长期服用质子泵抑制剂对骨密度和骨代谢影响的Meta分析

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.3155

中国组织工程研究 ›› 2021, Vol. 25 ›› Issue (17): 2775-2780.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.3155

• 组织构建循证医学 evidence-based medicine in tissue construction • 上一篇下一篇

长期服用质子泵抑制剂对骨密度和骨代谢影响的Meta分析

陈嘉韵1，李安安1，吕朝晖2，伍紫炫1，蔡旻捷1，黄栩研3

1 广州中医药大学，广东省广州市 510405；2 广东省第二中医院，广东省广州市 510095；3南方医科大学，广东省广州市 510080

收稿日期:2020-05-18 修回日期:2020-05-20 接受日期:2020-06-09 出版日期:2021-06-18 发布日期:2021-01-08
通讯作者: 吕朝晖，硕士，主任中医师，教授，硕士生导师，广东省第二中医院，广东省广州市 510095
作者简介:陈嘉韵，女， 1995年生，汉族，广州中医药大学在读硕士，主要从事中西医结合防治骨质疏松症的研究。
基金资助:
广东省中医药局科研项目(20202013)

Effect of long-term use of proton pump inhibitors on bone mineral density and bone metabolism: a Meta-analysis

Chen Jiayun1, Li Anan1, Lü Zhaohui2, Wu Zixuan1, Cai Minjie1, Huang Xuyan3

1Guangzhou University of Chinese Medicine, Guangzhou 510405, Guangdong Province, China; 2Guangdong Second Hospital of Traditional Chinese Medicine, Guangzhou 510095, Guangdong Province, China; 3Southern Medical University, Guangzhou 510080, Guangdong Province, China

Received:2020-05-18 Revised:2020-05-20 Accepted:2020-06-09 Online:2021-06-18 Published:2021-01-08
Contact: Lü Zhaohui, Master, Chief physician, Professor, Master’s supervisor, Guangdong Second Hospital of Traditional Chinese Medicine, Guangzhou 510095, Guangdong Province, China
About author:Chen Jiayun, Master candidate, Guangzhou University of Chinese Medicine, Guangzhou 510405, Guangdong Province, China
Supported by:
the Scientific Research Project of Traditional Chinese Medicine Bureau of Guangdong Province, No. 20202013

摘要/Abstract

摘要：

文题释义：
质子泵抑制剂：治疗消化性溃疡的一类药物，通过高效快速抑制胃酸分泌和清除幽门螺旋杆菌达到快速治愈溃疡的作用。此类药物可以抑制壁细胞分泌 H+的最后环节 H+-K+-ATP 酶(质子泵)，有效地减少胃酸分泌。
骨质疏松症：是由于多种原因导致的骨密度和骨质量下降，骨微结构破坏，造成骨脆性增加，从而容易发生骨折的全身性骨病。骨质疏松症分为原发性和继发性两大类。原发性骨质疏松症又分为绝经后骨质疏松症(Ⅰ型)、老年性骨质疏松症(Ⅱ型)和特发性骨质疏松症(包括青少年型)共3种。

