骨骼肌卫星细胞对肌纤维病变的影响

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.0104

摘要/Abstract

摘要：

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文题释义：
骨骼肌卫星细胞：骨骼肌作为人体最大组织，具有来源丰富、取材方便的特点，其卫星细胞表现出干细胞的潜力，具有自我更新的能力。
肌纤维病变：包括肌肉拉伤、骨骼肌失用性萎缩、肌营养不良症、老龄化导致的骨骼肌减少症等疾病，是骨骼肌常见疾病。

摘要
背景：研究表明，骨骼肌卫星细胞具有干细胞的潜力，具有修复和再生的作用，具有自我更新的能力。因此，可以利用骨骼肌卫星细胞治疗肌纤维病变。
目的：探讨骨骼肌卫星细胞的功能、分子调控以及骨骼肌修复和再生的机制，目的在于促进骨骼肌纤维修复和再生，为骨骼肌伤病的康复和治疗提供了新的思路和干预策略。
方法：以“skeletal muscle，satellite cells，stem cell，muscle repair”作为关键词进行检索，在PubMed、Mendeley、Google学术搜索和CKNI电子数据库检索1995年到2016年11月的相关研究文献，并对文献进行筛选、归类、梳理和总结。
结果与结论：①根据纳入标准，确定了51篇文章作为标准文献；②通过对文献的综合分析，结果表明骨骼肌卫星细胞与肌纤维病变的关系密切，并针对骨骼肌肌纤维病变的机制，探讨骨骼肌卫星细胞的再生修复机制；③骨骼肌组织是一个功能完善和健全的系统，具有通过骨骼肌卫星细胞调节肌肉组织的再生和修复的机制；④研究表明，骨骼肌卫星细胞的功能是受细胞内和细胞外的信息网络控制，该网络系统可以增强内源性卫星细胞活性。当骨骼肌处于损伤或营养不良的情况下，骨骼肌卫星细胞活性受到抑制，将会导致骨骼肌纤维退化；⑤因此，对于骨骼肌纤维病变，可以通过移植骨骼肌卫星细胞和多种机制刺激内源性骨骼肌卫星细胞活性的方法进行治疗，为骨骼肌的修复和再生提供了干预策略。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程
ORCID: 0000-0002-3387-5220(黄何平)

关键词: 骨骼肌, 卫星细胞, 肌纤维病变, 损伤修复, 再生, 组织构建

Abstract:

BACKGROUND: Skeletal muscle satellite cells have been found to possess the potential of stem cells that have the ability to self-renew with the roles of repair and regeneration. Therefore, it can be used to treat myofibrosis.
OBJECTIVE: To explore the function, molecular regulation and related mechanisms of skeletal muscle satellite cells, and to promote the repair and regeneration of skeletal muscle fibers, thereby providing new ideas and intervention strategies for the rehabilitation and treatment of skeletal muscle injury.
METHODS: A computer-based online search was conducted in PubMed, Mendeley, Google Scholar, and CNKI databases from 1995 to November 2016 for the relevant literature using the keywords of “skeletal muscle,satellite cells, stem cell, muscle repair”. Data screening, processing, and summarization were performed.
RESULTS AND CONCLUSION: According to the inclusion criteria, 51 eligible articles were enrolled. Analysis results show that skeletal muscle satellite cells are closely related to muscle fiber lesions. Based on the mechanism of skeletal muscle lesions, the regeneration and repair mechanisms of skeletal muscle satellite cells are explored. Skeletal muscle tissue is a functional and sound system that can regenerate and repair through skeletal muscle satellite cells. The function of skeletal muscle satellite cells is controlled by intracellular and extracellular information networks, which can enhance endogenous satellite cell viability. When the skeletal muscle is injured or malnourished, the viability of skeletal muscle satellite cells is inhibited, further inducing skeletal muscle fiber degeneration. Therefore, skeletal muscle fiber lesions can be treated through skeletal muscle satellite cell transplantation and stimulating the viability of endogenous skeletal muscle satellite cells, which provides intervention strategies for skeletal muscle repair and regeneration.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

Key words: Muscle, Skeletal, Satellite Cells, Skeletal Muscle, Tissue Engineering

中图分类号:

R318

黄何平，徐爽，肖桃芳，雷筱锋 . 骨骼肌卫星细胞对肌纤维病变的影响[J]. 中国组织工程研究, 2018, 22(4): 644-649.

Huang He-ping1, Xu Shuang1, Xiao Tao-fang2, Lei Xiao-feng3. Effects of skeletal muscle satellite cells on muscle fiber lesions[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2018, 22(4): 644-649.

