口服海曲泊帕与皮下注射重组人血小板生成素用于单倍体造血干细胞移植

doi:10.12307/2024.733

中国组织工程研究 ›› 2025, Vol. 29 ›› Issue (1): 1-7.doi: 10.12307/2024.733

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口服海曲泊帕与皮下注射重组人血小板生成素用于单倍体造血干细胞移植

孔黛，王新凯，张文荟，裴晓杭，连成，牛晓娜，郭宏岗，牛俊伟，朱尊民，刘忠文

河南省人民医院血液科，郑州大学人民医院，河南省郑州市 450000

收稿日期:2023-10-17 接受日期:2023-11-21 出版日期:2025-01-08 发布日期:2024-05-17
通讯作者: 刘忠文，博士，主任医师，河南省人民医院血液科，郑州大学人民医院，河南省郑州市 450000
作者简介:孔黛，女，1987 年生，河南省商丘市人，汉族，2012 年郑州大学毕业，硕士，主治医师，主要从事恶性血液病诊治及造血干细胞移植。
基金资助:
河南省医学科技攻关计划省部共建项目 (SBGJ202102041)，项目负责人：刘忠文；河南省医学科技攻关计划联合共建项目 (LHGJ20230016)，项目负责人：张文荟

Oral Herombopag Olamine and subcutaneous recombinant human thrombopoietin after haploidentical hematopoietic stem cell transplantation

Kong Dai, Wang Xinkai, Zhang Wenhui, Pei Xiaohang, Lian Cheng, Niu Xiaona, Guo Honggang, Niu Junwei, Zhu Zunmin, Liu Zhongwen

Department of Hematology, Henan Provincial People’s Hospital, People’s Hospital of Zhengzhou University, Zhengzhou 450000, Henan Province, China

Received:2023-10-17 Accepted:2023-11-21 Online:2025-01-08 Published:2024-05-17
Contact: Liu Zhongwen, MD, Chief physician, Department of Hematology, Henan Provincial People’s Hospital, People’s Hospital of Zhengzhou University, Zhengzhou 450000, Henan Province, China
About author:Kong Dai, Master, Attending physician, Department of Hematology, Henan Provincial People’s Hospital, People’s Hospital of Zhengzhou University, Zhengzhou 450000, Henan Province, China
Supported by:
Provincial and Ministerial Joint Project of Henan Provincial Medical Science and Technology Project, No. SBGJ202102041 (to LZW); Joint Project of Henan Provincial Medical Science and Technology Project, No. LHGJ20230016 (to ZWH)

摘要/Abstract

摘要：

文题释义：
造血干细胞移植：是恶性血液疾病、造血衰竭类疾病和一些遗传代谢疾病的有效治疗方法。通过大剂量放/化疗预处理，清除受者体内残留肿瘤细胞、造血及免疫功能，再将自体或异体造血干细胞移植给受者，使受者重建正常造血及免疫系统。根据供者与受者 HLA配型相合程度可分为HLA全相合移植、不全相合移植、单倍体移植。
血小板生成素受体激动剂：临床常用药物包括血小板生成素肽类似物(罗米司亭)，其与内源性血小板生成素竞争性结合血小板生成素受体；血小板生成素非肽类似物(艾曲泊帕、海曲泊帕、阿伐曲泊帕等)，不与内源性血小板生成素竞争性结合血小板生成素受体，选择性作用于血小板生成素受体跨膜区，引起MAPK、ERK1/2、STAT5等多种细胞信号通路激活，从而改善造血干/祖细胞功能，也因此应用于原发免疫性血小板减少症的二线治疗、再生障碍性贫血的联合治疗等。

