2.1   试验流程图   见图1。



2.2   造血重建   24例患者中有2例患者在移植+28 d内死亡，病例4在移植过程中出现大肠埃希菌及近平滑念珠菌血症，于移植后+8 d死亡。病例21在回输干细胞后反复出现消化道出血及感染性休克，于移植后+15 d死亡。其余22例患者获得造血重建。中性粒细胞植入中位时间12.5(10-18) d，血小板植入中位时间为14.5(10-26) d。见表2。



2.3   造血植入    移植后1，3，6个月采用短串联重复序列多态性连锁分析(STR-PCR)方法进行供受者嵌合体检查。病例1、病例14为混合嵌合型，其余患者均为完全供者嵌合型。ABO血型不合患者异基因造血干细胞移植后两三个月复查ABO血型均转为供者型。
2.4   移植物抗宿主病发生情况   22例植入成功患者发生急性移植物抗宿主病8例(36%)，其中Ⅰ/Ⅱ度急性移植物抗宿主病6例(同胞移植1例，单倍体移植5例)。Ⅲ/Ⅳ度急性移植物抗宿主病2例，均为亲缘半相合造血干细胞移植，病例14死于肠道移植物抗宿主病，病例22经过甲泼尼龙、抗CD25单克隆抗体、间充质干细胞回输等治疗，肠道移植物抗宿主病治愈，目前有皮肤慢性移植物抗宿主病。慢性移植物抗宿主病累计发生4例(18%)，其中Ⅰ/Ⅱ度慢性移植物抗宿主病3例，为半相合移植；Ⅲ/Ⅳ度慢性移植物抗宿主病1例，为同胞全相合移植，该例患者最终死于肠道移植物抗宿主病。
2.5   移植相关并发症   
2.5.1   出血性膀胱炎   2例患者在造血干细胞移植后出现出血性膀胱炎，给予充分水化、碱化、持续膀胱冲击对症支持治疗后痊愈。
2.5.2   移植后感染   24例患者中5例发生移植后重度感染，病例15、病例21出现血流感染合并肺部感染给予广谱抗感染、抗真菌治疗，病例9出现肺部感染合并鼻窦部真菌感染给予清除病变组织、鼻窦腔冲洗、抗真菌治疗，病例4在移植过程中出现血流感染及近平滑念珠菌血症给予广谱抗感染、抗真菌治疗，病例10在移植后出现中枢感染给予广谱抗感染、抗真菌治疗。
2.5.3   病毒感染情况   移植后发生EB病毒血症患者8例，发生巨细胞病毒血症患者10例，经抗病毒治疗后，病毒拷贝数下降。
2.5.4   出血   病例1、病例14移植后出现重度肠道移植物抗宿主病合并消化道出血，给予抗移植物抗宿主病、止血对症治疗。病例21造血重建失败，出现消化道出血，给予输注血小板、止血对症治疗。病例15在造血重建后发生感染，继发血小板减低出现颅内出血，给予输注血小板、止血对症治疗。
2.5.5   其他并发症   接受异基因造血干细胞移植的24例患者，在造血干细胞移植期间出现不同程度的口腔溃疡、恶心、呕吐、腹泻等胃肠道反应，经对症支持治疗后好转。口腔溃疡患者予加强口腔护理，于重组人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子含漱、重组人表皮生长因子等促进口腔黏膜修复对症治疗后好转。
2.6   患者死亡情况分析   至随访截止日期，24例异基因造血干细胞移植患者中，存活18例，死亡6例，包括同胞相合造血干细胞移植死亡2例，单倍体移植死亡4例。2例患者原发性植入失败；2例患者死于移植后肠道Ⅲ/Ⅳ度移植物抗宿主病；1例(例10)患者造血重建后出现低热、尿失禁、感觉及运动进行性上移，综合影像学检查考虑中枢感染，最终死亡；1例(例15)患者造血重建后出现感染继发血小板减少，最终死于颅内出血。
2.7   生存分析   18例患者存活，6例患者死亡。5年预计总生存率为74%，总生存曲线，见图2。

