纳米羟基磷灰石/聚酰胺66复合材料联合锁定钢板治疗股骨骨纤维异常增殖症

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2366

摘要/Abstract

摘要：

文题释义：
纳米羟基磷灰石/聚酰胺66复合材料：这种复合材料是由纳米羟基磷灰石和聚酰胺66以6∶4的比例复合而成，聚酰胺大分子网络均匀地覆盖了纳米羟基磷灰石颗粒，与天然骨组成相似，作为骨修复材料表现出良好的成骨性。
骨纤维异常增殖症：又称为骨纤维发育不良，表现为正常的骨小梁结构被大量异常增生的纤维结缔组织和发育不良的骨小梁所替代，目前病因不明，疾病进展缓慢，可表现为单骨或多骨病变，股骨上段为常见发病部位。

背景：纳米羟基磷灰石/聚酰胺66复合材料具有良好的生物相容性、骨诱导性、骨传导性及成骨性，被广泛用于临床骨折愈合、脊柱融合等的骨修复。
目的：观察纳米羟基磷灰石/聚酰胺66复合材料填充联合锁定钢板固定治疗股骨骨纤维异常增殖症的临床效果。
方法：选择2015年5月至2018年5月河北医科大学附属邢台市人民医院收治的15例骨纤维异常增殖症患者，病变均位于股骨，其中男4例，女11例，年龄16-58岁，均接受纳米羟基磷灰石/聚酰胺66复合材料填充联合锁定钢板内固定治疗。术后随访18-40个月，影像学X射线片和CT检查骨愈合情况，使用国际骨与软组织肿瘤协会MSTS评分、Harris评分评估患者术后功能恢复情况。
结果与结论：①X射线片显示，术后即刻移植骨和周围宿主骨存在明显边界，术后3个月时移植骨即出现爬行替代，6个月时出现明显的新骨生成，9-12个月出现完全的新骨生成，移植骨基本分解代谢，18个月后新生骨与周围骨质完全骨整合，新生骨与宿主骨边界消失，通过骨小梁直接连接；②末次随访CT检查显示局部病变消除，无复发及转移，植骨完全骨愈合，不透放射线密度比为0.78±0.09；③末次随访时15例患者疼痛均消失，MSTS评分为28.1±0.7，髋关节Harris评分94.3，恢复了日常体力活动；④纳米羟基磷灰石/聚酰胺66复合材料对于骨纤维异常增殖病灶切除后形成的骨缺损具有明显的促成骨作用，锁定钢板固定可以使患者早期活动并获得良好的术后功能。

https://orcid.org/0000-0002-5840-7001 (刘江锋)

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

关键词: 骨, 材料, 纳米羟基磷灰石, 聚酰胺66, 骨纤维异常增殖症, 锁定钢板, 股骨, 骨再生

Abstract: BACKGROUND: Nano-hydroxyapatite/polyamide 66 composite (n-HA/PA66) has good biocompatibility, osteoinduction, osteoconductivity and osteogenesis. It is widely used in clinical fracture healing, spinal fusion, and other bone repair.
OBJECTIVE: To observe the effect of n-HA/PA66 filling combined with locking plate in the treatment of fibrous dysplasia of femoral bone.
METHODS: From May 2015 to May 2018, 15 patients with fibrous dysplasia of bone were admitted to Xingtai People’s Hospital Affiliated to Hebei Medical University. There were 4 males and 11 females, aged 16-58 years. The lesions were all located in the femur. They were all treated with n-HA/PA66 filling combined with locking plate. The patients were followed up for 18-40 months. Imaging examination (X-ray and CT scan) was carried out to evaluate the bone healing. Musculoskeletal Tumor Society (MSTS) score and Harris score were used to assess the functional recovery of patients after operation.
RESULTS AND CONCLUSION: (1) X-ray films showed that there was a clear boundary between the transplanted bone and the host bone immediately after the operation. At 3 months after the operation, the transplanted bone was replaced partly by crawling. At 6 months, new bone formation was obvious. At 9-12 months, new bone formed completely. The transplanted bone was basically catabolized. At 18 months, the new bone was completely integrated with the host bone. The boundary between the new bone and the host bone disappeared. New bone and host bone are connected by direct trabecula. (2) At the last follow-up, CT images showed that the local lesions were eliminated; no recurrence or metastasis occurred; and the grafts healed completely. The G/N ratio was 0.78±0.09. (3) At the last follow-up, 15 patients’ pain all disappeared, MSTS score was 28.1±0.7. Harris score was 94.3. Daily physical activity was restored. (4) n-HA/PA66 composite material has obvious osteogenic effect on the bone defect caused by the removal of fibrous dysplasia. Locking plate fixation can make patients move early and obtain good postoperative function.