目的：质子泵抑制剂临床上多用于治疗胃酸分泌过多的疾病，但目前发现长期服用质子泵抑制剂可引起骨质疏松症的发生，但两者之间的关系与机制尚未有明确定论。文章通过系统的Meta分析从骨密度和骨代谢角度，探讨长期服用质子泵抑制剂与骨质疏松之间的联系。
方法：以“骨质疏松”“骨代谢”“质子泵抑制剂”“Osteoporosis”“Bone Metabolism”“Proton Pump Inhibitor”“PPI”等为主要检索词检索中国知网、CBM、维普、万方、PubMed、Web of Science、EMBASE和Cochrane Library 数据库有关长期服用PPI对骨密度、骨代谢影响的研究，设定文献发表时间为各数据库建库至 2020年3月1日。并根据不同文献类型使用相对应的评价方法严格对文献进行质量评价，并准确提取相关文献信息与数据，应用RevMan 5.3 进行 Meta 分析。
结果：共纳入9篇文献，包括1 236例研究对象。①Meta结果显示：质子泵抑制剂组腰椎L1-4、股骨颈、股骨近端和髋关节总体骨密度均低于对照组，差异均具有显著性意义，其中腰椎骨密度以T值表示：MD=-0.24，95%CI：-0.45至-0.04，P=0.02；腰椎骨密度以g/cm2表示：MD=-0.12，95%CI：-0.22至-0.03，P=0.010；股骨颈骨密度：MD=-0.31，95%CI：-0.44至-0.18，P < 0.000 01；股骨近端骨密度：MD= -0.17，95%CI：-0.20至-0.14，P < 0.000 01；髋关节总体骨密度：MD=-0.27，95%CI：-0.51至-0.02，P=0.04；②质子泵抑制剂组骨钙素水平高于对照组(MD=0.23，95%CI：0.19-0.27，P < 0.000 01)；③质子泵抑制剂组甲状旁腺素水平略低于对照组，但差异无显著性意义(MD=
-0.19，95%CI：-1.91-1.53，P=0.83)。
结论：长期服用质子泵抑制剂可降低骨密度，并使骨钙素含量升高，易发生骨质疏松，但对甲状旁腺素影响尚不明确，上述结论尚需要更多高质量的研究进行验证。

https://orcid.org/0000-0001-5745-9929(吕朝晖)

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

关键词: 骨, 髋, 股骨, 腰椎, 骨钙素, 甲状旁腺素, 骨密度, 骨代谢, Meta分析

Abstract: BACKGROUND: Proton pump inhibitors (PPI) are often used for the clinical treatment of gastroxia, and the long-term use of PPI can lead to osteoporosis. However, their relationship and mechanism are not yet clear. This systematic review aimed to clarify the relationship between the long-term use of PPI and osteoporosis from the perspective of bone mineral density (BMD) and bone metabolism.
METHODS: A search of CNKI, CBM, VIP, WanFang, PubMed, Web of Science, EMBASE, and Cochrane Library was performed using the main keywords of “osteoporosis; bone metabolism; proton pump inhibitor; PPI” in Chinese and English, respectively. The search time was from inception until March 1, 2020. Literature about the effect of long-term use of PPI on BMD and bone metabolism were retrieved and strictly assessed for literature quality. Relevant information and data were accurately extracted from the literature. The meta-analysis was performed using RevMan5.3.
RESULTS: A total of 9 studies involving 1 236 individuals were included. Meta-analysis results showed that: the BMD of the lumbar L1-4, femoral neck, and proximal femur as well as the overall BMD of the hip joint in the PPI group were significantly lower than those in the control group. Lumbar vertebra BMD: expressed as T value, mean difference (MD)=-0.24, 95% confidence interval (CI):-0.45 to-0.04, P=0.02, and expressed in g/cm2, MD=-0.12, 95%CI:-0.22 to -0.03, P=0.010); femoral neck BMD: MD=-0.31, 95%CI: -0.44 to -0.18, P < 0.000 01); proximal femoral BMD: MD=-0.17, 95%CI:-0.20 to-0.14, P < 0.000 01; overall BMD of the hip joint: MD=-0.27, 95%CI: -0.51 to -0.02, P=0.04. The level of osteocalcin in the PPI group was significantly higher than that in the control group (MD=0.23, 95%CI: 0.19-0.27, P < 0.000 01). The level of parathyroid hormone in the PPI group was lower than that in the control group, and the difference was not statistically significant (MD=-0.19, 95%CI: -1.91 to 1.53, P=0.83). In conclusion, the long-term use of PPI can reduce BMD and increase osteocalcin level, which easily lead to osteoporosis but the effects on parathyroid hormone level is yet unknown. Further high-quality studies are required to verify the above conclusions.

Key words: , bone, hip, femur, lumbar vertebra, osteocalcin, parathyroid hormone, bone mineral density, bone metabolism, Meta-analysis

中图分类号:

陈嘉韵, 李安安, 吕朝晖, 伍紫炫, 蔡旻捷, 黄栩研. 长期服用质子泵抑制剂对骨密度和骨代谢影响的Meta分析[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(17): 2775-2780.