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重型再生障碍性贫血是一种重型骨髓衰竭性疾病，骨髓造血干细胞和微环境严重受损，临床以贫血、粒细胞减少和血小板减少所致反复感染和重要脏器功能出血为主要表现。重型再生障碍性贫血病情重、进展迅速、病死率高，常危及生命，目前主要治疗手段为异基因造血干细胞移植及免疫抑制治疗。但免疫抑制治疗有无应答、复发、晚期出现克隆演变等风险[1-2]，与免疫抑制治疗相比，异基因造血干细胞移植能更快获得造血重建且生存率更高[3]。有研究表明同胞全相合造血干细胞移植治疗重型再生障碍性贫血的疗效确切，建议将同胞全相合造血干细胞移植治疗重型再生障碍性贫血作为一线治疗方案，尤其对于年轻患者[4-5]。但仅少部分患者能够获得同胞全相合供者，无同胞全相合供者的患者选择替代供者也取得了令人满意的疗效[6]。该研究回顾性分析了自2015年4月至2021年7月在徐州市中心医院接受异基因造血干细胞移植(包含同胞全相合及单倍体相合)的24例重型再生障碍性贫血患者的临床资料，以探讨异基因造血干细胞移植治疗重型再生障碍性贫血的疗效。
中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

1.1   设计   临床病例资料回顾性分析。
1.2   时间及地点   收集2015年4月至2021年7月在徐州市中心医院完成异基因造血干细胞移植的重型再生障碍性贫血患者的临床资料。
1.3   对象
1.3.1   诊断标准   重型再生障碍性贫血的诊断标准参照张之南等[7]《血液病诊断及疗效标准》(第3版)。
1.3.2   纳入标准   ①24例患者均诊断明确：重型再生障碍性贫血或极重型再生障碍性贫血；②患者与家属在充分知情同意的情况下签字同意行异基因造血干细胞移植治疗。
1.3.3   排除标准   有异基因造血干细胞移植禁忌的患者。

1.3.4   病例资料   见表1。24例重型再生障碍性患者接受异基因造血干细胞移植，其中8例患者行HLA同胞全相合造血干细胞移植(MSD-HSCT)，16例患者行HLA单倍体相合造血干细胞移植(Haplo-HSCT)。24例中10例患者为极重型再生障碍性贫血，14例患者为重型再生障碍性贫血。患者中位年龄22岁(4.7-56岁)；男性11例，女性13例；确诊至移植的中位时间为47.5 d(30-2 190 d)。

该临床研究方案的实施获得徐州市中心医院伦理委员会批准(伦理批号：XZXY-LK-20110830-041)。徐州市中心医院血液科已开展造血干细胞移植技术20余年，成功完成各类造血干细胞移植，参与研究的医护人员均为卫生主管部门注册核准的血液科医师及护师，已获得中国医师协会造血干细胞治疗技术培训证书；徐州市中心医院血液科为中华骨髓库可签约合作单位。
1.4   方法   
1.4.1   预处理方案   24例重型再生障碍性贫血患者预处理方案均为：氟达拉滨、环磷酰胺、抗淋巴细胞球蛋白方案[氟达拉滨25 mg/(m2·d)×4 d(-8 d至-5 d)，环磷酰胺50 mg/(kg·d)×4 d(-5 d至-2 d)，抗淋巴细胞球蛋白25 mg/(kg·d)×5 d(-5 d至-1 d)]。 
1.4.2   移植物抗宿主病预防   同胞全相合造血干细胞移植采用环孢素[3 mg/(kg·d)]联合短程甲氨蝶呤[15 mg/m2(移植后第1天)，10 mg/m2(移植后第3，6，11天)]预防移植物抗宿主病。单倍体相合造血干细胞移植在此基础上增加吗替麦考酚酯(0.25 g，2次/d)，吗替麦考酚酯自移植前8 d启用，至移植30 d后若无明显移植物抗宿主病逐渐减停。环孢素自预处理-8 d起给予3 mg/(kg·d)持续静脉泵入，肠道功能恢复后改为口服，监测环孢素药物浓度，使得环孢素质量浓度维持在150-250 μg/L之间。
1.4.3   造血干细胞动员及采集   供者在预处理-4 d起给予重组人粒细胞刺激因子5-10 μg/(kg·d)皮下注射，在干细胞动员第5天采集外周血干细胞，次日局麻下于髂后上棘采集骨髓5 mL/kg，并进行单个核细胞计数及CD34+计数。最低采集标准：单个核细胞(骨髓+外周血)> 4.0×108/kg，CD34+细胞(骨髓+外周血)> 2.0×106/kg。ABO血型主要不合采用去红细胞处理、次要不合采用去血浆处理。
1.4.4   造血干细胞来源及回输   所有患者回输供者外周血干细胞及骨髓造血干细胞，并进行单个核细胞及CD34+细胞计数。24例患者干细胞来源为均外周血干细胞联合骨髓造血干细胞。患者回输单个核细胞中位数为9.08(4.26-15.64)×108/kg，回输CD34+细胞中位数为5.04(2.21-9.39)×106/kg。
1.5   造血干细胞植入标准   中性粒细胞植入标准：中性粒细胞绝对值≥0.5×109 L-1连续3 d。血小板植入标准：脱离血小板输注，连续7 d血小板≥20×109 L-1。原发性植入失败指干细胞移植后28 d中性粒细胞及血小板计数仍未达到造血重建标准。移植后1，3，6个月定期检测嵌合率，血型不合者于移植后两三个月复查血型。
1.6   随访   采用门诊、住院以及电话随访形式，随访截至2021-08-31。中位随访时间为642(8-2 317) d。总生存期定义为造血干细胞回输至随访截止或死亡日期。 
1.7  主要观察指标   ①造血重建情况；②移植物抗宿主病及移植后并发症发生情况；③生存情况分析。
1.8   统计学分析   应用SPSS 22.0统计软件进行数据分析，生存分析采用Kaplan-Meier生存曲线。文章统计学方法已经徐州市中心医院统计学专家审核。

