脉冲电磁场磁疗与骨硬化蛋白单克隆抗体联合干预绝经后新西兰大白兔骨代谢和骨微结构的变化

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2611

中国组织工程研究 ›› 2020, Vol. 24 ›› Issue (20): 3130-3134.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2611

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脉冲电磁场磁疗与骨硬化蛋白单克隆抗体联合干预绝经后新西兰大白兔骨代谢和骨微结构的变化

钱光，余月明，董有海，洪洋，王明海

复旦大学附属上海市第五人民医院骨科，上海市 200240

收稿日期:2019-08-31 修回日期:2019-09-02 接受日期:2019-10-15 出版日期:2020-07-18 发布日期:2020-04-10
通讯作者: 王明海，博士，主任医师，副教授，复旦大学附属上海市第五人民医院骨科，上海市 200240
作者简介:钱光，男，1979年生，河南省睢县人，回族，2005年同济大学毕业，硕士，副主任医师，主要从事脊柱外科和组织工程研究。
基金资助:
上海市闵行区自然科学基金项目资助(2018MHZ038)

Pulsed electromagnetic fields stimulation combined with sclerostin antibody improves bone metabolism and bone microstructure in postmenopausal osteoporosis rabbits

Qian Guang, Yu Yueming, Dong Youhai, Hong Yang, Wang Minghai

Department of Orthopedics, Shanghai Fifth People’s Hospital, Fudan University, Shanghai 200240, China

Received:2019-08-31 Revised:2019-09-02 Accepted:2019-10-15 Online:2020-07-18 Published:2020-04-10
Contact: Wang Minghai, MD, Chief physician, Associate professor, Department of Orthopedics, Shanghai Fifth People’s Hospital, Fudan University, Shanghai 200240, China
About author:Qian Guang, Master, Associate chief physician, Department of Orthopedics, Shanghai Fifth People’s Hospital, Fudan University, Shanghai 200240, China
Supported by:
the Natural Science Foundation of Minhang District of Shanghai, No. 2018MHZ038

摘要/Abstract

摘要：

文题释义：

低频脉冲电磁场(pulsed electromagnetic fields，PEMFs)疗法：是目前常用的骨质疏松症物理治疗方法。脉冲电磁场治疗骨质疏松症的原理是采用低频脉冲电磁场改变人体生物电、改善生物场，促使成骨细胞增生，增强成骨能力，提高骨密度治疗骨质疏松。

骨硬化蛋白的单克隆抗体(sclerostin antibody，Scl-Ab)：对骨代谢的影响集中体现在对骨硬化蛋白的拮抗作用上。骨硬化蛋白单克隆抗体在刺激成骨活动的同时，不会刺激破骨活动，对骨合成代谢有显著刺激作用，其已经成为治疗骨质疏松的潜在方法。

背景：脉冲电磁场与骨硬化蛋白单克隆抗体皆能对绝经后新西兰大白兔骨代谢产生良好影响，但关于两者联合干预的效果至今少有报道。

目的：探讨脉冲电磁场联合骨硬化蛋白单克隆抗体对绝经后新西兰大白兔骨代谢的影响，探索其对骨质疏松症的治疗价值。

方法：采用卵巢切除法建立新西兰大白兔绝经后骨质疏松动物模型。将实验动物随机分为4组：卵巢切除组、脉冲电磁场组、骨硬化蛋白单克隆抗体组和脉冲电磁场+骨硬化蛋白单克隆抗体组，每组10只。术后第1天起，脉冲电磁场组给予脉冲电磁场磁疗每天1次；骨硬化蛋白单克隆抗体组给予骨硬化蛋白单克隆抗体皮下注射每周2次；脉冲电磁场+骨硬化蛋白单克隆抗体组接受脉冲电磁场磁疗每天1次、每周5次，骨硬化蛋白单克隆抗体皮下注射每周2次；卵巢切除组皮下注射相同剂量的生理盐水每周2次，干预共8周。8周后行骨代谢指标检查、骨密度测定、MicroCT骨微结构参数检测。动物研究中的所有程序经复旦大学实验动物科学部批准(20171263A193)。

