CD34+细胞数对单倍体造血干细胞移植治疗恶性血液病的影响

doi:10.12307/2023.749

中国组织工程研究 ›› 2024, Vol. 28 ›› Issue (1): 1-6.doi: 10.12307/2023.749

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CD34+细胞数对单倍体造血干细胞移植治疗恶性血液病的影响

彭英楠，边志磊，张素平，李丽，曹伟杰，万鼎铭

郑州大学第一附属医院血液科造血干细胞移植中心，河南省郑州市 450052

收稿日期:2022-11-01 接受日期:2022-12-26 出版日期:2024-01-08 发布日期:2023-06-28
通讯作者: 万鼎铭，博士，教授，主任医师，郑州大学第一附属医院血液科造血干细胞移植中心，河南省郑州市 450052
作者简介:彭英楠，女，1997年生，河南省洛阳市人，汉族，郑州大学在读硕士，主要从事造血干细胞移植及移植相关并发症研究。
基金资助:
河南省自然科学基金(222300420068)，项目负责人：边志磊

Effect of CD34+ cell dose on haploidentical hematopoietic stem cell transplantation for treating malignant hematological diseases

Peng Yingnan, Bian Zhilei, Zhang Suping, Li Li, Cao Weijie, Wan Dingming

Hematopoietic Stem Cell Transplantation Center, Department of Hematology, First Affiliated Hospital of Zhengzhou University, Zhengzhou 450052, Henan Province, China

Received:2022-11-01 Accepted:2022-12-26 Online:2024-01-08 Published:2023-06-28
Contact: Wan Dingming, MD, Professor, Chief physician, Hematopoietic Stem Cell Transplantation Center, Department of Hematology, First Affiliated Hospital of Zhengzhou University, Zhengzhou 450052, Henan Province, China
About author:Peng Yingnan, Master candidate, Hematopoietic Stem Cell Transplantation Center, Department of Hematology, First Affiliated Hospital of Zhengzhou University, Zhengzhou 450052, Henan Province, China
Supported by:
Henan Natural Science Foundation, No. 222300420068 (to BZL)

摘要/Abstract

摘要：

文题释义：

CD34+细胞：CD34是一种高度糖基化的表面抗原，优先表达于造血干细胞/祖细胞上。在造血干细胞移植治疗过程中，CD34分子作为筛选、计数造血干细胞的标志物已广泛应用于临床。使用这种积极选择的造血干细胞可以实现成功移植。

单倍体造血干细胞移植：单倍体造血干细胞移植是异基因造血干细胞移植的一种类型，单倍体相合是指供受者仅有一条染色体单体相合，即供者与受者的HLA位点有一半相合。几乎所有患者至少有一个单倍体相合供者。

背景：单倍体造血干细胞移植与较高的植入功能不良相关，因此经常要求更高的CD34+细胞数量，但现有研究关于异基因造血干细胞移植CD34+细胞剂量和研究终点关系的结论是有争议的。

目的：探究CD34+细胞数对单倍体造血干细胞移植治疗恶性血液疾病临床结果的影响。
方法：纳入2019年1月至2021年12月期间于郑州大学第一附属医院造血干细胞移植中心行单倍体造血干细胞移植的恶性血液病患者，总计135例。结合既往研究结果及移植中心经验，以CD34+细胞数5.0×106/kg为截止点，将队列分为2组。评估两组的移植物植入情况、复发率及非复发死亡率、总生存期和无进展生存期等相关临床指标。

