鲑鱼降钙素联合钙剂治疗病毒性肝硬化合并骨质疏松症的有效性及安全性：随机、平行、对照、2年随访及预试验结果

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.0544

摘要/Abstract

摘要：

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文题释义：
降钙素：作为重要的钙磷调节激素，可以降低血钙和血磷，对骨组织代谢有着巨大的影响。
骨质疏松：是一种以低骨量和骨组织微结构破坏为特征，导致骨质脆性增加和易于骨折的全身性骨代谢性疾病。

摘要
背景：慢性肝病是骨质疏松的危险因素之一，目前对慢性肝病合并骨质疏松的药物治疗研究较少。对于骨质疏松患者来说，常需口服钙剂治疗，但是单独应用钙剂的治疗效果并不好。而骨质疏松合并肝硬化的患者，体内维生素D相对缺乏，会出现骨质软化及内分泌紊乱。降钙素作为重要的钙磷调节激素，可降低血钙和血磷，进一步促进成骨分化。
目的：试验观察了鲑鱼降钙素联合钙剂治疗病毒性肝硬化合并骨质疏松的疗效及安全性。
方法：研究为前瞻性、单中心、开放性、随机、平行、对照、2年随访临床试验。纳入中国山东，滨州医学院烟台附属医院门诊及住院的病毒性肝硬化合并骨质疏松症患者102例，随机分为2组，对照组51例给予口服钙剂治疗，联合治疗组51例肌肉注射鲑鱼降钙素联合口服钙剂进行治疗，共治疗24个月。研究的主要结局指标为治疗后24个月L2-4的骨密度值与基线的变化值，研究的次要结局指标为治疗前、治疗后6，12个月L2-4的骨密度值；治疗后6，12，24个月股骨颈及Ward’s三角区骨密度值；治疗前、治疗后6，12，24个月的血清钙，磷，1，25(OH)2D3，甲状旁腺素、骨钙素、白细胞介素10、白细胞介素6、肿瘤坏死因子α和胰岛素样生长因子1水平；治疗后6，12，24个月的不良反应发生率。试验经滨州医学院烟台附属医院医学伦理委员会批准(审批单位：滨州医学院烟台附属医院，审批时间：2018年7月，审批号：2018071601)。研究符合世界医学会制定的《赫尔辛基宣言》的要求；参与者本人对试验方案和过程均知情同意，并签署知情同意书；试验设计时间为2018年3月，试验于2018年10月开始招募患者及数据收集，2019年10月完成对象招募，2022年1月进行结果指标分析，2022年2月完成试验；文章结果将以科学会议报道，或在同行评议的期刊上发表传播。试验已在中国临床试验注册中心注册(注册号：ChiCTR1800017732)，注册方案版本号1.0。
结果与结论：课题组目前已经发表了64例患者的预试验结果，随访12个月发现，与对照组32例口服钙剂相比，治疗组32例肌肉注射鲑鱼降钙素联合口服钙剂患者的血清钙、1，25(OH)2D3、白细胞介素10、胰岛素样生长因子1及L2-4、股骨颈及Ward’s三角区骨密显著升高(P < 0.05)；血清磷、甲状旁腺素及骨钙素、白细胞介素6及肿瘤坏死因子α均显著降低(P < 0.05)。试验旨在验证，鲑鱼降钙素联合钙剂是一种治疗病毒性肝硬化合并骨质疏松症的合适方法，临床数据可以证实其可以显著提高腰椎及髋部骨密度，改善骨生化指标，减少不良反应发生率，长期疗效较好。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程
ORCID: 0000-0002-3839-0492(王京峰)

关键词: 骨质疏松, 病毒性肝硬化, 降钙素, 钙剂, 骨密度, 钙, 磷, 1, 25(OH)2D3, 甲状旁腺素, 白细胞介素10, 白细胞介素6, 肿瘤坏死因子α, 骨钙素, 胰岛素样生长因子1, 骨代谢, 组织工程

Abstract:

BACKGROUND: Chronic liver disease is one of risk factors for osteoporosis. At present, there are few studies on drug treatment for chronic liver disease combined with osteoporosis. For patients with osteoporosis, oral calcium therapy is often required, but the efficacy with calcium alone is not good. In patients with osteoporosis and cirrhosis, the relative deficiency of vitamin D in the body may result in osteomalacia and endocrine disorders. As an important calcium- and phosphorus-regulating hormone, calcitonin can diminish blood calcium and blood phosphorus, and further promote osteogenic differentiation.
OBJECTIVE: To investigate the efficacy and safety of salmon calcitonin combined with calcium in the treatment of viral cirrhosis with osteoporosis.
METHODS: This is a prospective, single-center, open-label, randomized, parallel, controlled, 2-year follow-up clinical trial. This study will include 102 outpatients and hospitalized patients with viral cirrhosis combined with osteoporosis in Yantai Affiliated Hospital of Binzhou Medical University, China. The 102 patients will be equally and randomly divided into two groups. The patients in the control group will receive oral calcium treatment, and the patients in the combination group will receive intramuscular injection of salmon calcitonin combined with oral calcium treatment, for 24 months. The primary outcome measure will be bone mineral density at the L2-4 at 24 months after treatment. The secondary outcome measures will include bone mineral density at the L2-4 before treatment, at 6 and 12 months after treatment; bone mineral density of the femoral neck and Ward's triangle at 6, 12 and 24 months after treatment; serum calcium, phosphorus, 1,25(OH)2D3, parathyroid hormone, osteocalcin, interleukin-10, interleukin-6, tumor necrosis factor-alpha and insulin-like growth factor 1 levels before treatment, at 6, 12 and 24 months after treatment; adverse reaction rate at 6, 12 and 24 months after treatment. This study protocol was approved by Medical Ethics Committee by Yantai Affiliated Hospital of Binzhou Medical University in July 2018 (2018071601). This study will be performed in strict accordance with the Declaration of Helsinki developed by the World Medical Association. Written informed consent will be obtained from each patient. This study was designed in March 2018. Patient recruitment and data collection will begin in October 2018. Participant recruitment will end in October 2019. Data analysis will be performed in January 2022. The whole study will be completed in February 2022. Dissemination plans include presentations at scientific conferences and peer-reviewed scientific publications. This study was registered with the Chinese Clinical Trial Registry (registration number: ChiCTR1800017732). Protocol version: 1.0.
RESULTS AND CONCLUSION: Our team has published preliminary results for 64 patients. The 12-month follow-up results demonstrated that compared with the control group (n=32; oral calcium), serum calcium, 1,25(OH)2D3, interleukin-10, insulin-like growth factor 1 levels, and bone mineral density of L2-4, femoral neck and Ward's triangle were significantly increased, but serum phosphorus, parathyroid hormone and osteocalcin, interleukin-6, tumor necrosis factor alpha levels were significantly reduced in the treatment group (n=32; intramuscular injection of salmon calcitonin combined with oral calcium) (both P < 0.05). The trial will verify that salmon calcitonin combined with calcium is a suitable method for the treatment of viral cirrhosis with osteoporosis. Clinical data will confirm that their combination can remarkably improve bone mineral density of the lumbar spine and hip, improve bone biochemical indicators, and reduce the incidence of adverse reactions, with good long-term efficacy.

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Key words: Tissue Engineering, Osteoporosis, Liver Cirrhosis, Calcitonin, Bone Density

中图分类号:

R318

王京峰，刘涛，周百岁，李爱群. 鲑鱼降钙素联合钙剂治疗病毒性肝硬化合并骨质疏松症的有效性及安全性：随机、平行、对照、2年随访及预试验结果[J]. 中国组织工程研究, 2018, 22(32): 5091-5096.

Wang Jing-feng1, Liu Tao2, Zhou Bai-sui3, Li Ai-qun4. Efficacy and safety of salmon calcitonin combined with calcium for viral cirrhosis with osteoporosis: study protocol for a randomized, parallel, controlled, 2-year follow-up clinical trial and preliminary results[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2018, 22(32): 5091-5096.