图/表（结果） 2

2.1 骨骼肌卫星细胞功能的调控卫星细胞独立于骨骼肌，位于细胞膜和肌膜之间，是具有增殖分化潜力的肌源性干细胞，主要负责骨骼肌纤维的损伤修复和生长^[1^，^15]。正常情况下，骨骼肌卫星细胞处于静止状态，当肌肉受到损伤刺激后，卫星细胞将会被激活，进行有丝分裂、基因表达和增殖分化，形成骨骼肌干细胞^[16-17]。

骨骼肌卫星细胞可以提供骨骼肌修复的成肌细胞，具有维持、修复骨骼肌结构的功能。通过运动训练可以有效激活骨骼肌卫星细胞，在运动训练中主要通过骨骼肌的微损伤、炎性因子释放、局部生长因子和细胞因子的释放增多等途径激活骨骼肌卫星细胞，然后通过基因表达、增殖、分化形成骨骼肌干细胞达到维持和修复骨骼肌的形态结构和功能的作用^[18-22]。长期力量练习可有效增加骨骼肌卫星细胞的数量，研究表明，经过多年训练的优秀举重运动员斜方肌卫星细胞高于对照组的70%。因此，骨骼肌的损伤修复和再生取决于静息状态的卫星细胞的激活数目以及被激活卫星细胞的分裂增殖能力。

骨骼肌卫星细胞与周围细胞外环境的相互作用可促进组织可塑性，见图1。Fry^[23]的研究团队报道骨骼肌肌源性祖细胞分泌含有含有miR-206的外泌体(脊椎动物特有的miRNA)，通过抑制核糖体结合蛋白(Rrbp1) 调节纤维形成细胞胶原表达。骨骼肌肌源性祖细胞外泌体在肌肉生理性肥大过程中发挥防止细胞外基质的过度沉积、促进长期肌纤维肥大的重要作用。

骨骼肌卫星细胞功能的适当控制是有效调节肌肉再生的关键，也是有效防止肌肉肿瘤出现的途径之一。一定数目的通路涉及到调节肌卫星细胞的再生功能。骨骼肌卫星细胞在特异表达的过程中，会出现一些标志蛋白，这些蛋白与骨骼肌卫星细胞的再生功能的调节有关，包括白细胞介素6、胰岛素生长因子、成纤维细胞生长因子、机械生长因子和转化生长因子β，以及局部的炎症介质^[24-27]。研究证实，体外的细胞培养研究中发现胰岛素生长因子Ⅰ和胰岛素生长因子Ⅱ可以促进卫星细胞增殖。在损伤肌肉的肌膜下注射外源性胰岛素生长因子Ⅰ，可以促进卫星细胞增殖，出现骨骼肌纤维肥大。此外，非肌细胞在调节卫星细胞增殖和分化中所起的作用也备受瞩目^[28]。与骨骼肌卫星细胞的功能调控相关的非肌细胞，构成了异构混合的间充质细胞类型，包括脂肪组织、纤维组织以及浸润造血的细胞类型。

2.2 肌肉疾病与肌肉失用对骨骼肌卫星细胞功能的影响肌肉失用性萎缩是肢体在制动、固定及其失重状态下发生的生理、生化、形态学及功能的变化。许多病理条件下，包括先天性肌病在内的神经和肌肉，由于失用性萎缩，所涉及的肌肉质量和力量逐渐丧失，表现出一定数量的肌卫星细胞的增殖潜能减弱^[29]。研究表明，肌肉失用可以导致骨骼肌卫星细胞的数目减少。而长期的运动训练可以有效的维持卫星细胞池以及增加骨骼肌卫星细胞的数目，促进卫星细胞的自我更新^[30-34]。研究表明，在运动员停训后骨骼肌卫星细胞数目开始逐渐减少，直至出现卫星细胞活化终止^[35]。总之，主要基因病变引起肌肉营养不良(受卫星细胞影响相关的疾病)和肌肉失用，这些将会导致渐进性肌肉病变。

研究表明，骨骼肌卫星细胞的激活是肌肉再生和修复的前提^[36-37]。在运动损伤后，静息状态的卫星细胞被激活。在骨骼肌卫星细胞增殖分化后，可以达到细胞核增多、RNA转录、肌管系统生成和肌原纤维增多的效果。由于慢性增殖和潜在的抑制性微环境，可以导致卫星细胞数量减少，并加速破坏疾病或营养不良的肌肉组织平衡。现有研究表明，肌营养不良可导致骨骼肌卫星细胞再生功能过早丧失^[38-39]。在肌营养不良症的小鼠模型中，骨骼肌卫星细胞数量的减少可导致慢性退行性条件下的重复性肌肉再生障碍。重复周期性的卫星细胞激活可导致端粒缩短或者关键卫星细胞调控的基因突变，使骨骼肌卫星细胞的自我更新活性受损和肌源性容量的受损，加剧了骨骼肌得营养不良，卫星细胞增殖缺乏和再生潜能的受损。