背景：异基因造血干细胞移植是治疗恶性血液病的重要手段，术后血小板植入延迟是常见并发症，严重影响患者生存质量，然而，目前并无标准方案来提高血小板植入率和预防血小板植入延迟。
目的：对比分析口服海曲泊帕与皮下注射重组人血小板生成素促进恶性血液病患者单倍体造血干细胞移植后血小板植入的安全性及有效性。
方法：回顾性分析2016年1月至2022年10月进行单倍体造血干细胞移植的163例恶性血液病患者的临床资料。+2 d开始皮下注射重组人血小板生成素的患者共72例，归为重组人血小板生成素组；+2 d开始口服海曲泊帕的患者共27例，归为海曲泊帕组；未应用海曲泊帕及重组人血小板生成素的64例患者归为空白对照组。对3组植入情况、100 d内Ⅱ-Ⅳ度急性移植物抗宿主病发生率、1年生存率、1年复发率及安全性进行分析。
结果与结论：①中位随访时间52(12-87)个月，空白对照组、重组人血小板生成素组、海曲泊帕组患者中性粒细胞植入时间分别为(12.95±3.88) d，(14.04±3.71) d，(13.89±2.74) d，差异无显著性意义(P=0.352)；血小板植入时间分别为(15.16±6.27) d，(17.67±6.52) d，(17.00±4.75) d，差异无显著性意义(P=0.287)；②空白对照组、重组人血小板生成素组、海曲泊帕组第60天血小板完全植入率分别为64.06%，90.28%，92.59%，差异有显著性意义(P < 0.001)；亚组分析显示，空白对照组与重组人血小板生成素组比差异有显著性意义(P < 0.001)，空白对照组与海曲泊帕组比差异有显著性意义(P=0.004)，重组人血小板生成素组与海曲泊帕组比差异无显著性意义(P=0.535)；③空白对照组、重组人血小板生成素组、海曲泊帕组100 dⅡ-Ⅳ度急性移植物抗宿主病发生率分别为25.00%，30.56%，25.93%，差异无显著性意义(P=0.752)；④巨细胞病毒血症、巨细胞病毒肺炎、肝功能损伤发生率在3组间无显著性差异(P > 0.05)；⑤随访期内，3组患者均未发生血栓事件；⑥结果表明，重组人血小板生成素、海曲泊帕均可提高恶性血液病患者单倍体造血干细胞移植后血小板的植入率，疗效相当且安全性良好。
https://orcid.org/0000-0002-9345-7098 (孔黛)

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

关键词: 恶性血液病, 单倍体造血干细胞移植, 海曲泊帕, 重组人血小板生成素, 移植物抗宿主病, 血小板植入, 植入率

Abstract: BACKGROUND: Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation is an important treatment for malignant hematological diseases, and delayed postoperative platelet implantation is a common complication that seriously affects the quality of patient survival; however, there are no standard protocols to improve platelet implantation rates and prevent platelet implantation delays.

OBJECTIVE: To compare the safety and efficacy of oral Herombopag Olamine versus subcutaneous recombinant human thrombopoietin for promoting platelet implantation in patients with malignant hematological diseases undergoing haploid hematopoietic stem cell transplantation.

METHODS: Clinical data of 163 patients with malignant hematological diseases who underwent haploidentical hematopoietic stem cell transplantation from January 2016 to October 2022 were retrospectively analyzed. A total of 72 patients who started to subcutaneously inject recombinant human thrombopoietin at +2 days were categorized into the recombinant human thrombopoietin group; a total of 27 patients who started to orally take Herombopag Olamine at +2 days were categorized into the Herombopag Olamine group; and 64 patients who did not apply Herombopag Olamine or recombinant human thrombopoietin were categorized into the blank control group. The implantation status, incidence of acute graft-versus-host disease of degree II-IV within 100 days, 1-year survival rate, 1-year recurrence rate, and safety were analyzed in the three groups.