结果与结论：①CD34+细胞剂量与血小板的植入相关，高剂量组血小板的植入时间早于低剂量组(14 d vs. 16 d，P=0.013)。②两组患者3年总生存期无显著差异(67.5% vs. 53.8%，P=0.257)；两组间的无进展生存期也无显著性差异(65.6% vs. 44.2%，P=0.106)，但根据疾病风险指数(DRI)进行分层分析后发现低危患者高剂量组的3年无进展生存期较低剂量组升高(72.0% vs. 49.3%，P=0.036)。③高剂量组3年累积复发率小于低剂量组(16.0% vs. 33.5%，P=0.05)。④两组100 d内非复发死亡率高剂量组大于低剂量组，但无显著差异(17.3% vs. 6.7%，P=0.070)；进行分层分析发现，高危患者中高剂量组100 d内非复发死亡率明显高于低剂量组(20.0% vs. 3.3%，P=0.046)。⑤综上所述，输注> 5.0×106/kg的CD34+细胞可促进血小板早期植入，可改善移植中低危风险患者的3年无进展生存期，并且降低移植后累积复发率；但在高危患者中，高剂量CD34+细胞导致移植后100 d内的非复发死亡率增高，考虑可能与移植后早期重度急性移植物抗宿主病的发生增多相关，因此考虑对回输高剂量CD34+细胞的患者应加强移植物抗宿主病的监测。

https://orcid.org/0000-0003-4931-3596 (万鼎铭)；https://orcid.org/0000-0002-9133-0085 (彭英楠)

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

关键词: CD34+细胞, 单倍体造血干细胞移植, 恶性血液病, 总生存, 无进展生存, 复发, 非复发死亡

Abstract: BACKGROUND: Haploidentical hematopoietic stem cell transplantation is associated with a higher rate of graft rejection and therefore often requires a higher CD34+ cell dose, but the findings reported in existing studies regarding the relationship between CD34+ cell dose and study endpoints after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation are controversial.
OBJECTIVE: To investigate the effect of CD34+ cell dose on clinical outcomes of haploidentical hematopoietic stem cell transplantation for malignant hematological diseases.
METHODS: 135 patients who underwent haploidentical hematopoietic stem cell transplantation at Hematopoietic Stem Cell Transplantation Center, Department of Hematology, First Affiliated Hospital of Zhengzhou University between January 2019 and December 2021 were included. Combining the results of previous studies and our center’s experience, the cohort was divided into two groups using a CD34+ cell count of 5.0×106/kg as the cut-off point. Clinical outcomes related to graft implantation, relapse incidence, non-relapse mortality, overall survival and progression-free survival were evaluated in both groups.
RESULTS AND CONCLUSION: (1) CD34+ cell dose correlated with platelet engraftment, with platelets implanted earlier in the high-dose group than in the low-dose group (14 days vs. 16 days, P=0.013). (2) There was no significant difference in 3-year overall survival between the two groups (67.5% vs. 53.8%, P=0.257); nor was there a significant difference in progression-free survival between the two groups (65.6% vs. 44.2%, P=0.106), but stratified analysis based on disease risk index revealed an association with elevated 3-year progression-free survival in the high-dose group among low-risk patients (72.0% vs. 49.3%, P=0.036). (3) The cumulative 3-year relapse incidence was smaller in the high-dose group than in the low-dose group (16.0% vs. 33.5%, P=0.05). (4) The rate of non-relapse mortality within 100 days was greater in the high-dose group than in the low-dose group, but there was no significant difference (17.3% vs. 6.7%, P=0.070); stratified analysis revealed that non-relapse mortality within 100 days was significantly higher in the high-dose group than in the low-dose group (20.0% vs. 3.3%, P=0.046). (5) In conclusion, CD34+ cell doses >5.0×106/kg promote early platelet implantation, improve 3-year progression-free survival in low-risk patients at transplantation and reduce the cumulative relapse incidence. However, in high-risk patients, high-dose CD34+ cells result in increased non-relapse mortality within 100 days after transplantation, which is considered to be possibly associated with an increased occurrence of severe acute graft versus host disease in the early post-transplantation period. Therefore, it is considered that graft versus host disease monitoring should be enhanced in patients who transfused high-dose CD34+ cells.