Chen Jiayun, Li Anan, Lü Zhaohui, Wu Zixuan, Cai Minjie, Huang Xuyan . Effect of long-term use of proton pump inhibitors on bone mineral density and bone metabolism: a Meta-analysis[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2021, 25(17): 2775-2780.

图/表（结果） 5

2.1 文献检索流程及结果根据检索策略，初步检索到文献4 942篇，包括中文文献1 054 篇，英文文献3 888篇，去除重复的文献，根据纳入和排除标准，阅读文献标题、摘要和全文后，最终纳入9篇文献[12-20]，共1 236 例研究对象，其中PPI组568例，对照组668例，文献筛选流程及结果见图2。

2.2 纳入研究基本信息及文献质量评价最终纳入的9篇文献[12-20]，7 篇为队列研究[13-18，20]，随机对照试验1篇[19]，非随机对照试验1篇[12]，纳入研究的基本情况及随机对照试验和队列研究文献质量评价结果见表1。

2.3 Meta分析
2.3.1 各组骨密度差异纳入的9篇文献均研究了长期服用PPI对骨密度的影响[12-20]。根据骨密度测量部位，可分为腰椎L1-4、股骨颈、股骨近端和髋关节总体4个部位。根据骨密度的统计方式不同，可分为以T值和以g/cm2为单位的2种表达形式。对不同类型的数据进行分类讨论，见图3。

腰椎骨密度：以T值统计腰椎骨密度的文献共有5篇[14-17，20]，以g/cm2为单位统计骨密度的文献共有4篇[12-13，18-19]。以 T 值统计腰椎骨密度的5篇文献[14-17，20]，异质性分析 P=0.89，I2=0%，在固定效应模型下，分析结果表明PPI组腰椎骨密度低于对照组(MD=-0.24，95%CI：-0.45至 -0.04，P=0.02)。以g/cm2为单位统计腰椎骨密度的4篇文献[12-13，18-19]，异质性分析：P < 0.000 01，I2=93%，在随机效应模型下，分析结果表明PPI组腰椎骨密度低于对照组(MD=-0.12，95%CI：-0.22至-0.03，P=0.010)。此异质性较大，研究间无法查明临床上或方法学上的异质性来源，故采用描述性定性分析：有4篇文献结果均表明 PPI 组腰椎骨密度低于对照组(P < 0.05)[12-13，18-19]。
股骨颈骨密度：有6篇文献报道了长期服用 PPI 对股骨颈骨密度的影响[12，14-17，20]，其中5篇文献以 T 值统计[14-17，20]，1 篇文献以 g/cm2 为单位统计[12]。对以 T 值统计骨密度的5篇文献进行Meta分析[14-17，20]，异质性分析：P=0.11，I2=47%，在固定效应模型下，分析结果表明PPI 组股骨颈骨密度低于对照组(MD=-0.31，95%CI：-0.44至-0.18，P < 0.000 01)。对以g/cm2为单位统计骨密度的1篇文献进行描述性定性分析[12]：该文献结果认为 PPI组股骨颈骨密度低于对照组(P < 0.05)。
股骨近端骨密度：由3篇文献报道了长期服用 PPI 对股骨近端骨密度的影响[13，18-19]，异质性分析 P=0.30，I2=17%，在固定效应模型下，分析结果表明 PPI 组股骨近端骨密度低于对照组(MD=-0.17，95%CI：-0.20至-0.14，P < 0.000 01)。
髋关节总体骨密度：有4篇文献报道了长期服用 PPI 对髋关节骨密度的影响[14-15，17，20]，异质性分析：P=0.05，I2=61%，在随机效应模型下，分析结果表明PPI组髋关节总体骨密度低于对照组(MD=-0.27，95%CI：-0.51至-0.02，P=0.04)。此异质性稍大，通过观察，其中有2篇文献研究对象为白种人[17， 20]，2篇文献研究对象为黄种人[14-15]，因此，将其分为2组进行分析时，发现各自的异质性均降至0%，异质性检测结果分别为：白种人：P=0.83，I2=0%；黄种人：P=0.97，I2=0%。可见，人种差异可能是异质性的来源。
2.3.2 各组骨钙素差异纳入的文献中有4篇文献报道了长期服用 PPI 对骨钙素的影响[12，17-19]，共340例患者，其中PPI组168例，对照组172 例。异质性分析：P=0.96，I2=0%，在固定效应模型下，分析结果表明 PPI 组骨钙素高于对照组(MD=0.23，95%CI：0.19-0.27，P < 0.000 01)，如图4。

