琦. 骨质疏松治疗靶点：骨硬化蛋白及DKK-1与年龄、体质量指数、血糖和血脂之间的关系[J]. 中国组织工程研究, 2018, 22(32): 5085-5090.

Zhang Shu-dong1, Zhao Si-cong2, Li Shi-fei1, Zhou Jian1, Yao Qi1, 3. Therapeutic targets of osteoporosis: correlation of age, body mass index, blood glucose and blood lipids with sclerostin and DKK-1[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2018, 22(32): 5085-5090.

图/表（结果） 2

2.1 参与者数量分析经严格筛选后试验共纳入70例男性受试者，全部进入结果分析。

2.2 受试者的基本特点 70例成年男性的相关资料包括血清骨硬化蛋白、DKK-1、年龄、体质量指数、空腹血糖、三酰甘油、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇，将其数值进行统计学描述(见表1)。

2.3 骨硬化蛋白、DKK-1与各因素不同水平的比较及其相关性分析以《中国成人血脂异常防治指南》为依据^[18]，结合该次收集的数据选择合适的分组方法，对各因素进行统计学分析，以分析各因素不同水平之间骨硬化蛋白和DKK-1是否存在差异。

2.3.1 骨硬化蛋白在各因素不同水平中的比较综合分析数据后将各因素分为不同水平，分析不同水平之间血清

骨硬化蛋白水平，分组方法和统计学分析结果见表2，结果显示不同年龄、体质量指数、空腹血糖水平的骨硬化蛋白差异有显著性意义(P < 0.05)，可以认为在相应因素的不同水平中骨硬化蛋白水平存在差异。

2.3.2 DKK-1在各因素不同水平中的比较参考各因素不同水平中骨硬化蛋白分析方法，对DKK-1进行差异分析，分组信息和分析结果见表3，结果显示不同年龄组中骨硬化蛋白水平统计学分析P < 0.05，结果存在统计学意义，可以认为不同年龄阶段DKK-1的水平存在差异。

2.3.3 骨硬化蛋白与DKK-1的相关性分析骨硬化蛋白和DKK-1都可以通过与LRP5/6的相互作用参与经典Wnt信号通路的调节过程，该次研究将测得的骨硬化蛋白与DKK-1水平进行相关性分析，检验两者之间是否存在相互作用机制，结果显示两者Pearson Correlation=0.138，P=0.254，两者之间不存在相关性。

2.4 多元线性回归方程的建立骨硬化蛋白和DKK-1分别作为应变量，其余指标作为自变量进行多元线性回归分析，采用逐步回归分析(stepwise regression)的变量筛选方法，经统计学软件分析后可知，空腹血糖和体质量指数对血清骨硬化蛋白的影响有统计学意义，而年龄对DKK-1的影响有统计学意义，结果见表4，5。

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引言

骨硬化蛋白和DKK-1是经典Wnt信号通路的负调控因子，在调节骨代谢的过程中发挥着重要作用，已成为骨质疏松等骨量减少相关疾病治疗的研究热点。该研究收集在首都医科大学附属北京世纪坛医院进行健康体检的成年男性的临床资料，并进行统计学分析，从临床角度探索骨硬化蛋白、DKK-1与其他临床指标之间的关系。

骨硬化蛋白是研究Van Buchem病和骨硬化病时报道，含有213个氨基酸，相对分子质量24 000^[1-2]。研究发现，骨硬化蛋白编码基因(SOST)是骨硬化病的致病基因，该基因编码的蛋白即被称为骨硬化蛋白^[3]。大量研究表明，骨硬化蛋白与骨质疏松^[4]、糖尿病^[5]、慢性肾病^[6-7]、骨肉瘤^[8]、前列腺癌^[9]、乳癌骨转移^[10]、脂肪细胞分化等均存在密切关系^[11]，骨硬化蛋白已经成为当前研究热点之一。骨硬化蛋白在骨吸收和骨形成的动态平衡中起着关键作用。Koide等^[12]的研究结果显示，破骨细胞通过抑制骨硬化蛋白的表达发挥促进骨生成的作用，而调控骨吸收和骨形成平衡的关键在于骨吸收过程抑制骨硬化蛋白表达的程度。骨硬化蛋白的缺乏和表达异常均会导致骨生成增加，其代谢紊乱成为骨流失和部分肿瘤对骨产生损害的病理生理学基础。骨硬化蛋白已成为骨质疏松治疗的理想分子靶点之一，并且在一系列动物实验和临床试验中表现良好^[4]。