Key words: CD34+ cell, haploidentical hematopoietic stem cell transplantation, malignant hematological disease, overall survival, progression-free survival, relapse, non-relapse mortality

中图分类号:

彭英楠, 边志磊, 张素平, 李丽, 曹伟杰, 万鼎铭. CD34+细胞数对单倍体造血干细胞移植治疗恶性血液病的影响[J]. 中国组织工程研究, 2024, 28(1): 1-6.

Peng Yingnan, Bian Zhilei, Zhang Suping, Li Li, Cao Weijie, Wan Dingming. Effect of CD34+ cell dose on haploidentical hematopoietic stem cell transplantation for treating malignant hematological diseases[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2024, 28(1): 1-6.

图/表（结果） 6

2.1 参与者数量分析参加试验的患者均进入结果分析，治疗及随访过程中未出现脱落。
2.2 研究对象入组流程图见图1。

2.3 患者的人口统计学及临床特征该研究共纳入135例行单倍体造血干细胞移植的恶性血液病患者。CD34+细胞数为(2.00-46.26)×106/kg，针对CD34+细胞数对移植后总生存及无进展生存的影响进行相关性分析，结果提示影响非剂量相关性。参考既往研究结果及作者所在移植中心的相关经验[10，12]，根据CD34+细胞数是否> 5.0×106/kg，将整个队列分为高CD34+剂量组(n=75)和低CD34+剂量组(n=60)，整个队列的中位随访时间为367 d(范围为13-1 177 d)，人口统计学和临床特征详见表1。两组仅在供者年龄上存在差异[高剂量组(32.87±14.63)岁，低剂量组(26.62±11.66)岁；P=0.008]，在疾病类型、疾病风险、预处理方案、移植物抗宿主病预防方案、供受者性别、供受者ABO血型等方面均无显著性差异(P > 0 .05)，具有可比性。

2.4 移植后植入情况在低剂量组有1例患者出现了原发性植入失败，其余134例患者均成功植入。中性粒细胞植入的中位天数：高剂量组为12 d，低剂量组为13 d，两组无显著差异(P=0.147)；血小板植入的中位天数：高剂量组早于低剂量组，分别为14 d和16 d，差异有显著性意义(P=0.013)。移植后30 d内中性粒细胞累积植入率均为100%，无显著差异(P=0.100，图2A)，而分层分析后发现在中低危患者中，高剂量组中性粒细胞植入更快，差异有显著性意义(P=0.036)；移植后100 d内血小板的累积植入率虽均为100%，但有统计学差异(P=0.044，图2B)。

2.5 移植后复发及非复发死亡率所有患者移植后100 d内累积非复发死亡率为12.6%，高剂量组和低剂量组分别为17.3%及6.7%(P=0.070)，见图3A；所有患者移植后3年内累积复发率为24.5%，高剂量组的累积复发率小于低剂量组(16.0% vs. 33.5%，P=0.05)，见图3B。根据疾病风险指数进行分层分析后发现，在中低危患者中，高剂量组与低剂量组100 d非复发死亡率无显著差异，而在高危患者中，高剂量组的非复发死亡率明显高于低剂量组(20.0% vs. 3.3%，P=0.046)，见图3C。在中低危患者中，高剂量组3年的累积复发率低于低剂量组(7.5% vs. 30.2%)，但差异无显著性意义(P=0.074)；而在高危患者中，高剂量组与低剂量组的累积复发率未见明显差异(25.7% vs. 37.2%，P=0.289)。 2.6 移植后总生存期及无进展生存期整体而言，高剂量组与低剂量组的3年总生存期无统计学差异(67.5% vs. 53.8%，P=0.257)，见图3D。两组的3年无进展生存期也没有显著差异(65.6% vs. 44.2%，P=0.106)，见图3E。进行分层分析后发现，在中低危患者中，高剂量组患者移植后3年无进展生存期优于低剂量组(72.0% vs. 49.3%，P=0.036)，见图3F；另一方面，在高危疾病患者中，高剂量组与低剂量组的3年总生存期及无进展生存期无统计学差异。纳入CD34+细胞数、患者性别、患者年龄、供者年龄、供受者血型、供受者性别等进行多因素分析，结果发现Ⅲ-Ⅳ度急性移植物抗宿主病是总生存期及无进展生存期的危险因素，而慢性移植物抗宿主病则是总生存期及无进展生存期的保护因素，见表2。