结果与结论：①卵巢切除6个月新西兰大白兔骨密度显著下降，提示骨质疏松模型建立成功；②与卵巢切除组相比，3个治疗组L₃椎体的骨密度均显著增加(P < 0.05)；③3个治疗组血清骨特异性碱性磷酸酶水平均显著高于卵巢切除组，血清抗酒石酸酸性磷酸酶5b水平均显著低于卵巢切除组；脉冲电磁场+骨硬化蛋白单克隆抗体组血清抗酒石酸酸性磷酸酶5b的水平明显低于脉冲电磁场组、骨硬化蛋白单克隆抗体组；④脉冲电磁场+骨硬化蛋白单克隆抗体组骨微结构参数(骨体积分数､骨小梁厚度､骨小梁数量､骨小梁分离度)均优于脉冲电磁场组、骨硬化蛋白单克隆抗体组(均P < 0.05)；⑤骨硬化蛋白单克隆抗体和脉冲电磁场联合治疗可以增强去势新西兰大白兔骨密度，改善骨代谢和骨微结构。

ORCID: 0000-0001-7052-4262(钱光)

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

关键词:

脉冲电磁场, 骨硬化蛋白单克隆抗体, 联合治疗, 骨质疏松症, 骨量, 骨密度, 兔

Abstract:

BACKGROUND: Both pulsed electromagnetic fields (PEMF) stimulation and sclerostin antibody (Scl-Ab) have good effects on the bone metabolism of ovariectomized (OVX) New Zealand rabbits, but research on the combined intervention of PEMF and Scl-Ab in the OVX rabbits is rarely reported.

OBJECTIVE: To explore the effect of PEMF combined with Scl-Ab on postmenopausal osteoporosis and to explore the therapeutic value for osteoporosis.

METHODS: An animal model of postmenopausal osteoporosis was made in New Zealand white rabbits after ovariectomy. The experimental animals were randomly divided into OVX control group, PEMF group, Scl-Ab group and PEMF+Scl-Ab group, with 10 rats in each group. On the 1^st day after surgery, the PEMF group was given PEMF magnetic therapy once a day; the Scl-Ab group was given subcutaneous injection of Scl-Ab twice a week; the PEMF+Scl-Ab group received PEMF magnetic therapy once a day, five times a week, and Scl-Ab subcutaneous injections twice a week; the OVX group was injected subcutaneously with the same dose of normal saline twice a week for 8 weeks. After 8 weeks of treatment, bone metabolism index, bone mineral density, and MicroCT bone microstructure parameters were detected. All animal procedures were approved by the Department of Experimental Animal Science, Fudan University (approval No. 20171263A193).

RESULTS AND CONCLUSION: Bone mineral density was significantly decreased in the New Zealand white rabbits after 6 months of OVX, suggesting that the osteoporosis model was successfully established. Compared with the OVX group, the bone mineral density of the L₃ vertebral body in the PEMF group, the Scl-Ab group and the PEMF+Scl-Ab group increased significantly (P < 0.05). Compared with the OVX group, serum bone-specific alkaline phosphatase levels were significantly higher, and serum tartrate-resistant acid phosphatase 5b levels were significantly lower in the PEMF group, the Scl-Ab group and the PEMF+Scl-Ab group. The serum tartrate-resistant acid phosphatase 5b level in the PEMF+Scl-Ab group was significantly lower than that in the PEMF group and the Scl-Ab group. The bone metabolism index and bone microstructural parameters (bone volume fraction, trabecular thickness, trabecular number, and trabecular separation) of the PEMF+Scl-Ab group were significantly better than those of the PEMF group and the Scl-Ab group (all P < 0.05). These findings indicate that the combination of Scl-Ab and PEMF can enhance bone mineral density and improve bone metabolism and bone microstructure in postmenopausal osteoporosis New Zealand white rabbits.

Key words: pulsed electromagnetic field, sclerostin antibody, combination treatment, osteoporosis, bone mass, bone mineral density, rabbit

中图分类号:

钱光, 余月明, 董有海, 洪洋, 王明海. 脉冲电磁场磁疗与骨硬化蛋白单克隆抗体联合干预绝经后新西兰大白兔骨代谢和骨微结构的变化[J]. 中国组织工程研究, 2020, 24(20): 3130-3134.