RESULTS AND CONCLUSION: (1) The average follow-up time was 52(12-87) months. The implantation time of neutrophils in the blank control group, recombinant human thrombopoietin group, and Herombopag Olamine group was (12.95±3.88) days, (14.04±3.71) days, and (13.89±2.74) days, respectively, with no statistically significant difference (P=0.352); the implantation time of platelets was (15.16±6.27) days, (17.67±6.52) days, and (17.00±4.75) days, with no statistically significant difference (P=0.287). (2) The complete platelet implantation rate on day 60 was 64.06%, 90.28%, and 92.59%, respectively, and the difference was statistically significant (P < 0.001). The subgroup analysis showed that the difference between the blank control group and the recombinant human thrombopoietin group was statistically significant (P < 0.001), and the difference between the blank control group and the Herombopag Olamine group was statistically significant (P=0.004). The difference was not statistically significant between the recombinant human thrombopoietin group and Herombopag Olamine group (P=0.535). (3) 100-day II-IV degree acute graft-versus-host disease incidence in the blank control group, recombinant human thrombopoietin group, and Herombopag Olamine group were 25.00%, 30.56%, and 25.93%, respectively, and the difference was not statistically significant (P=0.752). (4) The incidence of cytomegalovirus anemia, cytomegalovirus pneumonia, and hepatic function injury had no statistical difference among the three groups (P > 0.05). (5) During the follow-up period, there was no thrombotic event in any of the three groups of patients. (6) The results showed that recombinant human thrombopoietin and Herombopag Olamine could improve the platelet implantation rate of malignant hematological disease patients after haploidentical hematopoietic stem cell transplantation, with comparable efficacy and good safety.

Key words: malignant hematological disease, haploidentical hematopoietic stem cell transplantation, Herombopag Olamine, recombinant human thrombopoietin, graft-versus-host disease, platelet implantation, implantation rate

中图分类号:

孔黛, 王新凯, 张文荟, 裴晓杭, 连成, 牛晓娜, 郭宏岗, 牛俊伟, 朱尊民, 刘忠文. 口服海曲泊帕与皮下注射重组人血小板生成素用于单倍体造血干细胞移植[J]. 中国组织工程研究, 2025, 29(1): 1-7.

Kong Dai, Wang Xinkai, Zhang Wenhui, Pei Xiaohang, Lian Cheng, Niu Xiaona, Guo Honggang, Niu Junwei, Zhu Zunmin, Liu Zhongwen. Oral Herombopag Olamine and subcutaneous recombinant human thrombopoietin after haploidentical hematopoietic stem cell transplantation[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2025, 29(1): 1-7.

图/表（结果） 3

2.1 参与者数量分析所有入组患者数据均进入统计分析，无删失。
2.2 基线人口学及临床特征 3 组患者在供受者年龄、性别组成、疾病种类、移植前疾病状态、供受者血型、供受者性别匹配、CD34⁺ 细胞计数、单个核细胞计数这些基线人口学及临床特征上均无统计学差异 (P > 0.05)，见表 2。
2.3 试验流程图见图 1。

2.4 造血重建情况经植活鉴定，空白对照组、rhTPO 组及海曲泊帕组分别有 2 例、2 例、1 例出现原发植入失败，植入成功率分别为 96.88%，97.22%，96.30%，差异无显著性意义 (P=1.000)。中性粒细胞植入时间分别为 (12.95±3.88) d、(14.04±3.71) d、(13.89±2.74) d，差异无显著性意义 (P=0.352)；血小板植入时间分别为 (15.16± 6.27) d、(17.67±6.52) d、(17.00±4.75) d，差异无显著性意义 (P=0.287)。第 60 天对血小板完全植入率进行统计，空白对照组、rhTPO 组及海曲泊帕组分别为 64.06%， 90.28%，92.59%，差异有显著性意义 (P < 0.001)，随后进行亚组分析，空白对照组与 rhTPO 组比差异有显著性意义 (P < 0.001)，空白对照组与海曲泊帕组比差异有显著性意义 (P=0.004)，rhTPO 组与海曲泊帕组比差异无显著性意义 (P=0.535)，见表 3。
2.5 急性移植物抗宿主病发生率对 100 d Ⅱ - Ⅳ度急性移植物抗宿主病发生率进行统计分析，空白对照组、 rhTPO 组、海曲泊帕组分别为 25.00%，30.56%，25.93%，差异无显著性意义 (P=0.752)，见表 3。