2.7 移植后急性移植物抗宿主病及慢性移植物抗宿主病的发生情况在整个队列中，造血干细胞移植后100 d内Ⅱ-Ⅳ度急性移植物抗宿主病的累积发生率为34%，高剂量组和低剂量组分别为33.7%和34.4%(P=0.934)，见图4A。Ⅲ-Ⅳ度急性移植物抗宿主病的累积发生率为9.4%，高剂量组的累积发生率要高于低剂量组，分别为10.9%和5.2%，但差异无显著性意义(P=0.222)，见图4B。3年总体慢性移植物抗宿主病的发生率在高剂量组和低剂量组之间没有显著性差异(26.7% vs. 23.3%，P=0.694)。

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引言

异基因造血干细胞移植是目前多种血液系统疾病唯一的治愈途径，但部分患者无法找到HLA全相合的同胞或无关供者，随着预处理方案及移植物抗宿主病预防方案的逐渐改进，多项研究显示单倍体移植效果与同胞/非血缘全相合移植具有可比性[1-4]，目前单倍体供者正在成为异基因造血干细胞移植患者的主要供者来源[4]，中国2020年数据显示单倍体移植占异基因移植的62%。与同胞全相合或非血缘全相合移植相比，单倍体移植与更高的植入功能不良相关，因此经常需要输注更高剂量的CD34+细胞[1]。先前的多项研究评估了CD34+细胞剂量对异基因造血干细胞移植临床结果的影响，得出的结论并不完全一致[5-7]。有研究发现回输CD34+细胞数量少可能使中性粒细胞恢复延迟及移植失败风险增加，导致预后更差[8-9]。关于回输CD34+细胞数量多的优缺点则都有报道，在ELMARIAH等[10]的一项单倍体造血干细胞移植研究中，显示高剂量CD34+细胞可以降低非复发死亡率并提高无进展生存期及总生存期；GAUNTNER等[11]的研究提示较高的CD34+细胞剂量(>7.5×106/kg)与加快移植物植入及提高5年总生存期相关，但会增加发生慢性移植物抗宿主病的风险。而其他研究显示更高剂量CD34+细胞与异基因造血干细胞移植后慢性移植物抗宿主病及相关死亡率增加相关[12]。鉴于先前的研究结论存在差异，并且目前多数研究集中在同胞或非血缘全相合移植方面，单倍体方面的研究较为缺乏，因此该研究目的即为探讨CD34+细胞剂量对单倍体造血干细胞移植治疗恶性血液病临床结果的影响。中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