人体内的DKK-1蛋白含有266个氨基酸，相对分子质量约为29 000，通过与低密度脂蛋白受体相关蛋白5/6(the low density lipoprotein receptor-related protein 5/6，LRP5/6)结合参与经典Wnt信号通路骨代谢的调节作用。DKK-1基因敲除小鼠无法生存，杂合DKK-1突变小鼠虽然可以生存，但却表现出因成骨细胞数量增多和骨形成率增加导致的高骨量表现，而DKK-1的转基因表达表现出骨量减少的表型，因此，DKK-1表现出骨形成负调控因子的作用^[13]。研究显示，DKK-1在骨质疏松^[14]、自身免疫病^[15]、骨关节炎和肿瘤等疾病的发生发展中发挥着重要作用^[16-17]，DKK-1也已成为当前相关领域的研究热点之一。

为了从临床角度深入研究骨硬化蛋白和DKK-1两个调节骨代谢的重要蛋白，此次试验经严格筛选收集了70例健康男性体检资料，整理相关信息并用ELISA(酶联免疫吸附实验)方法测得血清骨硬化蛋白和DKK-1水平，通过统计学方法分析处理数据并得出可靠结论，为后续骨硬化蛋白和DKK-1的研究提供临床数据支持。

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材料方法

1 对象和方法 Subjects and methods
1.1 设计前瞻性调查研究。
1.2 时间及地点试验于2016年8月至2017年8月期间在首都医科大学附属北京世纪坛医院体检中心进行。
1.3 对象课题组严格筛选后获得该时间段内在该院体检中心体检的70例成年男性的基本信息及血清，进行后续试验。
    排除标准：①患有肿瘤性疾病、血液性疾病、自身免疫病及骨代谢相关疾病；②甲状旁腺功能异常者；③服用钙剂、维生素D者。
    纳入标准：①年龄> 45岁，男性；②近期无骨折或较大手术病史；③血常规、肝、肾功能检查正常。
1.4 方法
1.4.1 一般信息采集严格执行排除标准和纳入标准，对于符合要求的体检者，经沟通取得同意后，获取身高、体质量和既往史等资料，体质量指数(BMI)=体质量(kg)/身高(m)2，并在该院检验科获取相应研究对象的空腹血糖、三酰甘油(TG)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的相应数据信息。
1.4.2 血清骨硬化蛋白和DKK-1水平检测采集早晨空腹静脉血5 mL，静止30 min，调节离心机至4 ℃，       3 000 r/min，离心15 min，用加样枪转移上清至新的冻存管中，并标记对应的研究对象基本信息，然后于-80 ℃冰箱冻存，统一交由北京华大公司，通过ELISA法检测血清骨硬化蛋白和DKK-1水平，实验结果取3次检测结果的平均值(Multiskan Mk3酶标仪；Wellwash 4 Mk 2 洗板机；ELISA kits，RayBio，美国)。
1.5 主要观察指标 ①受试者年龄、体质量指数；②空腹血糖、三酰甘油、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇；③骨硬化蛋白和DKK-1水平。
1.6 统计学分析试验数据采用SPSS 20.0进行统计学分析。采用独立样本t检验、相关性分析及多元线性回归分析等方法进行数据分析。以P < 0.05认为差异有显著性意义。

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讨论

骨硬化蛋白是由骨细胞高度特异性分泌的骨代谢调节相关糖蛋白，通过与LPR5/6结合而发挥抑制骨细胞中经典Wnt信号通路的作用。在骨受到机械刺激作用时，会导致骨细胞中骨硬化蛋白的释放减少，增加成骨细胞中经典Wnt信号通路的成骨作用，该通路在骨生成和骨代谢中发挥着关键作用^[19]。