2.6 巨细胞病毒感染及巨细胞病毒肺炎发生情况对随访期内巨细胞病毒血症发生率进行统计，空白对照组、 rhTPO 组、海曲泊帕组分别为 40.63%，36.11%，29.63%，差异无显著性意义 (P=0.602)；3 组分别有 3 例、3 例、1 例患者进展为巨细胞病毒肺炎，发生率为 4.69%，4.17%， 3.70%，差异无显著性意义 (P=1.000)，见表 3。
2.7 肝功能损伤发生率对 3 组患者 30 d 内肝功能损伤进行统计分析，空白对照组、rhTPO 组、海曲泊帕组发生率分别为 23.44%，20.83%，22.22%，差异无显著性意义 (P=0.935)，均为Ⅰ - Ⅱ度肝功能损伤，经应用保肝药物后实验室指标异常迅速消失，对后续用药未造成影响，见表 3。
2.8 血栓随访期内，3 组患者均无血栓事件发生。
2.9 复发与生存情况随访 1 年节点对 3 组患者的生存率进行统计分析，空白对照组、rhTPO 组、海曲泊帕组分别为 73.44%，76.39%，81.48%，差异无显著性意义 (P=0.711)。随访 1 年节点对 3 组患者的复发率进行统计分析，空白对照组、rhTPO 组、海曲泊帕组分别为 12.50%，11.11%， 14.81%，差异无显著性意义 (P=0.858)。对 3 组患者 1 年累积生存率进行 Kaplan-Meier 分析，差异无显著性意义 (P=0.809)，见表 3，图 2。

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引言

异基因造血干细胞移植是治疗恶性血液病的重要手段，移植后血小板植入延迟是常见并发症，其发生率高达 5%-37%[1] ，严重影响患者的生存质量 [2] 。对于没有 HLA 全相合供者的患者，单倍体造血干细胞移植是一种行之有效的移植策略，且在世界范围内移植占比逐渐升高 [3] 。据 KANDA 等 [4] 研究显示，清髓性预处理后单倍体造血干细胞移植后 60 d 的血小板植入率为 69%。血小板植入率与治疗相关死亡率和总生存率相关 [5] 。然而，目前并无标准方案来提高血小板植入率和预防血小板植入延迟。促血小板生成素 (thrombopoiettn，TPO) 是一种刺激干细胞向巨核细胞分化、促进巨核细胞增殖、驱动血小板生成的细胞因子 [6] 。HAN 等 [7] 研究表明，单倍体造血干细胞移植后应用重组人血小板生成素(recombinant human thrombopoiettn， rhTPO) 患者组第 60 天血小板植入发生率高于未应用 rhTPO 患者组。但 rhTPO 需要皮下注射，不方便患者使用。TPO 受体激动剂 (thrombopoiettn-receptor，TPO-RA) 通过与 TPO 受体结合，可以调节巨核细胞祖细胞的增殖、向成熟巨核细胞的分化以及促进血小板的形成 [8] 。WEN 等 [9] 研究显示艾曲泊帕与 rhTPO 在异基因造血干细胞移植后促进血小板植入的疗效相当。海曲泊帕作为第 2 代血小板生成素受体激动剂，已被用于治疗原发免疫性血小板减少症、重型再生障碍性贫血 [10-11] 。从药理学角度来看，海曲泊帕通过磷酸化多种下游信号蛋白发挥作用，在相同剂量下其作用比艾曲泊帕更强 [12] ，具有巨大的临床应用潜力，然而目前尚未有对比分析海曲泊帕与 rhTPO 改善单倍体造血干细胞移植后血小板植入疗效的相关研究。该研究对单倍体造血干细胞移植 27 例患者应用海曲泊帕及 72 例患者应用 rhTPO 促进血小板植入的临床资料进行回顾性分析，以进行单倍体造血干细胞移植但未应用海曲泊帕及 rhTPO 的 64 例患者作为空白对照，对比分析口服海曲泊帕与皮下注射 rhTPO 促进单倍体造血干细胞移植患者血小板植入的安全性及有效性。
中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