材料方法

1.1 设计回顾性临床病例资料分析。
1.2 时间及地点 2019年1月至2021年12月在郑州大学第一附属医院血液科造血干细胞移植中心完成。
1.3 对象参照《血液病诊断及疗效标准》第4版诊断为恶性血液疾病且无同胞或非血缘全相合供者而接受单倍体外周血干细胞移植，共计135例，参照异基因造血干细胞移植相关疾病危险系数进行危险度分层[13]。
纳入标准：①符合恶性血液疾病相应的诊断标准；②患者年龄≤ 65岁；③缺乏HLA全相合同胞供者或非血缘供者，但有亲缘单倍体供者。
排除标准：①患者及供者合并重要脏器功能损害者(例如心脏、肝脏、肾脏等)；②存在精神心理障碍性疾病者。
机构伦理问题：该治疗方案获郑州大学第一附属医院伦理委员会批准，审批号为2020-KY-222。参与研究的医护人员均为卫生主管部门注册核准的血液科执业医师及护师，已获得中国医师协会造血干细胞治疗技术培训证书；郑州大学第一附属医院血液科造血干细胞移植中心为省级认证的重点科室，中华骨髓库签约合作单位。
知情同意问题：临床试验研究的实施符合《世界医学协会赫尔辛基宣言》和医院对人体研究的相关伦理要求。此研究项目为回顾性临床分析，每一病例的监护人都已在充分了解治疗方案的前提下签署“知情同意书”。研究方案为中国造血干细胞移植专家共识。
1.4 方法
1.4.1 预处理方案移植前预处理多采用清髓性方案(MAC)，少数患者应用减低毒性的预处理方案(RIC)[14]。应用白舒非或者马利兰时，给予苯妥英钠4-6 mg/(kg•d)口服预防其导致的癫痫样发作；当应用环磷酰胺时，应在输注时、输注后4 h及输注后8 h分别给予美司钠静滴(美司钠总剂量为环磷酰胺剂量的1.6-2.0倍)，并给予碱化、水化等治疗预防由环磷酰胺引起的出血性膀胱炎。
1.4.2 造血干细胞的动员和采集选择的亲缘单倍体供者于造血干细胞移植中心进行外周血造血干细胞的动员。具体动员方案：皮下注射重组人粒细胞集落刺激因子5 μg/(kg•d)，分成2次应用，每12 h给药1次，于患者预处理-4 d开始。供者需每日监测血常规，于造血干细胞移植第0天应用干细胞单采机采集外周血造血干细胞，采集后应用流式细胞仪分析外周血造血干细胞悬液的单个核细胞数和CD34+细胞数。
1.4.3 移植物抗宿主病的诊断、预防及治疗急性移植物抗宿主病的诊断和分度参照改良的Glucksberg分级系统[15]，慢性移植物抗宿主病根据美国国立卫生研究院2014版共识进行诊断分型[16]。绝大部分患者应用环孢素+吗替麦考酚酯+短程甲氨蝶呤三联预防移植物抗宿主病，少数患者应用环孢素+吗替麦考酚酯+短程甲氨蝶呤+巴利昔单抗预防移植物抗宿主病。当发生急性移植物抗宿主病时,加用糖皮质激素甲泼尼龙1.0-2.0 mg/(kg•d)，如治疗3-7 d无效，加用巴利昔单抗，如仍无效可应用芦可替尼和(或)间充质造血干细胞治疗。