Qian Guang, Yu Yueming, Dong Youhai, Hong Yang, Wang Minghai. Pulsed electromagnetic fields stimulation combined with sclerostin antibody improves bone metabolism and bone microstructure in postmenopausal osteoporosis rabbits[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2020, 24(20): 3130-3134.

图/表（结果） 5

参考文献

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引言

研究表明女性绝经后雌激素水平显著下降，同时伴随骨代谢的改变，骨吸收大于骨形成，即容易发生骨质疏松症。目前对于骨质疏松症的治疗仍以抗骨吸收药物为主，如双膦酸盐、雌激素及其受体调节剂及降钙素等，对骨丢失有一定的抑制作用，但存在着疗程长、不良反应大及患者依从性差的问题。特立帕肽是目前唯一能促进骨生成治疗骨质疏松的药物，但有增加罹患肿瘤及感染的风险、费用巨大、需长期皮下注射等缺陷^[1-2]。

雌激素水平下降后骨细胞分泌的骨硬化蛋白含量升高是引起绝经后骨质疏松发病的重要因素。骨硬化蛋白通过抑制Wnt/β-catenin信号通路，抑制成骨细胞分化、增殖^[3]；通过骨硬化蛋白单克隆抗体(sclerostin antibody，Scl-Ab)拮抗骨硬化蛋白促进成骨已成为治疗骨质疏松的潜在方法^[4-5]。

低频脉冲电磁场(pulsed electromagnetic fields，PEMFs)疗法是目前常用的骨质疏松症物理治疗方法^[6]。其原理是采用低频PEMFs改变人体生物电、改善生物场，促使成骨细胞增生，增强成骨能力，提高骨密度治疗骨质疏松^[7]。PEMFs作为一种非药理性防治骨质疏松症的措施，其不良反应小、操作简单且相对安全，各国学者均持肯定态度。

目前国内外针对PEMFs和Scl-Ab促进骨形成作用的研究多为单一因素作用研究，关于两者协同应用的研究未见报道。随着中国人口老龄化的发展，骨质疏松症及骨质疏松性骨折的发生率逐年增多，已成为严重的社会问题。因此，针对骨质疏松的特殊病理状态，如何加速促进骨形成，将是治疗骨质疏松症亟待解决的课题。研究使用去势新西兰大白兔动物模型，评价PEMFs联合Scl-Ab对绝经后新西兰大白兔骨代谢的影响，旨在探索治疗骨质疏松症快速、有效的方法。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

材料方法

1.1 设计随机对照动物实验。

1.2 时间及地点于2018年5月至2019年5月在复旦大学动物实验中心完成。

1.3 材料选用40只6月龄大的健康雌性新西兰大白兔，体质量(2.50±0.10)kg，购自中国科学院上海实验动物中心。动物研究中的所有程序经复旦大学实验动物科学部批准(20171263A193)，并且遵照所含的伦理道德标准进行。

1.4 实验方法

1.4.1 骨质疏松模型建立及干预新西兰大白兔经适应性喂养1周后，在无菌条件下，使用戊巴比妥钠(40 mg/kg)对兔子经腹腔注射麻醉，取仰卧位行双侧卵巢切除术，制备骨质疏松模型。术后常规饲养，可自由饮水和餐饮。观察手术前后腰椎(L₃_-₅)骨密度的变化并进行比较，使用小动物专用DEXA测量，取其平均值作为腰椎的骨密度值，每个动物均以自身前后骨密度值作为对比来观察骨密度变化。将造模成功的新西兰大白兔随机分成4组，每组10只，分别为PEMF组、Scl-Ab组、PEMF+ Scl-Ab组和卵巢切除组。从手术后的第2天开始，PEMF组兔全身暴露于PEMF(3.8 mT，15 Hz)，40 min/d，5 d/周，持续8周；Scl-Ab组兔接受Scl-Ab皮下注射(剂量25 mg/kg)，每周2次，持续8周；PEMF+Scl-Ab组接受PEMF和Scl-Ab同时治疗，持续8周；卵巢切除组兔注射相同剂量的等渗氯化钠溶液，持续8周。干预8周后，所有实验动物进行称质量并行骨密度测定。