图/表（结果） 1

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引言

材料方法

1 试验设计与方法 Trial design and methods
1.1 试验设计前瞻性、单中心、随机、平行、对照、2年随访临床试验。
1.2 试验完成地点在中国山东省，滨州医学院烟台附属医院完成。
1.3 招募在发布招募信息前，试验方案及招募广告内容已得到滨州医学院烟台附属医院伦理委员会的批准。将此次试验对象招聘启事张贴于中国滨州医学院烟台附属医院院内公告板，注明研究详细内容。试验通过相关微信群发布招募信息，以更多告知健康志愿者入对照组。对参与研究感兴趣的患者或家属直接电话联系研究负责人询问试验相关事宜，经过入组标准筛选后，签署知情同意书，方可纳入研究。
    入选后患者将获得：随访时免费进行血液生化指标检查检查，并由医院方报销患者随访的往返交通费用。
1.4 受试者选择纳入滨州医学院烟台附属医院门诊及住院的病毒性肝硬化合并骨质疏松症患者102例。
课题组专家共同认定的病毒性肝硬化合并骨质疏松症患者纳入标准：
(1)病毒性肝硬化诊断标准参照2000年西安全国病毒性肝炎会议标准[13]；
(2)骨质疏松症世界卫生组织1994年骨质疏松诊断标准：骨丢失2.5SD及以上[14]；
(3)年龄45-75岁；
(4)半年内未使用过雌激素、钙剂、二膦酸盐类及维生素D等抗骨质疏松药物或其他影响骨代谢药物者；
(5)签署知情同意书者。
课题组专家共同认定的病毒性肝硬化合并骨质疏松症排除标准：
(1)肝、肾功能明显异常者；
(2)代谢性骨病、慢性肝、肾疾病及自身免疫系统疾病等干扰骨代谢的疾病者；
(3)继发性骨质疏松患者；
(4)服用过糖皮质激素、非类固醇类抗炎药、免疫调节剂等影响细胞因子产生的药物者；
(5)患有其他低骨量代谢性疾病及其他严重的心、脑血管疾病如缺血性心脏病、外周血管疾病、脑血管疾病及未控制的高血压患者；
(6)合并子宫乳腺疾病者及对鲑鱼降钙素过敏患者。
课题组专家共同认定的退出标准：
(1)符合入组但随访期间未能按时服药治疗者；
    (2)病历随访资料完全脱失者。
1.5 试验分组及盲法
    (1)采用SAS 9.2统计软件(SAS Institute Inc.，Cary，NC，USA)生成随机数字表，对象编号设为1-102号，先利用ranuni函数对每例对象产生一个0-1的随机数，然后用proc sort对随机数进行排序，并按照1∶1的比例进行平行分组，随机将纳入的患者102例分为2组，联合治疗组51例肌肉注射鲑鱼降钙素联合口服钙剂进行治疗，对照组51例给予口服钙剂治疗，共治疗24个月。
    (2)研究为开放性试验，未进行双盲法分组及分配隐藏，研究中负责血液生化检查者及化验单评阅者对试验方案均不知晓。
1.6 治疗方法
    (1)两组患者均予常规护肝治疗等基础治疗；对照组均口服碳酸钙D3片(钙尔奇，惠氏制药有限公司；国药准字：H10950039，600 mg×60片，1片/次，每日一两次口服，并辅以常规康复锻炼(散步及肌力训练等)作为基础治疗。
    (2)降钙素组在对照组的治疗基础上，进行肌肉注射鲑鱼降钙素(深圳翰宇药业有限公司；国药准字：H20040302，规格：1 mL∶50 U)，首先通过皮试显示阴性之后，每次肌肉注射50 IU，每日1次，持续用药2周，第3周之后每隔1 d注射1次，持续用药治疗24个月。
1.7 结局指标
1.7.1 主要结局指标治疗后24个月L2-4的骨密度值较基线的变化：使用XR-600双能X射线骨密度仪(美国诺兰德公司)检测治疗前后患者L2-4的骨密度改变。中国男、女人群L2-4骨密度正常值为1.228 g/cm3和1.197 g/cm3。试验检测出以各组治疗后24个月L2-4的骨密度值，同时计算L2-4的骨密度值与基线期骨密度值的差值。
1.7.2 次要结局指标
    治疗前、治疗后6，12个月L2-4的骨密度值：检测方法同上。
    治疗后6，12，24个月的股骨颈及Ward’s三角区骨密度值：使用XR-600双能X射线骨密度仪(美国诺兰德公司)检测治疗前后患者股骨颈及Ward’s三角区的骨密度改变。以各组治疗后6，12，24个月股骨颈及Ward’s三角区骨密度值与基线期的差值为观察结果。
    治疗前、治疗后6，12，24个月的血清钙，磷，1，25(OH)2 D3，甲状旁腺素、骨钙素、白细胞介素10、白细胞介素6、肿瘤坏死因子α和胰岛素样生长因子1水平变化：骨质疏松症患者血钙低，血磷高；降钙素能抑制肠钙吸收，减低血浆中钙磷浓度，抑制钙磷吸收；甲状旁腺激素可促进破骨细胞的溶骨作用；1，25(OH)2 D3促进肠道钙磷吸收，维持钙平衡；胰岛素样生长因子1是骨胶原蛋白和成骨细胞刺激因子；白细胞介素10 由单核细胞、成骨细胞、破骨细胞产生，可抑制破骨细胞发育、形成，影响骨代谢；胰岛素样生长因子1及白细胞介素10 合成减少，导致成骨细胞数量减少且活性下降，导致骨质流失；炎性反应介质白细胞介素6及肿瘤坏死因子α都是较强的骨吸收因子，白细胞介素6、肿瘤坏死因子α水平升高，可通过增加破骨细胞数量促进骨吸收。
    骨质疏松相关指标检测：所有入选者均于清晨采集空腹静脉血10 mL，其中5 mL分别采用医院检验科ADV2 400自动生化仪(德国西门子公司)检测血清Ca、P水平。其余5 mL在10 min内离心，分离出血清于冰箱中保存，待集中检测1，25(OH)2 D3、降钙素、甲状旁腺素水平。采用由美国Diagnostic Products Corporation试剂盒通过免疫放射法量度检测甲状旁腺素水平。采用美国Diasorin公司试剂盒通过竞争性放射受体测定法测定1，25(OH)2D3和降钙素水平。采用美国Pharcningen公司提供的试剂盒通过免疫发光法检测治疗前后患者血清细胞因子白细胞介素6，10、肿瘤坏死因子α及胰岛素样生长因子1水平。
    治疗后6，12，24个月的不良反应发生率：记录患者随访期间出现的与服用药物相关的不良反应(如恶心，呕吐，发热，嗳气、便秘、变态反应、高钙血症、碱中毒及肾功能不全等)，并计算各随访时间点的不良反应发生率。
试验主要及次要观察指标和观察流程：见表1。