Key words: bone, material, nano hydroxyapatite, polyamide 66, fibrous dysplasia, locking plate, femur, bone regeneration

中图分类号:

刘江锋. 纳米羟基磷灰石/聚酰胺66复合材料联合锁定钢板治疗股骨骨纤维异常增殖症[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(4): 542-547.

Liu Jiangfeng. Nano-hydroxyapatite/polyamide 66 composite filling combined with locking plate in the treatment of fibrous dysplasia of femoral bone[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2021, 25(4): 542-547.

图/表（结果） 4

2.1 参与者数量分析 15例患者获得18-40个月(平均28个月)的随访，全部进入结果分析。
2.2 术后一般情况 15例患者植入多孔n-HA/PA66复合材料后有1例出现伤口渗出，经积极换药处理及理疗后延期愈合，其余所有伤口均一期愈合，未发生迟发性深部感染、非特异性炎症、排斥反应。术后血液检查未见肝肾功能及血细胞异常。
术后1个月复查静脉B超，有1例出现肌间静脉血栓，经抗凝治疗后2个月血栓消失。有1例16岁女性患者术后出现患肢延长0.5 cm，患者诉对活动功能无影响。10例患者二次手术取出了内固定物。
2.3 植入物生物相容性 15例均未出现与植入物相关的排斥反应，无骨折及内固定松动和断裂出现，无髋内外翻等畸形发生。
2.4 影像学检测结果术后即刻X射线片显示移植骨和周围宿主骨存在明显边界，术后3个月移植骨即出现爬行替代，6个月出现明显的新骨生成，9-12个月出现完全的新骨生成，移植骨基本分解代谢，18个月后新生骨与周围骨质完全骨整合，新生骨与宿主骨边界消失，通过骨小梁直接连接。
末次随访行CT检查发现局部病变消除，无复发及转移，植骨完全骨愈合，G/N比为0.78±0.09。1例合并存在不全骨折，术后9个月骨折骨性愈合。
2.5 单因素方差分析尽管15例患者骨愈合良好，但是 G/N比存在区别(表2)，表明新骨生长速度和量不同，骨愈合质量存在差异，对患者年龄、性别、病灶大小、部位进行单因素方差分析及相关分析(两个连续性变量的相关性采用 Pearson相关分析)，结果显示年龄、性别和病灶大小不是影响骨生长的因素，病变部位是影响因素(表3，4)，股骨上段松质骨部位新骨生长快，骨愈合较好，中段皮质骨部位的生长较慢。

2.6 功能评估结果随访期末，15例患者疼痛均消失，MSTS评分平均(28.1±0.7)分，Harris评分平均(94.3±1.4)分，Harris评分较术前(61.5±7.2)分明显提高(t=17.37，P < 0.001)，患者可以恢复日常体力活动，术后满意度高。
2.7 典型病例 16岁女性患者，左髋部疼痛2个月住院，诊断为左股骨上段骨纤维异常增殖症，X射线片上可见左股骨上段不规则低密度影，骨质呈地图样破坏，股骨内侧可见不全骨折线，髋臼侧也存在病变，术后可见n-HA/PA66材料填充，锁定钢板固定。术后3个月开始骨生长，6个月可见大量新生骨小梁，移植物被部分替代，术后12个月基本完成骨整合，移植物被降解，18个月后取出内固定物(图1)。