材料方法

1.1 设计回顾性病例分析。
1.2 时间及地点病例来自 2016 年 1 月至 2022 年 10 月河南省人民医院血液内科。
1.3 对象 2016 年 1 月至 2022 年 10 月进行单倍体造血干细胞移植的恶性血液病患者 163 例，随访至 2023-10-15，中位随访时间为 52(12-77) 个月。其中男 93 例，女70 例，中位年龄为 30(4-61) 岁，包括急性白血病 ( 非急性早幼粒细胞白血病 )114 例、骨髓增生异常综合征 49 例。移植前均为完全缓解状态。移植后未应用 rhTPO 及海曲泊帕的 64 例患者设为空白对照组，移植后 +2 d 开始应用 rhTPO 的 72 例患者设为 rhTPO 组，移植后 +2 d 开始应用海曲泊帕的 27 例患者设为海曲泊帕组。该临床研究的实施符合《赫尔辛基宣言》和河南省人民医院对研究的相关伦理要求 [(2018) 伦审第 (51) 号 ]。所有入组患者均符合异基因造血干细胞移植的适应证。所有入组患者均签署骨髓 / 外周血异基因造血干细胞移植患者知情同意书，所有相关造血干细胞供者均签署造血干细胞捐献同意书，充分知情可能发生的并发症和风险，同意在治疗中根据病情对预定的治疗方案做出调整。
1.3.1 诊断标准符合急性白血病 ( 非急性早幼粒细胞白血病 )、骨髓增生异常综合征诊断标准。
1.3.2 纳入标准 ①符合急性白血病 ( 非急性早幼粒细胞白血病 )、骨髓增生异常综合征诊断标准且同时具有异基因造血干细胞移植适应证；②年龄 < 65 岁；③无 HLA 全相合同胞及非血缘供者。
1.3.3 排除标准 ①年龄≥ 65 岁；②非缓解状态；③严重感染和严重的心、肺、肝、肾等重要脏器并发症；④东部肿瘤协作组体能状态评分 (Eastern Cooperattve Oncology Group，ECOG) > 2 分。
1.3.4 供者情况供者为患者的父母、子女或同胞。经体检可排除血液系统疾病、自身免疫性疾病、恶性肿瘤，且心、肺、肝、肾等重要脏器检查指标均无明显异常。
1.3.5 治疗药物见表 1。