  1.8 不良事件遇有严重不良事件，临床医师必须在第一时间(2 h内)向项目负责人和药物临床试验机构办公室报道，药物临床试验机构办公室应在24 h内向省食品药品监督管理部门、伦理委员会、申办单位报道。
1.9 试验流程共纳入受试者102例，试验观察流程图见图1。

1.10 样本量估算根据课题组发表的预试验结果及以往临床经验[5]，试验假设治疗后24个月，联合治疗组及对照组患者L2-4腰椎骨密度平均值分别为0.8 g/cm3及      0.7 g/cm3，标准差设为0.15，设β=0.1，power=90%，显著性水准双侧α=0.05，采用PASS 11.0软件经Two-Sample t-Test计算后每组样本量为42例，按20%的脱落率计算，应纳入51例。最终两组共纳入102例患者参加试验。
1.11 统计学考虑
1.11.1 数据描述试验采用SPSS 22.0软件(IBM，Armonk，NY，USA)和SAS 9.2软件(SAS Institute Inc.，Cary，NC，USA)进行分析。统计分析时先检查各研究中心完成例数、病例的脱落情况；然后进行两组患者入选时的人口统计学及基线各有关特征的分析，考察试验组和对照组之间的可比性。计量资料采用均数、标准差、中位数、最小值和最大值、上下四分位数进行统计描述，计数资料采用例数和百分比进行统计描述。
1.11.2 分析方法试验中各随访时间点两组间L2-4、股骨颈、Ward’s三角区骨密度值较基线的差值、血清钙，磷，1，25(OH)2D3，甲状旁腺素、骨钙素、白细胞介素10、白细胞介素6、肿瘤坏死因子α和胰岛素样生长因子1水平比较采用两样本t检验(数据正态分布)或Mann-Whitney U检验(数据非正态分布)。组内各时间点上述数据比较采用重复测量方差分析及LSD检验比较。两组不良反应发生率的比较采用Pearson χ2检验。各组骨密度值指标、骨质疏松指标及炎性因子指标间的相关性分析采用直线相关分析法(数据正态分布)及Spearman相关分析法(数据非正态分布)。检验水准(双侧)α=0.05。
1.11.3 统计分析数据集研究的统计分析数据集采用符合方案集(Per-protocol Set，PPS)：即完成计划治疗与访视、没有明显影响疗效的违背方案情况的全部病例，构成试验的符合方案集。明显影响疗效的违背方案的情况在数据审核时最终确定，可以包括以下几种情况(但不限于这些情况)：对象不符合入选标准，入选后存在干扰性治疗，依从性差，随访超出窗口期等。
1.12 数据收集和管理
1.12.1 数据收集方法研究者要将收集到的所有数据记录到为试验专门提供的病例报道表(CRF)上。并且所有记录将由主要研究者进行核查其是否完整，并签字。所有的变更必须由主要研究者或其授权人员进行，并签名且注明日期。
1.12.2 数据管理根据病例报道表表格的项目采用 Epi-Data 3.0软件建立相应的录入程序，并设定录入时的逻辑审查限定条件，对数据库进行试运行，进而建立此次试验专用的数据库系统。由数据管理员进行数据同步录入，采用双人双录入法，并逐项核对。
1.13 监控方法
1.13.1 数据监控委员会的组成数据监控委员会应包括医学(相关专业背景的医生)、临床药理学和(或)毒理学、流行病学、统计学、临床试验管理与伦理学专家。
1.13.2 研究者资质试验进行影像学检查及实验室检查指标评价的医生均接受过医学专业培训，具有丰富的评价经验。
1.13.3 审核临床监查员定期或根据实际情况拜访试验单位进行临床质量监查工作。
1.13.4 补偿患者在参加临床试验的过程中可了解和获得最新的治疗信息，同时免费得到医院专业的医疗团队的密切随访和跟踪，随访时相关的实验检查费用及挂号费均免费。
1.14 质量控制
    (1)试验中各项临床观察指标的检查由固定医护人员进行，所有医护人员均事先接受统一严格培训，并进行重复性检测。
    (2)根据统计学专家的设计，确定由计算机提供的随机号均衡地决定受试患者进入的组别，确保各组患者分布均衡，各组的基线材料具有可比性。
(3)研究者制定详细试验流程规划，统一系统培训参与医护人员，以保证试验严格按方案的设计进行。