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引言

骨纤维异常增殖症是一种良性骨纤维组织疾病，正常骨组织被吸收，取而代之的为大量异常增生的纤维结缔组织和发育不良的网状骨小梁[1]。该病可发于各个年龄段，病变较小时无临床症状，常在体检时被发现，随着病变的进展，出现局部的骨膨大、畸形甚至病理性骨折，临床上出现疼痛和功能受限，单骨型病变约占70%，多骨型不伴内分泌紊乱者约占27%，多骨型伴内分泌素乱者约占3%[2-3]，股骨、胫骨、肋骨以及颅骨均可发生，股骨上部为临床上常见的好发部位。该病的发病机制可能与骨祖细胞向成骨转化障碍有密切关系，分子生物学证明，骨纤维异常增殖症的发生是由于激发性G蛋白α亚基突变所致[4-5]。
骨纤维异常增殖症单发的病变可以进行连续性观察，影像学上有改变时或者出现畸形和病理性骨折时需要手术治疗。股骨上端病变常表现骨受损严重，需要及时手术治疗，以免发生骨折或者侵犯股骨头，导致治疗难度增加。手术以病灶切除为主，局部的缺损需要骨移植填充，大多数情况下需要使用内固定来增加强度，帮助患者负重[6-7]。
目前严重的骨缺损常需要使用人工骨移植材料修复。由于单一材料难以制备出理想的骨组织替代物，近年来许多研究都在探索开发复合材料。在复合材料中有机物作为弹性支架，无机物增加了材料的硬度，更符合人体骨组织的组成，同时在生物力学上与人体骨更接近[8-9]。临床上理想的人工骨材料应包括良好的生物安全性和可吸收性，同时具备一定的力学性能，能够承担骨传导的作用，并且能够诱导成骨[10]。多孔纳米羟基磷灰石/聚酰胺66(nano hydroxyapatite/polyamide66，n-HA/PA66)是一种生物医学高分子复合材料，一系列生物安全性实验、动物实验和临床研究表明该复合材料具备优良的修复骨缺损的性能，强度较高，诱导成骨性能强，可部分降解，无细胞毒性，无致敏作用，无热源反应[11-14]。
纳米羟基磷灰石是具有一定弹性的高分子聚合物，这种纳米材料的表面比微米材料大得多，表面原子的数量也明显增加，因此纳米颗粒比微米颗粒更具有生物活性。以往的研究表明，微米羟基磷灰石只有骨传导性而没有骨诱导性，而纳米羟基磷灰石两者都有。单纯的纳米羟基磷灰石作为一线骨修复材料表现出良好的成骨性，但是降解速度难以控制。聚酰胺在临床上使用比较多，本身具有较强的弹性模量，与人体皮质骨十分相似。两种材料的结合能够发挥不同单体材料的优势，其降解速度接近于骨形成速度[12]。这种复合材料的纳米羟基磷灰石∶聚酰胺66为6∶4，聚酰胺大分子网络均匀地覆盖了纳米羟基磷灰石颗粒，与天然骨组成相似 [15-16]。复合材料中的离子和基团之间存在静电作用力和氢键，形成了永久的共价网络，允许水和生物活性材料的自由扩散，与细胞有良好的亲和力[17-20]。
目前，n-HA/PA66作为骨修复材料被广泛用于临床，包括骨折的修复、骨肿瘤切除后的填充及脊柱手术后的融合等[21]，但其在治疗骨纤维异常增殖症方面的临床报道较少。研究旨在观察n-HA/PA66联合锁定钢板治疗股骨骨纤维增殖症的疗效。
中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