1.4 方法
1.4.1 HLA 配型所有患者及供者均为高分辨基因配型，同胞供者需符合有可追溯的相同 HLA 单倍型但又不是全相合的要求。
1.4.2 预处理方案均采用清髓性预处理方案，具体如下：无中枢神经系统浸润的患者，给予 mBuCy+ATG 方案：阿糖胞苷 4.0 g/(m² ·d) (-9，-8 d)；马利兰 3.2 mg/(kg·d) (-7，-6，-5 d)；环磷酰胺 1.8 g/(m² ·d) (-4，-3 d)；司莫司汀 250 mg/(m² ·d)(-2 d)；兔抗人胸腺细胞免疫球蛋白 2.5 mg/(kg·d)(-5，-4，-3，-2 d)。合并中枢神经系统浸润的患者，给予 TBF+ATG 方案：塞替派 5 mg/(kg·d)(-8，-7 d)；马利兰 3.2 mg/(kg·d) (-5，-4，-3 d)；氟达拉滨30 mg/ (m2 ·d) (-6，-5，-4，-3，-2 d)；兔抗人胸腺细胞免疫球蛋白 2.5 mg/(kg·d)(-5，-4，-3，-2 d)。
1.4.3 干细胞动员、采集应用粒细胞集落刺激因子动员，用法如下：5-10 μg/(kg·d) 皮下注射，分 2 次应用 ( 间隔 12 h)，动员第 4 天采集骨髓造血干细胞并回输 ( 当血型大不合时需对骨髓采集物进行去红去浆处理，当血型小不合时测定供者血型抗体滴度，如 > 1 ∶ 256，需去浆处理 )，动员第 5 天采集外周血造血干细胞并回输，要求 CD34⁺细胞总量 > 2×10⁶ /kg( 患者 )、单个核细胞总量 >5×10⁸/kg( 患者 )。
1.4.4 移植物抗宿主病的预防、诊断与疗效评估联合使用环孢素、短程甲氨蝶呤、吗替麦考酚酯及兔抗人胸腺细胞免疫球蛋白，具体用法如下：①环孢素：3-5 mg/kg 维持 24 h 静脉输注，-9 d 开始，30 d 内维持谷浓度 200- 250 μg/L，待细胞植入且消化道症状消失后改为口服，一般情况下 +3 个月开始减量，+6 至 +9 个月停用；②短程甲氨蝶呤：15 mg/m2 (+1 d)，10 mg/m² (+3，+6，+11 d)，静脉输注 ( 如 +11 d 口腔黏膜炎为Ⅲ - Ⅳ级，取消 +11 d 甲氨蝶呤应用 [13] )；③吗替麦考酚酯：成人或体质量≥ 35 kg 儿童 1.0 g/d，体质量 < 35 kg 儿童 30 mg/(kg·d)，分 2 次口服。吗替麦考酚酯与环孢素同时开始应用，+30 d 或中性粒细胞植活后 ( 中性粒植活日期 > 30 d 患者 ) 停用； ④兔抗人胸腺细胞免疫球蛋白用法详见预处理方案。移植物抗宿主病的诊断及分度采用改良 Glucksberg 标准 [14] 。疗效评估参照 THOMAS 造血干细胞移植第 5 版 [15] 。
1.4.5 植活标准及检测中性粒细胞植活日期定义如下：连续 3 d 外周血中性粒细胞计数≥ 0.5×10⁹ L ^-1的第 1 天；血小板植活日期定义如下：连续 7 d 不输注血小板且外周血血小板计数≥ 20×10⁹ L ^-1 的第 1 天；应用短串联重复序列 - 聚合酶链反应检测移植后造血干细胞植活情况。
1.4.6 支持治疗 ①感染预防：万古霉素、诺氟沙星 ( 不包括 < 18 岁患者 )、盐酸小檗碱片肠道准备；复方磺胺甲噁唑预防卡氏肺孢子虫肺炎；更昔洛韦 ( 自预处理开始至 -2 d，自细胞植活至 +100 d) 及阿昔洛韦 (-2 d 至细胞植活 ) 预防病毒；泊沙康唑混悬液预防真菌；+1，+10，+21， +31 d 应用丙种球蛋白。② +1 d 开始应用重组人粒细胞刺激因子 5 U/(kg·d)，皮下注射。③ +2 d rhTPO 组开始应用 rhTPO 300 U/(kg·d)，皮下注射；海曲泊帕组剂量根据年龄进行调整：2-5 岁患者 0.25 mg/(kg·d)；6-11 岁患者 5 mg/d；12 岁及以上患者 7.5 mg/d，口服；用药至连续 7 d 不输注血小板情况下血小板计数≥ 50×10⁹ L^-1 停药，或符合以下任一标准时停药：撤回知情同意；疾病进展或不可接受的毒性；用药延迟超过 1 周；死亡或失去随访。 ④成分输血 ( 血小板计数 < 20×10⁹ L^-1 时输注辐照机采血小板，血红蛋白 < 70 g/L 时输注辐照红细胞 )。⑤肝窦阻塞综合征的预防，出血性膀胱炎的预防等。

1.4.7 巨细胞病毒感染与巨细胞病毒肺炎诊断 +1 d 至 +100 d，每周 2 次对患者的外周血样本进行巨细胞病毒 PCR 监测，检测下限为 5×102 copies/mL。1 次血巨细胞病毒阳性为巨细胞病毒血症。巨细胞病毒血症同时胸部 CT 表现为间质性肺炎，血气分析显示血氧分压低则诊断为巨细胞病毒肺炎。