2.3.3 各组甲状旁腺素差异纳入的文献中有3篇文献报道了长期服用PPI对甲状旁腺素的影响[17-19]，共280例研究对象，其中PPI组138 例，对照组142 例。异质性分析：P=0.66，I2=0%，在固定效应模型下，分析结果表明 PPI 组甲状旁腺素低于对照组，差异无显著性意义(MD=-0.19，95%CI：-1.91-1.53，P=0.83)，见图5。

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引言

材料方法

1.1 文献检索策略
1.1.1 检索者由第一、第二作者独立进行检索。
1.1.2 资料库中文数据库：中国知网、CBM、维普和万方；英文数据库：PubMed，Web of Science，EMBASE和Cochrane Library 。
1.1.3 中英文检索词文章以“骨质疏松”“骨代谢”“骨质减少”“骨密度”“质子泵抑制剂”“埃索美拉唑”“奥美拉唑”“兰索拉唑”“泮托拉唑”“雷贝拉唑”为中文检索词检索；以“Osteoporosis”“Bone Metabolism”
“Osteopenia”“Bone Loss”“Bone Mineral
Density”“Proton Pump Inhibitor”“PPI” “Esomeprazole”“Omeprazole”“Lansoprazole”“Pantoprazole”“Rabeprazole”等为英文检索词检索。
1.1.4 检索时间范围检索各数据库建库至 2020-03-01。
1.1.5 文献检索策略 PubMed 检索策略见图 1。

1.2 文献纳入与排除标准
纳入标准：①文献语言：国内外公开发布的中、英文文献；②研究对象：PPI组为长期(≥1年)服用PPI的患者，对照组为未长期(≥1年)服用PPI的患者或健康人群，种族及地域不限；③研究指标：骨密度及骨代谢指标[8]；④研究类型：主要包括随机对照试验、非随机对照试验、队列研究和病例对照研究等。
排除标准：①重复发表或研究对象有重叠(若有重复或研究对象重叠的文献，选取纳入资料最全、质量最高的文献)；②原文未提供相关数据且无法向作者索取；③无法获取全文；④动物研究；⑤病例报道、社论、综述、专家意见报告及会议论文；⑥长期服用激素者，严重肝病、肾病及心脏病，造血系统疾病及糖尿病控制不满意患者，甲状旁腺功能异常患者，胃泌素瘤患者，贫血者，有胃切除及肠道切除手术史者，长期服用钙制剂者，长期服用影响骨代谢药物者。
1.3 资料提取由2名研究员分别独立根据纳排标准对检索所得文献进行筛选，根据标题和摘要初筛后认真阅读全文，确定文献后，提取数据，并对数据进行交叉核对，以确保数据提取的准确性，如遇分歧，则通过讨论或由第3位研究员协助解决。
1.4 文献质量评价根据不同的研究类型，选用不同的质量评价方法，随机对照研究选用改良的Jadad评分[9]，非随机对照研究选用ROBINS-Ⅰ评分[10]，病例对照研究或队列研究选用NOS评分[11]。由2名研究员独立严格对文献质量进行评分，如遇分歧，则通过讨论或由第3位研究员协助解决。改良的Jadad量表分4个方面：①随机序列的产生；②随机化隐藏；③盲法；④撤出与退出。ROBINS-Ⅰ评分中对干预前、干预中和干预后不同阶段的偏倚可分为“低风险、中度风险、严重风险、极严重风险和没有可用信息”。NOS评分主要分为研究人群选择、研究方法可比性比较、暴露或结果评价共3部分8个条目。
1.5 结果指标主要结局指标：骨密度；次要结局指标：骨代谢指标(骨钙素和甲状旁腺素)。
1.6 统计学分析采用Cochrane提供的RevMan 5.3统计学软件进行Meta分析，对资料进行异质性检验并计算95%可信区间(95% Confidence interval，95%CI)。计量资料采用均数差(Mean difference，MD)与标准差(Standard deviation，SD)作为系统评价指标，并用95%CI表达。通过Q检验(Homogeneity test)和I2值确定纳入研究间是否存在统计学异质性，若P≥ 0.1且I2 ≤ 50%，提示纳入研究间无统计学异质性，采用固定效应模型进行分析；若P < 0.1且I2 > 50%，提示纳入研究间存在统计学异质性，则采用随机效应模型进行分析，若临床异质性明显，则进行亚组分析或采用逐一剔除法进行敏感性分析，若研究间无法查明临床上或方法学上的异质性来源时，则采用描述性定性分析。应用RevMan 5.3软件漏斗图定性评价发表偏倚，漏斗图对称则提示发表偏倚小。P < 0.05为差异有显著性意义。