材料方法

1.1 设计回顾性病例分析。
1.2 时间及地点试验于2015年5月至2019年10月在河北医科大学附属邢台人民医院关节骨科完成。
1.3 对象选择2015年5月至2018年5月河北医科大学附属邢台人民医院骨科收治的15例骨纤维异常增殖症患者，其中男4例，女11例；年龄16-58岁，平均29.3岁；病变均位于股骨，股骨上段8例，其中合并髂骨病变1例、合并肱骨病变1例，股骨中上段7例，其中合并胫骨病变1例，1例存在股骨病理性不全骨折。患者入院时均有髋部疼痛、憋胀不适的临床症状，大转子叩压痛，髋关节活动受限，6例患者双拐辅助行走。X射线片上表现为股骨上段囊状膨胀性和地图样骨质破坏，中心模糊呈“毛玻璃样”，受累区域边界清楚并有反应性成骨区，部分骨质变形，呈牧羊犬样改变。使用薄层螺旋CT扫描测量病灶最大横径及纵向直径，将数据导入数字化骨科临床研究平台系统工作站(SuperImage orthopedics edition1.1，中国上海)，采用三维表面重建法测量病灶体积为53-115.2 mL，平均75.9 mL。15例患者均接受nHA/PA66复合材料联合锁定钢板的手术方法进行治疗。研究获得河北医科大学附属邢台人民医院伦理委员会批准。所有患者手术前签署手术告知同意书及耗材使用同意书。
纳入标准：①入院后病灶行骨活检，病理证实为骨纤维异常增殖症；②股骨存在病变。
排除标准：①出现完全性病理骨折；②病变严重侵犯近关节骨质，需行肿瘤关节置换者；③合并有糖尿病等严重的代谢性疾病；④免疫抑制患者；⑤凝血功能障碍患者。

1.4 材料 n-HA/PA66材料介绍见表1。

1.5 手术方法手术由同一组手术团队完成，主刀医生为同一高年资主任医师。手术者对患者是否入组不知情。
1.5.1 手术过程手术均在硬膜外麻醉下进行，患者平卧位，患侧臀部使用薄软垫垫高，常规消毒、铺无菌单，取股外侧入路，切口长约10 cm，逐层显露，暴露股骨大转子及股骨上段骨皮质，C型臂透视定位，确定病灶位置后，使用骨刀自股骨外侧皮质开窗，约1 cm×2 cm大小，病灶较大者延长骨窗长度，使用各种角度刮匙刮除质地松软的病灶，清理要彻底，避免周围组织污染，行包膜内切除。可以看到病灶周围反应性硬骨壁，使用化学方法处理骨壁，盐水反复冲洗病灶，冲洗干净后植入n-HA/PA66材料，根据骨缺损大小植入10-30 g，平均20 g，将植骨材料适当压实，开窗骨块回植，使用股骨近端解剖型锁定钢板插入并贴附在股骨外侧，打入多枚锁定螺钉固定，干净盐水冲洗伤口，彻底止血，逐层缝合伤口，术后下引流管1根。
1.5.2 术后处理术后常规使用头孢唑啉1 g预防感染，每 8 h一次，连续使用3 d。术前30 min及术后3 h均使用氨甲环酸1 g静滴，控制出血量。术后12 h开始使用低分子肝素5 000 U，皮下注射，1次/d，预防患肢静脉血栓。术后6 h，患肢恢复感觉后即开始踝泵练习，股四头肌等长收缩锻炼。次日，拔除引流管后开始髋关节被动活动锻炼。伤口隔日换药一次，注意观察渗出情况。术后1周，患者可以扶双拐不负重下地，主动锻炼髋关节，术后2个月部分负重，3个月完全负重活动，6个月恢复日常活动，12个月后恢复体育活动及体力活动。18个月后拆除内固定物。病变范围较大者，可以视骨质愈合情况，酌情处理。
1.6 主要观察指标术后观察伤口愈合情况，有无排异反应，检查C-反应蛋白、血常规、生化等。术后7 d、1个月、3个月复查静脉血管B超，观察有无静脉血栓。
术后即刻及3，6，12，18个月复查X射线片、CT扫描及重建，观察植骨愈合情况、有无病变复发及内固定物牢固程度，并进行独立评估。根据Lane和Sandhu放射学标准系统评估多孔n-HA/PA66复合材料的放射学整合，以确定患者骨-种植体界面上是否存在明显的骨小梁桥接及多孔n-HA/PA66复合材料的整合量。使用软件程序(德国西门子，Syngo版本V35)定量分析移植区的不透放射线密度值。在移植区上确定感兴趣的区域并记录，在另一侧肢体的相同区域定量分析并记录，然后计算两者比值，记做G/N比。G/N比值正常值为1.00。随访期末进行国际骨与软组织肿瘤协会评分(MSTS评分)，从术后疼痛、相邻关节功能、心理承受程度、支持物、步态、行走能力6各方面进行评分，每项指标0-5分，总分30分。采用Harris评分评估髋关节功能，满分100分，评分越高功能状态越优。对患者年龄、性别、病灶大小、部位进行单因素方差分析，评估影响骨生长的因素。
1.7 统计学分析计量资料以x±s表示，符合正态分布的进行t检验，不符合正态分布的进行秩和检验。计数资料使用卡方检验，当P < 0.05时认为差异有显著性意义。