1.5 主要观察指标 ①第 60 天血小板完全植入率 ( 连续 7 d 不输注血小板情况下血小板计数≥ 50×10⁹ L^-1 )；②造血重建情况；③急性移植物抗宿主病发生率和严重程度； ④巨细胞病毒感染情况；⑤ 1 年生存率；⑥ 1 年复发率，采取骨髓标本送检微小残留病的方法进行原发病的监测，监测时间点为 +1，+3，+6，+12，+18，+24，+36 个月，移植 3 年后无异常情况下每年 1 次；⑦ rhTPO 和海曲泊帕应用的安全性，观测指标为肝功能损伤及血栓事件的发生率。
1.6 统计学分析应用 SPSS 27.0 软件，连续型定量变量采用 x - ±s 表示，离散型定量变量采用中位数表示，组间比较采用方差分析，当方差分析结果为 P < 0.05 时，进一步采用 Bonferroni 法进行事后检验，显著性差异水平设置为 P < 0.05/n (n=3)，计数资料采用卡方检验、Fisher’s 检验， P < 0.05 为差异有显著性意义。采用 Kaplan-Meier 进行生存分析。文章统计学方法已经通过河南省人民医院统计学专家审核。

讨论

既往认为单倍体造血干细胞移植以高排异率、高移植物抗宿主病发生率和高移植相关死亡率为特征，但最近在许多方面的进展使得单倍体移植具有较高的持续植入率、较低的移植后早期死亡率、较低的严重移植物抗宿主病发生率 [16] 。然而，单倍体造血干细胞移植后血小板植入延迟仍是一个有待解决的问题，血小板植入延迟也预示着治疗相关死亡率的增加和生存率的降低。但目前还缺乏可靠有效的方法来提高血小板植入率和预防血小板植入延迟，静脉注射免疫球蛋白、皮质类固醇、利妥昔单抗和反复血小板输注仍然是重要的治疗方法 [17] ，但这些方法不仅治疗成本高、增加感染风险，部分患者还存在发生过敏性休克、血小板输注无效等不良反应的可能。
ZHANG 等 [18] 研究表明同种异体造血干细胞移植后血小板减少时间延长的患者巨核细胞倍性降低和不成熟性增加，这些机制为使用 TPO 类药物从静止状态募集造血干细胞提供了理想的病理生理环境 [19] 。HAN 等 [7] 对 120 例单倍体造血干细胞移植患者进行了前瞻性随机对照试验 (rhTPO 组，n=60；对照组，n=60)，从移植后第 1 天起每天 rhTPO 15 000 U 皮下注射可促进血小板植入 [ 第 60 天的血小板植入率 (91.7±3.8)% vs. (74.5±5.8)%，P=0.041]。 KUTER[20] 研究表明，一些接受rhTPO治疗的患者在随访期间可能由于自身抗体的产生而出现血小板二次减少，TPO-RA 与内源性 TPO 并无同源序列，因此不会发生交叉反应产生中和性抗体 [21] ，KAPUR 等 [22] 研究证实 TPO-RA 可以降低原发免疫性血小板减少症患者的抗血小板体液免疫， TPO-RA 应用后血小板磷脂酰丝氨酸表达降低从而减少血小板破坏 [23] 。因此，血小板生成素受体激动剂可能更适合优先推荐用于同种异体造血干细胞移植后促进血小板植入 [24] 。AHMED 等 [25] 研究表明，艾曲泊帕组 ( 从移植后第 35 天开始应用，连续治疗 8 周 ) 对比安慰剂组可以有效促进血小板恢复(≥50×10⁹ L^-1 )(分别为9/42，21%和0/18，0%； P=0.046)。体外实验表明，与艾曲泊帕相比，海曲泊帕是一种新型 TPO-RA，对表达 TPO-R 的细胞 ( 包括 32D-MPL 和造血干细胞 ) 增殖有更强的促进作用 [12] 。该研究移植后第 60 天进行统计分析，海曲泊帕促进血小板植入的效果不逊于 rhTPO，与空白对照组相比，海曲泊帕组及 rhTPO组血小板植入率均有所提高 (P < 0.05)。