重型再生障碍性贫血是一种重型骨髓衰竭性疾病，严重影响患者的长期生存及生活质量。免疫抑制治疗及异基因造血干细胞移植是重型再生障碍性贫血的一线治疗方案，但免疫抑制治疗存在无效、疾病复发、继发骨髓增生异常综合征或急性髓系白血病的风险，有学者认为无论同胞全相合造血干细胞移植、无关相合造血干细胞移植以及单倍体相合造血干细胞移植均优于免疫抑制治疗[4]。目前大量报道证实异基因造血干细胞移植治疗重型再生障碍性贫血取得较好的疗效，同胞全相合造血干细胞移植治疗重型再生障碍性贫血疗效显著，年轻患者优先考虑同胞全相合造血干细胞移植[5]，总存活率达70%-90%[8-9]。2016年英国血液学标准委员会(BCSH)发布的指南推荐同胞全相合造血干细胞移植作为年轻重型再生障碍性贫血患者的一线治疗选择[10]。但在中国仅约30%患者有机会行同胞全相合移植，更多的患者需考虑替代供者，亲缘单倍体造血干细胞供者几乎人人易得，已经成为重要的造血干细胞移植供者来源。对于没有合适同胞及非血缘供者的年轻患者，中华医学会血液学分会最新的重型再生障碍性贫血治疗推荐单倍体相合造血干细胞移植可以考虑作为一线治疗方案[11]。

近年来国内外很多移植中心尝试单倍体相合造血干细胞移植治疗重型再生障碍性贫血，并取得了满意的疗效。研究显示缺乏同胞全相合供者的患者行免疫抑制治疗无效或者复发的重型再生障碍性贫血患者，可以采用单倍体造血干细胞移植作为挽救性治疗[12]。国内有学者研究表明单倍体造血干细胞移植治疗重型再生障碍性贫血取得了与同胞全相合造血干细胞移植、无关相合造血干细胞移植相似的疗效[13-14]。肖方等[15]研究显示单倍体相合造血干细胞移植一线治疗比挽救性治疗的5年无失败生存率高，疗效好。XU等[16]进行了一项158例初诊再生障碍性贫血患者分别接受同胞全相合造血干细胞移植及半相合造血干细胞移植的研究，结果显示虽然移植后移植物抗宿主病发生率半相合组高于同胞全相合组，但两组移植成功率及3年总生存率及无失败生存率无差异，证实对于初诊重型再生障碍性贫血患者，半相合造血干细胞移植是一种有效且安全的治疗手段。大样本荟萃分析显示接受免疫抑制治疗与单倍体相合造血干细胞移植治疗的年轻重型再生障碍性贫血患者的长期生存率相似，但是单倍体相合造血干细胞移植组显示出较好的无失败生存率[17]。该研究入组24例重型再生障碍性贫血患者，其中8例患者接受同胞全相合造血干细胞移植，16例患者行单倍体相合造血干细胞移植，22例患者获得造血重建，22例植入成功患者中8例发生急性移植物抗宿主病(36%)，其中Ⅰ/Ⅱ度急性移植物抗宿主病6例(单倍体5例)，2例Ⅲ/Ⅳ度急性移植物抗宿主病均为半相合移植，慢性移植物抗宿主病累计发生4例(18%)，其中3例Ⅰ/Ⅱ度慢性移植物抗宿主病为半相合，1例Ⅲ/Ⅳ度慢性移植物抗宿主病为同胞全相合，与其他研究中心报道的类似。该研究数据显示半相合移植后的移植物抗宿主病发生率高于同胞全相合移植，但是总生存率无差别，有待于扩大样本量进一步证实。所有患者均未出现肝静脉闭塞综合征并发症，仅2例患者发生出血性膀胱炎，且经过充分水化、碱化、持续膀胱冲击对症支持治疗后痊愈。此次研究虽样本量稍小，但能够证明异基因造血干细胞移植治疗重型再生障碍性贫血安全、有效。