2.3 老龄化与肌肉功能对骨骼肌卫星细胞修复能力的影响老龄化导致的肌肉功能下降与骨骼肌微环境营养的缺乏有密切的关系。由于骨骼肌卫星细胞的内在缺陷，导致在骨骼肌卫星细胞功能改变的过程中，营养的缺乏可以抑制这些细胞的肌源性活动。另外，一些非肌源性细胞类型不能促进肌肉再生，例如，在营养不良的患者中成纤维细胞所分泌的胰岛素样生长因子结合蛋白水平增加，将会隔离胰岛素样生长因子结合蛋白远离肌源性细胞^[40]。同样，分泌的细胞因子，包括细胞增殖、迁移，诱导基质细胞衍生因子1α，可以诱发引起损伤骨骼肌的修复和再生，可以帮助调节和组织新骨骼肌的肌生成。通过这些观察和研究，结果表明，卫星细胞微环境对调节骨骼肌前体细胞活性具有关键性的作用。

年龄的增加，骨骼肌纤维数量的减少(以Ⅱ型肌纤维为主)，出现肌肉力量下降，即骨骼肌减少症，这将严重影响到骨骼肌的机能和运动能力。卫星细胞数目和功能的减少，根源在于年龄增大出现的肌肉病理所导致。许多研究已经记录了特定年龄相关的肌肉维护和再生的不足，研究表明，肌纤维相关卫星细胞数下降与年龄有关，活性肌卫星细胞老化的增殖能力明显受损，会引起更快速的进入衰老^[41-42]。然而，在适当的条件下，卫星细胞的增殖能力以通过一定程度耐力运动得到恢复或保持。在运动的过程中，肌纤维出现损伤，骨骼肌卫星细胞将被激活，随后出现增殖、分化，融合成新的骨骼肌纤维以修复损伤的肌纤维或肌细胞核。目前的研究表明，运动训练可以诱导骨骼肌质量和肌细胞核的增加，同时伴随着卫星细胞数量和激活状态的增加。

2.4 骨骼肌卫星细胞对肌纤维病变的调节机制骨骼肌卫星细胞对肌纤维病变的调节机制可以分为内在机制和外在机制，见表1。

2.4.1 内在机制骨骼肌组织的修复和再生特性，与年龄有关，但是环境因素变化，也可以促进骨骼肌干细胞的组织维护和修复的变化。一些已发表的动物实验研究已经开始研究卫星细胞再生功能与年龄增长后所表现出的缺陷^[43-45]。首先，在细胞的水平上，老龄化已经与氧化损伤的积累和线粒体功能的改变有关。线粒体功能的改变，易导致线粒体的生物合成的降低，影响氧化磷酸化和提高生产的破坏性的活性氧。其次，基因表达的研究也指出关键差异。通过对比老年人与年轻人卫星细胞的基因表达图谱，注意到不恰当的肌源性分化方案的调节、肌肉萎缩相关的FOXO依赖基因的活化、以及线粒体功能和蛋白质折叠相关基因的改变。最后，老龄化的卫星细胞无法适当上调Notch配体DⅡ1，这个特征至少对Notch信号通路激活不足承担部分责任。事实上，诱导活化的缺口可以增强老年人肌肉的有效修复，但缺口抑制剂可以损害正常的年轻小鼠骨骼肌的再生能力。老龄化导致的氧化损伤将会有助于减少老年卫星细胞的增殖能力。

2.4.2 外在机制外在的信号是指与肌纤维病变相关的骨骼肌卫星细胞的功能调节有关。特别是通过对连体小鼠肌肉再生的实验，其实验结果表明，评估卫星细胞功能的系统环境是非常重要的^[46-47]。肌纤维病变的卫星细胞与恢复活化再生的特异性Notch信号有关^[48-49]。此外，局部和全身的炎症通路与肌卫星细胞的功能改变有关。炎症是一个身体的防御系统的重要组成部分，是入侵的病原体。慢性、非生产性炎症也会引起许多与年龄相关的疾病，包括癌症、糖尿病、帕金森、老年痴呆症、心血管疾病、黄斑变性、类风湿性关节炎、肌萎缩侧索硬化症和肌肉减少症等。慢性炎症表现为水肿、白细胞聚集、成纤维细胞和内皮细胞的增殖、组织的破坏和组织修复。亚急性炎症状态往往表现为组织浸润性炎症细胞的增加和血液中高水平的促炎性细胞因子(如肿瘤坏死因子α、白细胞介素6和趋化因子配体2)、补体蛋白与细胞黏附分子。重要的是，炎症递质对骨骼肌卫星细胞功能的影响是相当复杂的。越来越多的证据表明，这些因素可以通过直接和间接的手段，在高浓度和时间依赖性中增强肌肉的修复和再生能力。