该研究方案的总体依从性良好，rhTPO组无剂量跳过，海曲泊帕组大多数患者服用了 100% 的剂量，由于与预处理相关的黏膜炎和消化道反应，很少(< 3%)的剂量被跳过。一项一期临床研究从干细胞输注当天开始使用不同剂量的艾曲泊帕 ( 最大剂量 300 mg) [26] ，2 例患者出现血栓事件 (1 例肺栓塞，1 例导管相关血栓 )。CATALÁ-LÓPEZ 等 [27] 的荟萃分析共纳入 3 026 例原发免疫性血小板减少症成人患者，TPO-RA 组的血栓栓塞发生率为 3.69% (95% CI： 2.95%-4.61%)，对照组为 1.46% (95% CI：0.89%-2.40%)， TPO-RA 与血栓栓塞的 RR 值为 1.81 (95% CI：1.04-3.14)，与对照组相比，TPO-RA 与更高的血栓栓塞事件风险相关，但 P=0.43，并无统计学差异。该研究显示 rhTPO 组及海曲泊帕组均没有患者发生血栓事件。rhTPO 组 15 例患者、海曲泊帕组 6 例患者、空白对照组 15 例患者出现轻度肝功能损伤，3 组差异无显著性意义，应用保肝药物后实验室指标异常迅速消失，对后续用药未造成影响。rhTPO 组、海曲泊帕组、空白对照组移植后 100 d 内Ⅱ - Ⅳ度急性移植物抗宿主病发生率分别为 30.56%，25.93%，25.00%，差异均无显著性意义，表明 rhTPO、海曲泊帕并不增加急性移植物抗宿主病发生率。MITTELMAN 等 [28] 研究提示 TPO-RA 不会刺激骨髓增生异常综合征和急性髓系白血病患者的骨髓原始细胞增加；PEFFAULT DE LATOUR 等 [29] 对重型再生障碍性贫血患者一线应用 TPO-RA 联合免疫抑制治疗的疗效和安全性进行研究，结果提示重型再生障碍性贫血的一线免疫抑制治疗联合 TPO-RA 可获得更早、更高质量的完全血液学应答 ( 免疫抑制组 10%，免疫抑制 + TPO-RA 组 22%，P=0.01)，并且不增加患者克隆演变的累积发生率、体细胞髓系突变的数量和等位基因负荷。该研究中 rhTPO 组、海曲泊帕组、空白对照组的 1 年复发率、1 年总生存率差异无显著性意义，移植后患者给予海曲泊帕和 rhTPO 的安全性良好，这与先前研究的结论一致 [30-31] 。截至随访期末常规染色体分析未见新发异常，但该研究在分子生物学监测方面存在不足，同种异体造血干细胞移植后仅进行微小残留病监测，未行常见融合基因检测及全套二代基因测序。
GHANIMA 等 [32-33] 的两项前瞻性试验共纳入 91 例患者，研究结果提示长期服用 TPO-RA(2-4 年 ) 会导致骨髓纤维化 2/3 级，停用 TPO-RA 可能会阻止骨髓纤维化的进展。也有学者认为应用 TPO-RA 时间长于 6 个月即可能诱导骨髓纤维化 [34] ，骨髓纤维化通常在停药后减少，但在少数情况下持续进展。这与 TPO-RA 可能导致骨髓网硬蛋白增多相关 [35] 。该研究在此方面存在不足，未对纳入患者同种异体造血干细胞移植前后进行骨髓活检，不能对骨髓纤维化程度进行对比分析。
该研究首次对比分析海曲泊帕与 rhTPO 促进单倍体造血干细胞移植后血小板植入的疗效，结果提示两者均可促进血小板植入，疗效相当，且具有良好的耐受性和安全性，为未来进行多中心、前瞻性、随机对照研究提供了基础。中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

口服海曲泊帕与皮下注射重组人血小板生成素用于单倍体造血干细胞移植

Oral Herombopag Olamine and subcutaneous recombinant human thrombopoietin after haploidentical hematopoietic stem cell transplantation

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