讨论

骨纤维异常增殖症是一种常见的骨良性病变，其病理特征是正常骨组织被异常增殖的纤维组织和不规则骨小梁替代，临床上将其分为单骨型、多骨型和颅面型，有3%的患者合并存在咖啡斑和功能亢进性内分泌病，最常见的是性早熟，称为McCune-Albright综合征[22-23]，临床表现为畸形、骨痛和病理性骨折。单灶性骨纤维异常增殖症患者通常无症状，进展趋势有限，无需特殊处理，往往在体检时被发现，X射线片显示可扩张的放射性“磨玻璃”病变，可出现骨皮质变薄，疼痛、跛行或微骨折预示着疾病进展，该病很少会发生恶性变。股骨上端病变会削弱骨的生物力学强度而引起畸形和骨折等并发症，需要外科手术处理，手术可以达到切除病变、纠正畸形、恢复骨强度的目的。陈鹏等[24]使用病灶清除、人工骨填充和髓内钉固定的方法治疗股骨近端骨纤维异常增殖症7例，经过8个月-2年随访无复发，内固定稳定，骨愈合良好。此次研究使用病灶清理、植入多孔n-HA/PA66复合材料后使用锁定钢板螺钉内固定的方法，术后随访18-40个月，骨整合良好。
在手术操作方面，首先使用C型臂定位确定病灶位置，确保所开骨窗位置合适；其次，注意开窗应当完全，不宜过小，确保彻底切除病灶，此次手术使用多种角度刮匙刮除病灶，病灶质地松脆，周围的反应骨则质硬；再次，注意术中灭活，防止残留。研究术前通过CT软件预算出病灶体积，对于术中清理和植骨有一定的指导意义。
对于病灶切除范围较大的患者术中需要使用合适的内固定，以增加局部骨质的机械支撑力，防止术后骨折或者慢性畸形的发生。STANTON等[7]在内固定选择方面不鼓励使用钢板和螺钉装置，建议使用髓内固定装置，因为在其研究的几乎所有病例中股骨和胫骨的皮质都严重受损。此次研究认为选择内固定方面要根据病灶大小及部位使用个体化固定方式，病灶较小、周围骨皮质完整的患者，使用锁定钢板螺钉固定已经足够；对于病灶较大、周围骨皮质受侵犯或者病理性骨折的患者，建议使用股骨上段的髓内固定。具体而言，当病变累及骨横截面积<50%时不作内固定，病变累及骨横截面积>50%或皮质骨缺损直径>50%时，需要使用内固定。研究所选择的患者病变均超过股骨横截面积的50%，加上术中外侧皮质开窗进一步削弱了骨强度，因此在植入多孔n-HA/PA66复合材料后使用钢板螺钉内固定，钢板长度要足够，螺钉放置在骨纤维异常增殖症病灶外，如果将螺钉植入骨纤维异常增殖症骨中，螺钉极有可能失效。由于采取了适当的手术修复，此次研究未出现术后骨折、内固定物松动等。术后的长期非负重治疗只会加重先前存在的骨骼脆弱，内固定的使用可以允许早期负重[7]。
在病灶清理手术中形成的骨缺损需要通过骨移植来促进局部的骨修复[11，25]。目前，人工骨移植材料作为骨组织替代物被广泛应用于临床。能否成功地将移植材料植入骨缺损取决于材料促进新骨形成和为成骨提供支架的能力[26-27]。先前的研究表明多孔n-HA/PA66具有仿生和多孔特性，平均孔径为500 µm，孔隙率为75%-85%，压缩强度为2-10 MPa(类似于人松质骨)，能够满足修复骨缺损的要求[28]。目前的研究表明，100-500 µm的孔适合骨组织生长，WU等[29-31]认为500 µm最适合骨生长。三维孔隙结构具有高生物活性，可以促进细胞的黏附、分化和增殖，并有助于血管和神经的定植和生长，高孔隙率也有利于氧的传递和释放，可以传输营养，为新骨的形成提供了良好的条件，使新骨“爬行”到材料中以实现早期成骨，无论在动物实验还是在临床研究中都取得了明显的效果。