造血干细胞移植物可以选择骨髓及外周血干细胞，骨髓富含造血支持细胞及细胞因子，研究认为骨髓是最佳干细胞来源[5，8]，骨髓干细胞移植后急性及慢性移植物抗宿主病发生率比外周血干细胞移植低。一些学者认为无论是同胞全相合造血干细胞移植还是无关供者造血干细胞移植，骨髓造血干细胞移植比外周血造血干细胞移植能够获得更好的生存率及较少的移植物抗宿主病[18-19]。但是外周血干细胞采集方便、简单，具有对供者尤其是年长供者伤害低、可以采集数量更多的干细胞等优势，而且外周血干细胞植入快，在临床上应用十分广泛。韩国一项纳入了267例不同移植物来源造血干细胞移植治疗再生障碍性贫血的研究显示，骨髓移植物抗宿主病发生率低，多因素分析显示移植年龄小于31岁，同胞移植组血小板输注量少，单倍体移植组更高剂量的干细胞是总生存期的有利因素，因此认为对于半相合供者更适合选择外周血干细胞，因为更高剂量的外周血干细胞可以改善总生存率，而对于同胞全相合供者优先选择骨髓干细胞[20]。危薇等[21]研究认为单倍体相合造血干细胞移植治疗再生障碍性贫血后发生Ⅱ-Ⅳ度急性移植物抗宿主病可能与CD34+有关，高剂量的CD34+细胞能够降低急性移植物抗宿主病的发生。该研究入组的24例患者干细胞来源采用了外周血干细胞混合骨髓干细胞的方式，植入成功率高，移植物抗宿主病发生率与文献报道相似。虽然骨髓干细胞的数量不多，但作为外周血干细胞的补充，仍为患者提供部分骨髓间充质干细胞，有利于改善再生障碍性贫血微环境及造血干细胞的植入，同时减轻供者采集过多骨髓移植物的痛苦。该研究纳入的病例数较少，有待于扩大样本量进一步证实临床疗效后更广泛地应用于临床。

重型再生障碍性贫血为非恶性血液病，移植成功后不存在复发问题，因此移植后的生活质量尤其重要，理想的治疗目标是造血重建但无严重的移植物抗宿主病，而移植物抗宿主病的发生除影响重型再生障碍性贫血患者的生活质量外，也是影响异基因造血干细胞移植预后的重要因素。文献报道年龄超过40岁的重型再生障碍性贫血患者在同胞全相合造血干细胞移植后出现移植相关死亡和移植物抗宿主病发生率增高，使得患者的总体生存率下降[22]。BAI等[23]入组79例造血干细胞移植治疗的重型再生障碍性贫血患者，研究发现Ⅱ/Ⅳ度急性移植物抗宿主病发生是影响患者总生存率的危险因素。因此，移植物抗宿主病的预防、快速治疗尤其重要。该研究中有1例患者发生肠道重度移植物抗宿主病，经过甲泼尼龙、抗CD25单克隆抗体、间充质干细胞回输等治疗后肠道移植物抗宿主病治愈。重型再生障碍性贫血在移植后免疫系统重建前，尤其在患者服用免疫抑制剂期间易发生感染。需向患者充分做好宣教，发生感染后应加强病原学检查，及时针对性抗感染治疗。