DKK属于富含半胱氨酸蛋白家族，目前研究最多的是DKK-1，DKK-1是经典Wnt信号通路的抑制剂，在骨相关疾病的新骨形成过程中发挥关键作用^[20]。DKK-1与骨硬化蛋白相似，通过与LRP5/6和卷曲蛋白相互作用发挥抑制经典Wnt信号通路的作用。DKK-1和骨硬化蛋白在与LRP5/6相互作用时存在一些差异，骨硬化蛋白通过与Wnt配体竞争性结合LRP5/6发挥抑制经典Wnt信号通路的作用，而DKK-1与LRP5/6的相互作用存在着两种不同的模式，其一：DKK-1结合Wnt蛋白的共受体LRP5/6并组成复合体而导致内吞作用，使得LRP5/6从胞膜上移除，导致信号受体复合体的形成受阻；另一种模式是，DKK-1绑定并隔离LRP6，此举扰乱了Wnt蛋白诱导的Frizzled-LRP6复合体的形成。

骨硬化蛋白和DKK-1都可以通过参与经典Wnt信号通路过程发挥调节骨代谢的作用，经典Wnt通路在胚胎发育、癌症、自身免疫病、炎症、骨代谢等过程中发挥着重要作用^[21]。Wnt信号通路在细胞中发挥功能作用主要有4种途径，其中经典Wnt通路(即Wnt/β-catenin信号通路)在骨代谢调节中发挥重要作用。Wnt蛋白通过与相应受体结合启动经典Wnt信号通路，启动该过程主要有两种途径：其一为Wnt蛋白与卷曲蛋白(Frizzled)结合激活该生理过程，其二为Wnt蛋白与LRP5/6结合激活该过程，当Wnt蛋白与相应受体结合后，启动下游信号过程。

经典Wnt信号通路通过调节细胞内的β-catenin水平和亚细胞位置触发细胞内的信号转导过程。Wnt蛋白缺失时造成无法与相应受体结合，β-catenin水平处于稳定状态，过量的β-catenin蛋白与轴蛋白1( Axin1)、轴蛋白2(Axin2)、结直肠腺瘤性息肉基因(adenomatous polyposis，APC)、胞质内蓬乱蛋白(dishevelled，Dvl)等共同构成蛋白复合体，经磷酸化相关的方式被糖原合成酶激酶-3β(glycogen synthase kinase-3β，GSK-3β)降解。当Wnt蛋白与卷曲蛋白、LRP5/6两个受体绑定后，受体的胞内区与胞质内蓬乱蛋白、结直肠腺瘤性息肉基因、轴蛋白1/2相互作用，使β-catenin蛋白从复合体释放，并转位到细胞核，绑定到转录因子——T细胞转录因子/淋巴样增强因子(T-cell factor/ lymphoid enhancing factor，TCF/LEF)并激活Wnt靶基因的表达^[22]。骨硬化蛋白和DKK-1是经典Wnt信号的拮抗剂，并且二者竞争性结合Wnt共受体(即LRP5/6)而抑制经典Wnt信号通路的信号转导。

3.1 骨硬化蛋白与各因素统计结果的分析此次研究数据的结果显示，不同年龄组的血清骨硬化蛋白存在统计学差异，但在多因素分析中，年龄并没有出现在骨硬化蛋白的影响因素中。分析相关报道，Coulson等^[23]调查数据显示，年轻人骨硬化蛋白水平比老年人低，Bhattoa等^[24]以50岁以上健康男性为研究对象，探讨年龄与骨硬化蛋白水平之间的关系，结果显示，随着年龄的增长，血清骨硬化蛋白明显升高。Amrein等^[25]在研究血清骨硬化蛋白与年龄、性别、骨密度之间的关系时得出结论，在男性和未绝经女性中，血清骨硬化蛋白与年龄之间存在正相关关系。此次研究也显示不同年龄组之间骨硬化蛋白水平的差异，随着年龄增加骨硬化蛋白水平升高，与以上已经报道的文献结论相同，但在多因素分析中，未能表现出年龄与骨硬化蛋白之间的正相关性，在后续研究过程中增大样本量，或许可以获得与以往报道一致的结论。成骨细胞骨生成和破骨细胞骨吸收之间的动态平衡维持着骨稳态，骨硬化蛋白是两者之间动态平衡的关键^[12]，随着年龄的增长，血清骨硬化蛋白升高并且骨流失增加，而骨硬化蛋白抑制成骨细胞分化，减少骨生成，导致骨流失相对增加，由此可以假设，血清骨硬化蛋白在老年人骨流失中发挥着重要作用，老年人骨质疏松发病率增加与骨硬化蛋白升高关系密切。骨硬化蛋白代谢紊乱是老年人骨质疏松的重要发病基础，骨硬化蛋白或许是老年人骨质疏松防治的一个重要节点。