将多孔n-HA/PA66复合材料植入兔胫骨缺损模型中，2周后发现多孔n-HA/PA66复合材料中有成骨作用，12周时新生骨密度与周围宿主骨相似，26周后人工骨完全重建为板层骨[32]。XIONG等[20]回顾性分析了21例骨肿瘤切除术后多孔n-HA/PA66复合移植物治疗后的影像学表现，包括动脉瘤样骨囊肿、骨囊肿、骨纤维异常增殖症，所有伤口均甲级愈合，未发生伤口感染以及迟发性排斥反应，平均随访5.3年，MSTS评分平均为29.3分，放射学分析表明多孔n-HA/PA66复合材料在1.5年后与宿主骨完全结合 [33]。XU等[34]使用该材料进行颈椎融合治疗获得了很好的骨整合效果。在临床中，应用多孔n-HA/PA66复合材料修复四肢骨折、无菌性骨坏死、关节融合术、人工椎体、等骨缺损取得了良好的效果[35]。然而，将这种材料单独用于骨纤维异常增殖症骨修复的临床报道较少，作者对其治疗效果进行了影像学上的评估。
此次研究中所有病例均进行了刮除、灭活和填充多孔n-HA/PA66复合材料，术后即刻X射线片显示植入的复合材料与周围骨之间存在间隙，术后两三个月移植骨即出现爬行替代，约25%的移植区有新骨形成，6个月出现明显的新骨生成，6-9个月时新骨形成率上升到50%，12个月后出现完全的新骨生成，缺损平均在1.5年内被新骨完全占据，移植骨基本分解代谢。放射学观察表明植骨区与非损伤区是一个整体，完成了骨整合。n-HA/PA66植入后通过骨传导和骨诱导2种方式修复骨缺损，不仅宿主骨与移植骨桥接部有新骨形成，材料周围和内部也有新骨形成，最终可以实现完全骨整合。术后随访过程中发现出现骨生长速度有差异，考虑除了患者年龄、病变大小等因素外与局部血供关系密切，多孔n-HA/PA66移植后平均不透射线密度比为0.78±0.09，这在股骨上段松质骨中最为明显，和股骨中段的皮质骨相比差别有统计学意义。作者认为当多孔n-HA/PA66复合材料被移植时，干骺端疏松的网状结构使干骺端骨孔与材料的结合较好，这种网状结构增加了营养和血液的局部供应，结果新骨骼生长得更多更快。
此次研究结果显示术后患者肢体功能良好，病变部位附近的髋关节活动良好，未见退行性改变，患者也无局部疼痛出现。随访期末患者Harris评分为较术前明显提高，所有患者均恢复日常体力活动。
生物安全性实验表明，多孔n-HA/PA66复合材料无细胞毒性，无致敏作用，无致热反应，溶血率为0.59%(小于5%)，符合国家GB/T16886和GB/T16175生物安全标准[10，36]。此次研究中所有伤口都甲级愈合，没有感染、无菌性炎症或排斥反应，无肝肾功能损害等严重不良反应，研究中最大骨缺损115 mL、植骨量30 g也无出现不良反应，可见多孔n-HA/PA66复合材料移植治疗骨缺损是安全的。
此次研究证明n-HA/PA66具有生物安全性、良好的生物相容性和骨诱导作用；锁定钢板螺钉增加了骨的力学支撑，两者结合不仅可以使病灶通过新生骨化愈合，还可以使患者早期进行功能锻炼和负重活动，早日恢复日常活动。采用n-HA/PA66材料联合锁定钢板治疗骨纤维异常增殖症术后骨愈合快速良好，患者功能恢复好，并发症少，取得了良好的临床效果。同时也拓展了n-HA/PA66新型复合材料在骨修复方面的应用领域。研究的不足之处在于病例数较少。在今后的研究中应该设对照进行前瞻性研究，并进一步延长观察时间。中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程