1.4.4 感染的防治 ①移植前口服药物进行肠道消毒：复方磺胺甲噁唑片1.0 g/次，2次/d，预防卡氏肺孢子菌肺炎；盐酸小檗碱片0.3 g/次，3次/d，预防肠道细菌感染；伊曲康唑胶囊0.1 g/次，2次/d，预防真菌感染；移植前肠道消毒持续应用10-14 d；进入移植仓后需常规进行皮肤黏膜、肛周及导管护理；②若患者出现感染，可经验性给予广谱抗生素抗感染治疗并完善血培养等相关检查，根据药敏结果调整抗感染用药；③真菌的防治：移植预处理开始后应用伏立康唑或泊沙康唑预防性抗真菌治疗，治疗周期至少持续至移植后3个月，如患者合并急性或慢性移植物抗宿主病，预防性抗真菌治疗需要延长至移植物抗宿主病临床症状控制，免疫抑制剂基本减停；如预防过程中出现确诊的真菌感染，则根据患者病情调整治疗方案；④病毒感染的防治：预处理
-9 d至-2 d，静脉应用更昔洛韦5 mg/(kg•d)预防巨细胞病毒。
1.5 主要观察指标
1.5.1 造血重建粒细胞植入被定义为连续3 d中性粒细胞计数大于≥0.5×109 L-1。血小板植入定义为不依赖血小板输注，连续7 d血小板计数> 20×109 L-1。原发性植入失败(GF)定义为非复发情况下移植28 d后外周血中性粒细胞< 0.5×109 L-1。
1.5.2 总生存期(OS) 定义为从移植到因任何原因死亡的时间。
1.5.3 无进展生存期(PFS) 定义为从移植到死亡或复发的时间。
1.5.4 非复发死亡率(NRM) 定义为移植后除复发以外原因导致的死亡。
1.5.5 复发定义为移植后外周血涂片中出现原始幼稚细胞、骨髓中原始幼稚细胞≥5%和(或)其他检测手段证实的髓外复发。
1.5.6 急性移植物抗宿主病和慢性移植物抗宿主病急性移植物抗宿主病的诊断和分度参照改良的Glucksberg分级系统[15]，慢性移植物抗宿主病根据美国国立卫生研究院2014版共识进行诊断分型[16]。
1.5.7 随访时间该研究为回顾性研究，通过查阅既往病例及电话随访收集临床资料，随访时间截至2022年6月。
1.6 统计学分析分类变量分析采用卡方检验或Fisher精确检验，连续变量分析采用Student’s t检验或Mann-Whitney U检验。采用Kaplan-Meier法计算总生存期和无进展生存期，并采用log-rank检验进行组间比较。Cox比例风险回归模型用于生存结果的多因素分析。累积发病率用于估计非复发死亡率、复发率及急性移植物抗宿主病的终点。所有P值均为双侧，P < 0.05为差异有显著性意义。使用SPSS 23.0进行统计分析。文章统计学方法已经通过郑州大学生物统计学专家审核。