讨论

目前临床上 PPI 作为常用于治疗胃酸分泌过多及相关疾病的药物，上市后凭借其优良的疗效获得临床医生广泛的信赖与使用，有研究表明在中国住院患者中PPI使用率高达57.4%，其中34%的患者为超适应证使用[21]，长期服用PPI的患者日渐增多。而早在 2010 年美国食品药品监督管理局已提出，长期使用PPI会增加骨质疏松以及骨折的风险[22]，亦有研究人员发现在全球人群中亚洲人群具有更高的风险[23]。近年来不断有研究提出不同的观点，但仍未得出明确的结论且仍未发现个中机制。
目前认为 PPI 通过影响骨代谢从而影响骨密度，其潜在机制可能有如下几种：首先，PPI主要作用便是降低胃酸分泌，升高胃内 pH 值，但这会直接影响食物中部分营养成分的吸收，特别是与骨代谢紧密联系的钙元素、镁元素以及维生素B12的吸收。钙分为可溶性钙与不可溶性钙，可溶性钙可直接被小肠吸收，而不可溶性钙在酸性消化环境中能有更好的溶解度，故往往依赖胃液的消化[24]，目前研究认为升高的胃内pH值会直接影响钙离子吸收[25]，高剂量且长期服用 PPI，对钙离子的吸收影响更明显[26]。钙作为骨形成的必要元素，钙吸收减少将直接影响骨质的形成，从而导致骨密度下降。钙离子更作为信使影响甲状旁腺素水平，血清钙离子的降低会促进甲状旁腺素释放，导致破骨过程增强，进一步动员骨中钙储备转化为离子钙，降低骨密度和骨强度[27]。同样，镁离子的缺乏也会导致骨内羟基磷灰石晶体增大，过大的晶体会减少其负载量并影响骨结构正常排列[28]。低镁血症会减少骨钙素、甲状旁腺素、一氧化氮的释放，从而间接或直接影响了骨代谢，抑制成骨细胞生长，同时激活破骨细胞活性，对骨吸收形成促进作用，最终降低骨密度[28]。此外，镁离子作为一种阳离子，还可以调节细胞内Ca离子通道和调节细胞内外pH值[29]。维生素B因其常与蛋白质结合，其吸收亦需要酸性环境支持，也会受到PPI的影响[30]。其缺乏将会导致高血同型半胱氨酸血症，抑制赖氨酰胺氧化酶进而影响骨胶原纤维的交联，从而降低骨质量[31]。维生素B族元素还是神经系统的重要组成元素，其含量不足会引起神经系统一些功能的下降，运动和平衡功能失调，有 Meta 分析显示PPI会明显增加跌倒的风险[32]。其次，PPI 导致的胃内pH值改变也会影响人体激素水平。升高的pH值环境会使得胃窦黏膜D细胞释放生长抑素的作用得到抑制，这一过程会进而促进G细胞释放胃泌素，形成高胃泌素血症[33-34]，导致甲状旁腺素升高，从而影响正常的骨代谢[24]，增强破骨或骨丢失过程，降低骨密度和骨强度。高胃泌素血症还会进一步刺激肠嗜铬细胞样细胞分泌组胺，亦有实验证明组胺会增加破骨细胞前体的分化[35]。
另一方面，由于 PPI 的抑酸作用弱化了酸性环境，对破骨细胞的存活率产生影响，从而影响骨密度。有研究将成熟的人类破骨细胞播种在皮质牛骨切片上进行培养[26]，并加入 PPI进行研究，研究发现 PPI 抑制酸化导致破骨细胞存活率升高，提示 PPI 可能导致破骨细胞相对增多，使得骨密度下降。虽然有研究发现在体外培养中 PPI 对破骨细胞 V-ATP酶具有抑制作用[36]，但认为PPI对 V-ATP 酶的抑制作用微弱，其作用是胃壁作用的1/100[36]，加上PPI可能提高了破骨细胞存活率，故倾向认为PPI会降低骨密度，存在增加骨质疏松症的风险。目前PPI如何影响骨代谢及骨质疏松症发病率的机制仍是不明确的，且其中充满了矛盾，以上的潜在机制还需要进一步的探讨。