总之，在骨骼肌修复和再生的过程中，与病变相关的缺陷，可以概括为内在的基因组细胞的变化和外在的调节。外在的调节包括生化信号的调节，微环境信号的调节和肌细胞的活化增殖调节等。但是，关键一点是骨骼肌卫星细胞的功能变化是可逆的，通过任何局部或全身的信号调节，可以恢复病变的骨骼肌卫星细胞。

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引言

骨骼肌作为人体最大组织，具有来源丰富、取材方便的特点，其卫星细胞表现出干细胞的潜力，具有自我更新的能力^[1-2]。在运动的过程中，肌肉损伤非常常见，占所有运动损伤的35%-55%，这些损伤极易导致骨骼肌纤维化、挛缩以及失用性肌纤维减少症，极大地限制了运动员的运动能力。研究表明，骨骼肌是一个具有重塑、修复和再生的动态组织，骨骼肌卫星细胞可以根据每天日常身体活动发生一些生理变化(萎缩、肥厚或纤维类型转换)^[3]。例如，运动过程中骨骼肌组织受到损伤，受伤的肌肉组织活动受限，可导致代谢性疾病。在2型糖尿病的发展过程中，骨骼肌通常表现出最早的胰岛素抵抗的迹象。更为重要的是，在老年人群中，随着年龄的增长机体中脂肪替代骨骼肌，加剧了与年龄相关的代谢性疾病。现代研究表明，众多的骨骼肌系统疾病与年龄的增长有关^[4]。老龄化所导致的骨骼肌减少症或者肌肉失用退化会造成骨骼肌质量和力量的逐渐丧失，这种症状被称为少肌症。

随着肌肉的减少，骨骼肌功能也相应退化，损伤后缺乏肌肉的再生，阻碍了正常的日常活动。虽然经常运动和力量训练可以有助于提高身体性能，但这些干预措施是不足以保持肌肉再生能力或阻止年龄相关的肌肉功能下降。在人的一生中，维持肌肉的功能是一个极大的挑战。因此，维护健全的骨骼肌功能取决于骨骼肌纤维的修复与再生的能力。骨骼肌修复和再生是一个复杂的现象，涉及到许多的调节过程。骨骼肌卫星细胞在骨骼肌生长、萎缩的调节中起到关键性的作用，在肌肉再生的过程中，不同类型的间质细胞负责维护干细胞基质的正常组织或者募集不同的干细胞池，新的肌纤维在肌肉再生过程中被形成，这与骨骼肌卫星细胞的增殖和分化密切相关^[5-11]。研究表明，骨骼肌卫星细胞通过配对盒转录因子Pax7+的表达和驻留在基底层成熟的肌纤维之间保持密切的物理作用，这种作用使肌肉损伤非常敏感^[12-13]。骨骼肌卫星细胞可以通过诱导增殖和分化形成成熟的成肌细胞，这些肌细胞与损伤周围幸存的肌纤维相结合，生成新的肌纤维或修复损伤的肌纤维^[14]。目前，有关学者针对骨骼肌卫星细胞进行了大量的研究，主要集中体现在骨骼肌卫星细胞的分离、纯化、培养、鉴定、增殖和分化等方面。然而利用骨骼肌卫星细胞具有干细胞的特性，治疗骨骼肌营养不良、损伤后的肌肉矢用、损伤的修改等疾病研究较少。文章通过对骨骼肌卫星细胞的功能、分子调控以及骨骼肌修复和再生的机制进行阐述，旨在促进和改善骨骼肌病变的治疗策略，为骨骼肌伤病的康复和治疗提供新的思路。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