目前国内外多位学者从改良预处理方案、联合阿仑单抗等方面着手来期望提高患者的移植疗效[24-26]。MARSH等[27]采用阿仑单抗替代抗胸腺细胞球蛋白联合氟达拉滨+环磷酰胺的预处理方案，应用于同胞全相合及无关供者造血干细胞移植治疗重型再生障碍性贫血，Ⅰ/Ⅱ度急性移植物抗宿主病和慢性移植物抗宿主病的发生率分别为13.5%和4.0%。日本学者进行的一项前瞻性异基因造血干细胞移植治疗重型再生障碍性贫血的研究中，采用调整预处理方案[环磷酰胺25 mg/(kg·d)×4 d，抗胸腺细胞球蛋白1.25 mg/(kg·d)×2 d，氟达拉滨30 mg/(m2·d)×4 d]，27例患者中仅1例植入失败，没有发生重度急性移植物抗宿主病，慢性移植物抗宿主病1年发生率为37.7%，3年总生存率为96.3%[28]。采用环孢素A或霉酚酸酯+短程甲氨蝶呤预防移植物抗宿主病，Ⅲ/Ⅳ度慢性移植物抗宿主病发生率为17.4%，且两组间慢性移植物抗宿主病发生率、Ⅲ/Ⅳ度慢性移植物抗宿主病发生率无统计学意义，总体来说，该中心采取的预处理方案和移植物抗宿主病预防措施，疗效确切，值得临床应用推广。国内也有学者通过联合脐血造血干细胞、间充质干细胞、猪源化的抗淋巴细胞球蛋白等方式提高移植疗效[29]。该项研究入组的24例患者预处理方案为氟达拉滨25 mg/(m2·d) -8 d至-5 d，环磷酰胺50 mg/(kg·d)-5 d至-2 d，抗淋巴细胞球蛋白25 mg/(kg·d)-5 d至-1 d，移植物抗宿主病的发生及总生存率与文献报道相似，适合临床进一步推广应用。

总体来讲，异基因造血干细胞移植治疗重型再生障碍性贫血疗效确切，同时在无同胞全相合供者的情况下，单倍体相合造血干细胞移植治疗重型再生障碍性贫血亦取得较好的疗效。由于人人几乎都有人组织相容性抗原不全相合的供者，这无疑为找不到人组织相容性抗原全相合同胞供者的患者带来了福音。如何改善移植物抗宿主病的预防方案是今后研究的重点。
中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

文题释义：
异基因造血干细胞移植：对患者进行大剂量放化疗或免疫抑制预处理后，将遗传基因不同的造血干细胞移植给受者，使受者重建正常造血和免疫功能。异基因造血干细胞移植目前主要适应于急性白血病、骨髓增生异常综合征及再生障碍性贫血等血液系统疾病，是能够达到治愈血液系统恶性肿瘤及骨髓衰竭性疾病的一种手段。
单倍体相同供者：是指人组织相容性抗原(human leucocyte antigen，HLA)配型至少为单倍体相合的亲缘供者，父母与子女之间单倍体相合的概率为100%，同胞间单倍体相合的概率为50%。
单倍体相合造血干细胞移植治疗重型再生障碍性贫血：重型再生障碍性贫血免疫抑制治疗起效时间长，对于急需恢复造血而又缺乏同胞全相合供者的情况下，单倍体相同供者几乎人人可得，可作为重要的替代供者选择。随着预处理方案及移植物抗宿主病预防方法的改进，单倍体相合造血干细胞移植治疗重型再生障碍性贫血的生存率得到了提高。
造血重建：供者造血干细胞在受者造血组织内定居，继而增殖、分化，使造血恢复并可以取代受者造血的过程。造血重建标准：连续3 d中性粒细胞绝对值≥0.5×109 L-1的第1天为中性粒细胞植入，血小板≥20×109 L-1连续7 d且脱离血小板输注的第1天为血小板植入。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

重型再生障碍性贫血是严重骨髓衰竭性疾病，免疫抑制疗法及人组织相容性抗原相合的同胞造血干细胞移植是一线治疗方法。然而免疫抑制治疗存在血液学起效时间长、无效、晚期发生克隆演变等风险，异基因造血干细胞移植在重型再生障碍性贫血领域应用越来越广泛，无法获得同胞全相合供者的患者可以考虑替代供者。随着预防处理方案改进、移植物抗宿主病新药的不断出现，单倍体相合造血干细胞移植治疗重型再生障碍性贫血取得与同胞全相合造血干细胞移植相似的疗效，可以作为重要的替代治疗手段。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

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