目前骨密度是骨质量的重要指标，反映骨质丢失的程度，对骨质疏松性骨折的危险性起着主要的预判作用。骨密度越低，骨质丢失程度越大，越有可能引起骨质疏松症的发生。在骨代谢方面，骨钙素是由成骨细胞合成和分泌，在骨吸收过程中，骨钙素的γ-羧基谷氨酸片段可释放到血循环中，其在血液中的含量则提示骨吸收的活动强度[8]。此外，甲状旁腺素由甲状旁腺主细胞合成和分泌，促进骨吸收和骨转换。但目前认为甲状旁腺素造成的骨质变化过程复杂，其既能刺激成骨细胞活性以调节骨形成，也能刺激破骨细胞活性以调节骨吸收[37]。此Meta分析通过对9项研究的系统分析，结果提示PPI组各方面骨密度均低于对照组，可见长期服用PPI会引起骨密度降低，虽未明确达到骨折疏松的标准，但可能会增加骨质疏松症的风险。在骨代谢指标方面，骨钙素浓度的升高表示骨吸收速率的加快[8]，甲状旁腺素作为重要的调节骨代谢指标无明显差异，因此尚缺乏证据得出长期服用 PPI 对骨代谢的影响。
综上所述，长期使用PPI会使患者骨密度下降，增加了患骨质疏松的可能性，同时使骨钙素水平升高，对甲状旁腺素改变无显著差异，其对骨代谢的具体影响仍有待研究。当然，文章也具有一定的局限性：如纳入的9项研究中仅有1篇为随机对照试验，其他研究的方法学质量有待提高，在严谨性、准确性方面较随机对照试验弱；另外，由于目前研究长期使用 PPI 对骨代谢影响的文献尚少，导致纳入的患者样本量偏少，对结论存在一定的影响，故尚需进行更多的纵向评估研究以阐明这种因果关系；另一方面，鉴于目前国内外研究的类型和对药物的种类、使用剂量的控制尚存差异，导致文章存在一定的异质性，以及文章尚无法完成发表偏倚分析，因此期待今后的研究中有更高质量的分析。因此，长期使用PPI 增加了患者骨质疏松的可能性，临床大量超适应证使用PPI的习惯需引起警惕，医生因尽量精简处方以减少潜在的不良反应。医生应在患者有明确适应证时在最低有效剂量下指导患者正确使用PPI，对于不明确拥有长期服用指征的患者当慎用，不要超出必要的剂量和疗程。长期服用者应定期检测骨密度，以动态监测骨质情况，特别是绝经后的女性更应重点关注。对于老年患者，应适当补钙，以预防骨质疏松症的发生。
中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

长期服用质子泵抑制剂对骨密度和骨代谢影响的Meta分析

Effect of long-term use of proton pump inhibitors on bone mineral density and bone metabolism: a Meta-analysis

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