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讨论

3.1 既往他人在该领域研究的贡献和存在的问题大量研究已表明，慢性肝病与骨质疏松症有着密切的相关性[3]。因此如何有效减缓骨丢失，改善骨代谢状况，保护慢性肝病患者骨健康，降低骨折风险对防治慢性肝病合并骨质疏松症意义重大[15-17]。降钙素作为重要的钙磷调节激素，可降低血钙和血磷，对骨组织代谢有着巨大的影响[18]。但目前有关病毒性肝硬化合并骨质疏松症药物治疗方面的研究较少。
3.2 作者试验方案区别于他人他篇的特点以往有研究发现，探讨降钙素对肝移植术后早期原发性胆汁性肝硬化和原发性硬化性胆管炎患者骨丢失和骨折加速率的预防或降低作用发现，肝移植后前6个月降钙素治疗不能预防或减少移植后第1年发生的加速性骨丢失或自发性骨折[19]。还有研究发现，肠外注射降钙素6个月对原发性胆汁性肝硬化相关代谢性骨病患者25例的骨丢失无效，而补钙可能有短暂的有益作用[20]。该试验与上述2个研究相比，选择病毒性肝硬化合并骨质疏松症患者作为对象，并采用口服钙剂结合肌肉注射鲑鱼降钙素治疗，在研究对象和治疗方法上有所差别。
课题组以往研究表明，对病毒性肝炎肝硬化合并骨质疏松症患者，使用鲑鱼降钙素联合钙剂联合治疗12个月的疗效确定，但尚缺乏更长随访时间的疗效报道，也未报道随访期间的用药不良反应[5]。该试验除了观察鲑鱼降钙素联合钙剂治疗病毒性肝硬化合并骨质疏松2年随访的疗效及安全性，还进一步观察了骨密度值指标、骨质疏松指标及炎性因子指标间的相关性，为未来进一步探讨其治疗机制提供量化数据。
3.3 试验方案的局限性研究未采用双盲法评估，缺乏对分层因素的分析，如病毒性肝硬化患者的感染病毒类型，疾病分型对研究的影响等，这均会对试验结果的准确性和可靠性产生影响，未来将进行多中心、大样本的随机对照研究逐渐完善。
3.4 试验方案的重要意义试验结果希望进一步明确鲑鱼降钙素联合钙剂治疗病毒性肝硬化合并骨质疏松2年随访的疗效及安全性，并观察鲑鱼降钙素联合钙剂是否可通过炎性因子调控骨代谢，提高骨密度，为保护病毒性肝硬化患者骨健康提供参考依据。

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