讨论

目前针对移植物成分对造血干细胞移植后临床结果的研究主要集中在CD34+细胞剂量的影响上，先前已有多项研究探讨了CD34+细胞剂量与异基因造血干细胞移植临床结果的关系，如总生存期、无进展生存期、复发、非复发死亡率、移植物抗宿主病的发生率等。一项在国际骨髓移植注册中心注册的包括511例患者的大型研究发现较高的CD34+细胞剂量(> 6.0×106/kg)与慢性移植物抗宿主病风险增加有关，也与复发风险降低及更好的无进展生存期相关[17]，而其他的一些研究则没有证明高剂量的CD34+细胞对生存有任何优势[18-19]。造成这些结果有争议的原因可能是研究中包括不同的疾病类型、移植类型、移植物来源、预处理方案、移植物抗宿主病预防方案等[12，20-22]。因此CD34+细胞对移植结果的影响仍然是有争议的。
单倍体移植因供受者之间的HLA差异会引发较强的双向同种异体反应，更容易发生原发性植入失败，此外移植后免疫重建较慢也使其潜在的继发性植入失败风险更高[23-24]。该研究中仅有1例患者出现原发性植入失败，其他患者均成功植入。此外该研究发现输注CD34+细胞剂量> 5.0×106 /kg 可促进血小板植入，同时对中低危患者中性粒细胞的植入也有促进作用。根据CD34+细胞数将患者分为高、中、低3组进行分析，ELMARIAH等[10]的研究发现中剂量组比低剂量组中性粒细胞及血小板植入更快。REMBERGER等[25]的研究也显示高剂量的CD34+细胞能促进血小板的早期植入，与该研究的结果一致。
在移植后疾病复发方面，该研究发现高剂量组受者的3年累积复发率更低，因此考虑高剂量CD34+细胞在减少疾病复发方面可能有正向作用。NAKAMURA等[26]的研究显示了高剂量CD34+细胞可降低移植后复发率；另一项关于同胞全合的研究则发现输注CD34+细胞剂量< 5.0×106/kg会导致复发增加[27]，以上研究均与该研究的结果一致；但REMBERGER
等[28]的研究则发现输注非常高剂量CD34+(> 11×106/kg)的受者其复发率反而更高，并且导致了更差的总生存期。
在研究高剂量CD34+细胞对单倍体造血干细胞移植临床结果的影响时，也应考虑移植物抗宿主病增加的风险。以往多数关于同胞或非血缘全相合移植的研究显示，输注高剂量CD34+细胞并不会导致急性移植物抗宿主病的发生率增
高[27，29-31]。但也有其他研究显示输注高剂量CD34+细胞的患者急性移植物抗宿主病的累积发生率增加[29]。近期一项关于同胞全相合移植的研究发现当分析仅限于低风险疾病患者时，输注> 4.5×106/kg CD34+细胞会导致急性移植物抗宿主病的发生率增高[32]。在该研究中，作者发现高剂量组与低剂量组相比Ⅲ-Ⅳ度急性移植物抗宿主病的发生呈增多趋势，但差异无显著性意义。因此，至少在某些特定的临床情况下，仍然需要注意过量CD34+细胞对急性移植物抗宿主病发生的影响。关于慢性移植物抗宿主病，前期多项研究发现在输
注> 8.0×106/kg或更高剂量的CD34+细胞时，发生慢性移植物抗宿主病的风险增加[17，19]。而另一项回顾性研究则发现输注≥4.5×106 /kg CD34+细胞对慢性移植物抗宿主病的发生无显著影响[32]。该研究未发现CD34+细胞剂量对慢性移植物抗宿主病的发生有明显影响。
该研究发现CD34+细胞剂量对于整体的总生存期及无进展生存期无显著影响，但也是需要考虑的一个重要因素，因为移植物抗宿主病和移植物抗白血病效应的平衡可以决定预后[32]，因此该研究依据疾病危险系数对患者进行分层研究，结果表明，在单倍体造血干细胞移植中，输注> 5.0×106/kg
CD34+细胞可使中低危患者获得更好的无进展生存期。
YOKOYAMA等[32]的研究发现输注> 4.5×106 /kg CD34+细胞可使中低危患者获得更好的无进展生存期，得到了与该研究相似的结论。在移植后100 d非复发死亡率方面，该研究发现在高危患者中高剂量组的100 d内非复发死亡率明显高于低剂量组。URBANO-ISPIZUA等[5]的研究结论与该研究一致，该研究显示输注高剂量CD34+细胞可能对非复发死亡率有不利影响，原因可能是高剂量CD34+细胞导致急性移植物抗宿主病的发病率增高。在总生存方面，有多项研究显示高剂量CD34+细胞可提高整体总生存期[21，27]，但该研究未发现高剂量组和低剂量组之间有显著差异。多因素分析证实Ⅲ-Ⅳ度急性移植物抗宿主病是总生存期及无进展生存期的危险因素。同时在多因素分析中也发现了慢性移植物抗宿主病是整体总生存期及无进展生存期的保护因素，与PEREZ-SIMON
等[19]的研究结果一致。
综上所述，输注> 5.0×106/kg的CD34+细胞可促进血小板的早期植入，可改善移植中低危风险患者的3年无进展生存期，并且降低移植后累积复发率；但在高危患者中，高剂量CD34+细胞导致移植后100 d内非复发死亡率增高，考虑可能与移植后早期重度急性移植物抗宿主病的发生增多相关，因此考虑对回输高剂量CD34+细胞的患者加强移植物抗宿主病的监测，进行早期干预，或可改善临床结果。该研究存在一定局限性，首先，其为回顾性研究且样本量较少，不能完全避免组间基线偏移的存在，并且没有统计移植物中CD3+细胞的剂量。此外，该研究中患者在诊断等方面具有异质性，因此需要更大规模的研究才能得出强有力的结论。中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

CD34+细胞数对单倍体造血干细胞移植治疗恶性血液病的影响

Effect of CD34+ cell dose on haploidentical hematopoietic stem cell transplantation for treating malignant hematological diseases

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