血清骨硬化蛋白在不同水平的体质量指数之间存在统计学差异，且骨硬化蛋白与体质量指数两者之间存在较强负相关。体质量指数是肥胖的一个重要判断标准，肥胖患者骨硬化蛋白水平低于正常人而骨硬化蛋白抑制骨的生成，则肥胖患者较低的骨硬化蛋白水平对骨生成的抑制作用弱于正常人，由此可假设，体质量指数与骨量正相关，与Gerber和Lloyd等^[26-27]的研究结论相符。在合理范围内，增加机械压力可以促进骨生成^[28]，相同条件下，肥胖患者承担的机械压力比正常人大，而因此促进骨质了的生长，生物力学作用可能是联系体质量、骨硬化蛋白、骨量三者关系的重要因素之一。

血清骨硬化蛋白与糖尿病及糖尿病与骨之间的关系研究，在近年来颇受关注^[5^，^29-31]。此次，作者研究血清骨硬化蛋白与空腹血糖之间的相互关系时发现，不同水平空腹血糖组的血清骨硬化蛋白存在统计学差异，且空腹血糖与血清骨硬化蛋白之间存在较强的正相关关系，此结论与之前文献报道一致。Faienza等^[32]研究结果显示，患1型糖尿病的儿童血清骨硬化蛋白升高，并且1型糖尿病患者骨质疏松发病率增加^[33]。在一定范围内，随着空腹血糖水平的上升，血清骨硬化蛋白水平随之增加，提示骨硬化蛋白在2型糖尿病相关的骨科并发症中可能发挥着重要作用。Yu 等^[29]在研究血清骨硬化蛋白与2型糖尿病发病风险之间的关系时提示血清骨硬化蛋白与空腹血糖之间存在较弱的正相关，虽然2型糖尿病患者骨密度增加，但其骨结构已经发生了损坏^[34]，骨硬化蛋白在其中所发挥的作用尚不太明确，值得去深入研究。

目前，研究骨硬化蛋白与血脂之间关系的文献报道较少，而骨作为骨硬化蛋白的主要作用器官与血脂之间的关系尚不能达成统一认知。Cui等^[18]在中国所进行的一项研究显示，1 035例男性和3 953例女性健康志愿者(41-95岁)的高密度脂蛋白胆固醇与骨密度之间存在负相关。韩国一项流行病学调查结果显示，血清总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇与骨密度存在负相关^[35]。在中国绝经后女性中，血清三酰甘油、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇与骨质疏松发病率之间无关，而血清高密度脂蛋白胆固醇升高更容易发生骨质疏松^[36]。而此次研究结果显示，不同水平血脂的血清骨硬化蛋白不存在统计学差异，血清骨硬化蛋白和血脂之间无相关性，骨硬化蛋白与血脂以及血脂与骨之间的关系仍需进一步探索。

骨硬化蛋白在骨吸收和骨形成的动态平衡中起着关键作用，当前，骨硬化蛋白单克隆抗体已成为骨质疏松治疗的热点，Romosozumab和Blosozumab分别是两种不同的骨硬化蛋白单克隆抗体，在临床试验中表现良好，骨硬化蛋白单克隆抗体在骨质疏松的治疗上表现出很好的应用前景^[37-38]。

3.2 DKK-1与各因素统计结果的分析此次研究数据的结果显示，在所收集的相关因素中，只有不同年龄组的DKK-1水平存在差异，多元线性回归分析结果显示年龄是影响DKK-1的因素。Butler等^[39]在进行DKK-1与骨密度的相关研究时，也同时将年龄和DKK-1进行相关和线性回归分析，结果显示年龄和DKK-1两者之间虽有较弱的正相关性，但结果无明显统计学差异。Dovjak等^[40]在进行血清骨硬化蛋白和DKK-1水平的相关研究时，收集1 600多人的年龄、性别等相关信息，进行统计学分析后结果显示DKK-1水平随着年龄的增长而明显增加，骨硬化蛋白和DKK-1之间没有相关性。虽然骨硬化蛋白和DKK-1均是经典Wnt信号通路的拮抗剂，但Hampson等^[41]在进行骨硬化蛋白、DKK-1和相关疾病的研究时结果也显示DKK-1和骨硬化蛋白之间没有相关性。此次研究结果与前人研究结果一致，随着年龄的增加，血清DKK-1水平会相应增加。DKK-1参与骨代谢的调节，随着年龄的增加，骨流失和骨质疏松发病率增加，和DKK-1水平增加具有理论上的一致性。