1.4.2 组织的获取干预8周后所有实验动物经腹腔注射过量戊巴比妥钠麻醉安乐死。收集血样用于生化分析。观察椎体周围有无感染，将去除肌肉的 L₂_-₄椎体取出，用生理盐水浸湿纱布包裹，密封后用双层塑料袋保存在-20 ℃冰箱以备生物学测试使用。L₃椎体用于测量骨密度和分析骨骼微结构参数。

1.4.3 骨代谢指标检测干预8周后采取兔血清样本，采用酶联免疫法(ELISA)检测。检测反映成骨细胞功能活性的骨特异性碱性磷酸酶和反映破骨细胞活性的抗酒石酸酸性磷酸酶。

1.4.4 MicroCT扫描将L₃椎体标本置于扫描床上，采用64排全定量 MicroCT(LCT-200，日本)进行扫描，参数设置：电压50 kV，电流500 μA，扫描方式为360°旋转，曝光时间250 ms，图像平面分辨率1 024×1 024，得到骨组织的三维图像，并用Micro-CT内置软件(CT An software)进行定量分析，获得骨微结构参数骨体积分数、骨小梁厚度、骨小梁数量、骨小梁分离度。

1.5 主要观察指标 ①骨代谢指标；②骨密度；③MircoCT成像和分析结果。

1.6 统计学分析使用SPSS 18.0统计软件进行统计学比较，所有数据均以x(_)±s表示，多组结果使用单向ANOVA检验，组间差异在P < 0.05时被认为差异有显著性意义。

讨论

随着中国人口老龄化的发展，骨质疏松症及相关骨质疏松性骨折的发生率逐年增多，已成为严重的医疗和社会问题。骨质疏松性骨折较正常骨折愈合速度慢，且愈合后骨的刚度和强度要显著低于正常，为避免内固定失败，许多患者需要延长卧床时间，由此发生下肢深静脉血栓、坠积性肺炎、压疮等并发症概率增加，并且造成骨量进一步丢失的恶性循环。从生物学角度来看，不利于骨质疏松性骨折愈合的原因不外乎以骨髓间充质干细胞和成骨细胞为代表的骨形成作用减弱，以破骨细胞为代表的骨吸收作用增强，导致骨质疏松性骨折愈合早期软骨骨痂向编织骨转化速度减慢，骨性骨痂矿化程度减低，骨痂力学强度降低和内部骨微结构损害。因此，治疗骨质疏松症及骨质疏松性骨折的关键在于快速调整骨质疏松患者的骨代谢紊乱，促进骨形成，减少骨质疏松症相关并发症。

改善骨代谢紊乱主要分为抑制骨吸收和促进骨生成两大类，目前都存在药物治疗周期长、患者依从性差、费用高等缺点。最近研究发现，骨硬化蛋白抑制Wnt/β-catenin信号通路，从而抑制成骨细胞分化、增殖，最终发挥强有力的抑制骨形成的作用。骨质疏松患者血清中均存在骨硬化蛋白含量特异性的升高。通过Scl-Ab拮抗骨硬化蛋白抑制成骨的作用正成为治疗骨质疏松的潜在方法，并且已经在细胞和动物体内取得了一定的实验效果^[9-10]。在大鼠股骨闭合性骨折模型和卵巢切除模型中，皮下注射Scl-Ab 25 mg/kg，每周2次，共8周，Scl-Ab均显著增加骨折处的骨量和骨强度，结果证实Scl-Ab对促进骨质疏松性骨折愈合的作用。XU等^[11]报告绝经后中国女性血清中骨硬化蛋白含量高于绝经前女性，并且骨硬化蛋白含量与腰椎骨密度呈负相关。通过皮下使用雌激素能够降低绝经后女性血清中骨硬化蛋白水平。抑制骨硬化蛋白的功能，可以增加骨生成，减少骨流失。敲除骨硬化蛋白基因的小鼠表现为进行性骨量增多，骨强度增高；而骨硬化蛋白基因过表达的小鼠骨量低下^[12]。全球首个骨硬化蛋白抗体(AMG785、Romosozumab)Ⅰ期临床随机对照双盲研究于2011年发布，该临床研究选择72名健康的绝经后女性作为受试对象，接受单次骨硬化蛋白抗体注射，最长随访时间为85 d。临床试验结果表明，随着干预剂量增大，骨硬化蛋白抗体以剂量依赖形式提高受试者血清中Ⅰ型前胶原氨基端前肽、骨特异性碱性磷酸酶和骨钙素含量，降低β-CTX含量；同时在干预结束时受试者腰椎骨密度上升5.3%，髋部骨密度上升2.8%^[13]。此次研究使用Scl-Ab 25 mg/kg，每周2次，皮下注射8周，与卵巢切除组相比，骨密度、骨代谢指标和骨微结构参数均有不同程度改善。