材料方法

讨论

3.1 治疗途径骨骼肌卫星细胞移植支持肌肉修复许多不同形式的退化性肌肉疾病是由一种遗传性缺陷或突变的肌肉结构或调节蛋白引起的^[50-51]。例如，肌营养不良症的小鼠模型，是一种X染色体连锁疾病。这种疾病可导致骨骼肌营养不良蛋白表达的缺失。目前，受肌营养不良症的小鼠模型的遗传影响，每年大约有1/3 000的男性出生便具有严重的肌肉萎缩和无力，并会导致其过早死亡。骨骼肌卫星细胞作为骨骼肌组织前体细胞，是一种有效基因载体。研究表明，将骨骼肌卫星细胞移植到肌少症、运动损伤等疾病的动物模型后，能检测到外周血中的基因产物。虽然目前还没有广泛有效的治疗骨骼肌营养不良症的方法，但针对特定的子类型的肌肉疾病，可以采取多种机制刺激内源性卫星细胞活性和提高移植的方法，将有助于提高治疗肌肉疾病的策略。

在成人骨骼肌中，由于骨骼肌卫星细胞具有再生细胞的功能，可以支持多轮成熟的肌纤维再生，并保存在卫星细胞池中，这些卫星细胞可以作为候选者。通过细胞治疗的方法，可以为肌营养不良症和相关疾病患者进行治疗。显然，把卫星细胞转移到受伤或患病小鼠的骨骼肌中，骨骼肌卫星细胞能够形成广泛的新的肌肉纤维，在某些情况下，也可以嫁接和移植的肌纤维。这些嫁接和移植的纤维表现出肌肉特异性蛋白作用，包括抗肌萎缩蛋白。同时，这些嫁接和移植的纤维也具有改善骨骼肌组织收缩的作用。由于嫁接和移植的骨骼肌干细胞保留在移植的组织内，它可以被招募来介导随后的肌肉再生，提供一个再生的细胞，达到肌肉修复的目的。

3.2 针对肌纤维病变利用骨骼肌干细胞模型，发现新的药物骨骼肌卫星细胞是有效的组织特异性干细胞，这种干细胞对再生医学具有重要的意义。

无论是通过恢复机体活力、激活内源的肌源性程序，还是通过细胞移植填充、以及功能异常的卫星细胞池(或两者的组合)，都可以应用于各种肌肉骨骼疾病的治疗，包括骨骼肌营养不良、先天性肌病和少肌症。目前的研究认为，肝细胞生长因子和一氧化氮是骨骼肌卫星细胞激活过程的重要信号通路。研究证实，肝细胞生长因子和一氧化氮在骨骼肌卫星细胞激活、增殖和分化过程中起到重要作用。通过细胞培养技术，发现机械牵拉卫星细胞或骨骼肌，肝细胞生长因子快速从其储存部位细胞外基质释放并与卫星细胞表面受体c-met结合，从而激活卫星细胞。进一步的研究发现，肝细胞生长因子的释放依赖卫星细胞或肌纤维上的神经型一氧化氮合成酶生成的一氧化氮，一氧化氮通过上调金属蛋白酶活性介导了肝细胞生长因子的释放。该路径的研究可以为基础生物学研究提供新的思路和方法。在骨骼肌的自然环境中，通过对遗传和基因组分析骨骼肌卫星细胞，并通过体外模拟和化学筛选，发现新药物将会发挥关键性的作用。研究表明，肌肉卫星细胞可以直接分离和培养。采用这种体外成肌分化系统的方法，将允许研究人员采取遗传、药物或小分子干预各种肌肉骨骼疾病的治疗，该干预研究为提升肌源性的功能提供了新的途径。

对于一些患者的肌肉疾病，适当的动物模型可能无效，但患者活检组织可以弥补不足。在这些情况下，药物发现策略将取决于大量的真正的骨骼肌卫星细胞离体培养。或者说，取决于新出现的技术，该新技术是建立人类疾病特异性诱导多潜能干细胞支持体外分化骨骼肌成肌细胞，把这种肌细胞用于研究和药物开发。

3.3 结论骨骼肌系统是一个功能完善和健全的组织，具有通过卫星细胞调节骨骼肌组织的再生和修复的机制。骨骼肌卫星细胞在支持肌肉修复活动中扮演着重要的角色，在很多的情况下，骨骼肌损伤或抑制骨骼肌卫星细胞的活动将会出现肌肉退化。然而，骨骼肌卫星细胞通过一个复杂的、综合的网络控制机制，可以增强内源性卫星细胞活性。对于骨骼肌纤维病变，可以采取移植和多种机制刺激内源性卫星细胞活性的方法，提高肌纤维病变的治疗。今后的研究也可以着眼于提高离体培养卫星细胞纯化的方式，保持其未分化状态和强大的移植能力，这样将会有助于加快药物开发和治疗肌纤维病变的细胞治疗进展。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程