随着研究的深入，DKK-1的应用研究和作用机制研究也更加全面。Glantschnig等^[42]经筛选后制备出全人源DKK-1抗体，用于干预正常小鼠可以减弱DKK-1的生理功能并显著的改善正常小鼠的骨量和骨结构，并且具有非人灵长类药代动力学特征，凸显出DKK-1在骨代谢中的药理学作用，并为应用鼠和灵长类疾病模型研究DKK-1提供了很好的途径。随后，Goldstein等^[43]又制备出DKK-1抗体用于骨肉瘤的治疗，该抗体可以减慢骨肉瘤的原位生长并抑制转移，DKK-1抗体在骨代谢及肿瘤研究中均具有良好的应用前景。DKK-1在激素相关的股骨头坏死中可能也发挥着重要作用，Kato等^[44]开展的糖皮质激素诱导股骨头坏死的机制研究中，糖皮质激素干预脂肪组织来源的间充质干细胞会造成其成骨分化能力衰退，而该损伤过程有着DKK-1高表达的现象，糖皮质激素相关的DKK-1表达可能是调节干细胞治疗中间充质干细胞分化能力的关键因素。该研究中DKK-1的高表达为改善糖皮质激素在骨代谢中的不良反应提供一个新的策略，也为干细胞移植的局限提供了一个研究途径。

3.3 骨硬化蛋白与DKK-1之间的相互关系骨硬化蛋白和DKK-1能抑制骨的生成，是经典Wnt信号通路的抑制剂，此次研究将骨硬化蛋白和DKK-1进行相关性分析发现两者之间不存在显著相关性，与相关报道结果一致^[40-41]。Monica等^[45]依据骨硬化蛋白抗体治疗卵巢切除鼠和SOST基因敲除鼠后骨量增加但DKK-1水平升高的实验结果及两者相关作用机制提出假设，骨硬化蛋白和DKK-1之间可能存在着限制经典Wnt信号通路促骨生成作用的负反馈调节机制，升高的DKK-1可能限制了骨硬化蛋白抗体的促成骨作用。并由此进一步提出假设，同时抑制骨硬化蛋白和DKK-1的生理功能可以比单一抗体促成骨的作用显著，因而，其团队制备出了DKK-1和骨硬化蛋白双特异性抗体并进行实验，该双特异性抗体表现出促进骨生成的协同作用，比单一抗性抗体作用具有显著优势。结合此次研究结果及之前文献报道推断，骨硬化蛋白和DKK-1之间可能存在更为深入的相互作用机制。

该试验未涉及骨密度的相关性分析，是因当前骨硬化蛋白及DKK-1与骨密度的相关研究已经很多，具有参考价值，在此不再做过多阐述，但不影响此次结论在骨硬化蛋白及DKK-1治疗骨质疏松相关研究中的重要价值。

总之，随着年龄、血糖水平的增加，骨硬化蛋白水平随之升高，而骨硬化蛋白会随着体质量指数增加而降低；DKK-1也会随着年龄增加而升高；该试验未发现骨硬化蛋白与DKK-1之间的相关性。骨硬化蛋白受体质量指数、空腹血糖影响而DKK-1仅与年龄显著相关。由此可知，骨硬化蛋白和DKK-1不仅在骨代谢中发挥着重要作用，而且与年龄、体质量指数、血糖等指标之间存在着潜在作用机制，在进行骨硬化蛋白和DKK-1相关研究时，应注意年龄、体质量指数、空腹血糖的潜在影响。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

骨质疏松治疗靶点：骨硬化蛋白及DKK-1与年龄、体质量指数、血糖和血脂之间的关系

Therapeutic targets of osteoporosis: correlation of age, body mass index, blood glucose and blood lipids with sclerostin and DKK-1

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