低频PEMFs是指频率为1-100 Hz，峰值磁场<10 mT的低频、低强度磁场。有证据表明，PEMFs治疗的刺激参数存在明显的生物窗，可通过频率、强度或其参数组合对各种疾病进行区分治疗^[14]。覃裕等^[15]应用唑来膦酸盐联合PEMFs治疗绝经后骨质疏松症，观察骨密度、疼痛程度和日常生活能力，同时检测骨转换生物标记物，观察时间点为治疗后6，12个月。结果联合组患者的各项指标均优于对照组，揭示唑来膦酸盐联合PEMFs能有效提高绝经后骨质疏松症患者的骨密度、降低骨转换生物标记物水平，抑制骨量减少。作者在预实验中比较了不同参数的PEMF对卵巢切除兔的影响，找到了治疗卵巢切除引起的骨质疏松症的最佳刺激参数：磁感应强度3.8 mT，磁场频率15 Hz，持续40 min/d。在此次研究中，作者选择了该刺激参数。PEMF对骨密度、微结构参数和生物力学性能显示出积极的影响，结果表明PEMF具有提高骨密度、改善骨微结构参数和生物力学特性，与之前的研究类似^[16]。

此次研究选用去势新西兰大白兔作为研究对象，治疗组分别接受PEMF磁疗、Scl-Ab皮下注射和PEMF+Scl-Ab联合治疗，卵巢切除对照组皮下注射生理盐水。通过骨转换指标检测、骨密度测定、骨微结构参数检测，旨在评价PEMFs联合骨硬化蛋白单克隆抗体对绝经后新西兰大白兔骨代谢的影响，探索其对骨质疏松症的治疗价值。研究结果显示：Scl-Ab+PEMF联合治疗可以增强去势新西兰大白兔骨密度，改善骨微结构，且优于单个治疗措施。

骨质疏松骨量的维持取决于破骨细胞骨吸收与成骨细胞骨形成之间动态的平衡^[17]。因此，可以使用骨转换的生化标志物评估骨吸收和形成的变化。在此次研究中，通过ELISA测量，卵巢切除组血清抗酒石酸酸性磷酸酶5b水平显著升高，明显高于各个治疗组，PEMF+Scl-Ab组血清抗酒石酸酸性磷酸酶5b的水平明显低于Scl-Ab组或PEMF组单药治疗组。卵巢切除组血清骨特异性碱性磷酸酶水平明显低于各个治疗组。这表明所有治疗均抑制破骨细胞功能和骨吸收、促进骨形成。此外，PEMF+Scl-Ab联合治疗比任何一种单一疗法都更能抑制骨转换，作者推测联合疗法可能通过不同疗法的累加效应抑制骨吸收。

总之，PEMF+Scl-Ab联合治疗可以改善骨质疏松病理状态下骨代谢和骨微结构，作用可能归因于抑制骨转换和促进骨形成，这项体内研究的结果值得进一步研究、论证。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

脉冲电磁场磁疗与骨硬化蛋白单克隆抗体联合干预绝经后新西兰大白兔骨代谢和骨微结构的变化

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