异基因造血干细胞移植后短期内死亡的危险因素分析

doi:10.12307/2024.173

中国组织工程研究 ›› 2024, Vol. 28 ›› Issue (13): 2009-2016.doi: 10.12307/2024.173

• 干细胞移植 stem cell transplantation • 上一篇下一篇

异基因造血干细胞移植后短期内死亡的危险因素分析

高思雨1，姚莉红2，边志磊1，张素平1，李丽1，范金鹏1，秦菁1，彭英楠1，万鼎铭1

1郑州大学第一附属医院，河南省郑州市 450052；2黄河三门峡医院，河南省三门峡市 472000

收稿日期:2023-05-10 接受日期:2023-06-19 出版日期:2024-05-08 发布日期:2023-08-28
通讯作者: 万鼎铭，教授，博士，主任医师，硕士生导师，郑州大学第一附属医院血液内科造血干细胞移植中心，河南省郑州市 450052
作者简介:高思雨，女，1998年生，河南省新郑市人，汉族，郑州大学在读硕士，主要从事血液病与造血干细胞移植的基础和临床研究。姚莉红，女，1989年生，陕西省渭南市人，汉族，主治医师，主要从事血液病的临床诊治。
基金资助:
国家自然科学基金面上项目( 82170211)，项目负责人：边志磊

Analysis of risk factors for short-term death after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation

Gao Siyu1, Yao Lihong2, Bian Zhilei1, Zhang Suping1, Li Li1, Fan Jinpeng1, Qin Jing1, Peng Yingnan1, Wan Dingming1

1First Affiliated Hospital of Zhengzhou University, Zhengzhou 450052, Henan Province, China; 2Yellow River Sanmenxia Hospital, Sanmenxia 472000, Henan Province, China

Received:2023-05-10 Accepted:2023-06-19 Online:2024-05-08 Published:2023-08-28
Contact: Wan Dingming, Professor, MD, Chief physician, Master’s supervisor, First Affiliated Hospital of Zhengzhou University, Zhengzhou 450052, Henan Province, China
About author:Gao Siyu, Master candidate, First Affiliated Hospital of Zhengzhou University, Zhengzhou 450052, Henan Province, China Yao Lihong, Attending physician, Yellow River Sanmenxia Hospital, Sanmenxia 472000, Henan Province, China
Supported by:
National Natural Science Foundation of China (General Program), No. 82170211 (to BZL)

摘要/Abstract

摘要：

文题释义：

异基因造血干细胞移植：是指对患者进行全身照射、大剂量化疗和免疫抑制剂预处理后，将健康供者的造血干细胞移植入患者体内，使之重建正常造血和免疫功能并治愈原发疾病，其中健康供者包括亲缘供者和骨髓库或脐血库的非血缘供者。
急性移植物抗宿主病：是供者来源免疫细胞攻击受者脏器造成的组织损伤，是异基因造血干细胞移植后特有和最常见的并发症。经典的急性移植物抗宿主病指发生在移植或供者淋巴细胞输注后100 d内，以斑丘疹、胃肠道症状或瘀胆型肝炎为临床表现的移植物抗宿主病；持续、复发或晚发的急性移植物抗宿主病指具有典型急性移植物抗宿主病临床表现，发生于移植或供者淋巴细胞输注100 d后。

背景：异基因造血干细胞移植是治愈各种血液病的有效甚至唯一手段，但患者移植后短期内死亡率较高。

目的：探讨影响血液病患者异基因造血干细胞移植后短期(100 d)内总体生存的危险因素，旨在降低异基因造血干细胞移植后短期(100 d)内死亡率及有效预防相关危险因素。
方法：回顾性分析于2018-01-01/2021-06-30在郑州大学第一附属医院造血干细胞移植中心行异基因造血干细胞移植的585例血液病患者的临床资料，探究影响血液病患者异基因造血干细胞移植后100 d内总体生存的危险因素。

结果与结论：共585例血液病患者行异基因造血干细胞移植，92例死于移植后100 d内，死亡率为15.7%(92/585)，死亡时中位年龄为26.5岁(1-56岁)，死亡病例的中位生存时间为48 d(0-97 d)。单因素分析显示，年龄≥14岁、发生急性移植物抗宿主病、Ⅳ度急性移植物抗宿主病、细菌血流感染及耐碳青霉烯类革兰阴性杆菌血流感染是影响异基因造血干细胞移植后100 d内总体生存的危险因素(P < 0.05)；多因素分析显示，年龄≥14岁、发生Ⅲ-Ⅳ度急性移植物抗宿主病、细菌血流感染及耐碳青霉烯类革兰阴性杆菌血流感染是影响异基因造血干细胞移植后100 d内总体生存的独立危险因素，相对危险度分别为1.77(95%CI 1.047-2.991)，7.926(95%CI 3.763-16.695)，2.039(95%CI 1.117-3.722)，3.389(95%CI 1.563-7.347)。结果表明：异基因造血干细胞移植后短期内全因死亡率较高，对于移植后短期内合并细菌血流感染、Ⅲ-Ⅳ度急性移植物抗宿主病的患者需及时发现、给予有效治疗，从而改善异基因造血干细胞移植的疗效。

https://orcid.org/0000-0003-4342-9205 (高思雨)；https://orcid.org/0000-0003-4931-3596 (万鼎铭)

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

关键词: 异基因造血干细胞移植, 急性移植物抗宿主病, 血流感染, 耐碳青霉烯类革兰阴性杆菌血流感染, 危险因素

Abstract: BACKGROUND: Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation is an effective and even the only way to cure various hematological diseases, but the short-term mortality rate is relatively high after transplantation.
OBJECTIVE: To investigate the risk factors affecting the overall survival of patients with hematological diseases in the short term (within 100 days) after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation, so as to reduce mortality and effectively prevent related risks in the short term (within 100 days) after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation.
METHODS: Clinical data of 585 patients with hematological diseases who underwent allogeneic hematopoietic stem cell transplantation at the Hematopoietic Stem Cell Transplantation Center of First Affiliated Hospital of Zhengzhou University from January 1, 2018 to June 30, 2021 were retrospectively analyzed. The risk factors that affected overall survival within 100 days after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation were explored.
RESULTS AND CONCLUSION: A total of 585 patients with hematologic diseases underwent allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. 92 patients died within 100 days after transplantation, with a mortality rate of 15.7% (92/585). The median age of death cases was 26.5 years old (1-56 years), and the median survival time of death cases was 48 days (0-97 days). Univariate analysis exhibited that age ≥14 years old, acute graft-versus-host disease, grade IV acute graft-versus-host disease, bacterial bloodstream infection, as well as carbapenem-resistant organism bloodstream infection, were risk factors for overall survival within 100 days after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (P < 0.05). Multivariate regression analysis showed that age ≥14 years old, grades III-IV acute graft-versus-host disease, bacterial bloodstream infection, and carbapenem-resistant organism bloodstream infections were independent risk factors for overall survival (within 100 days) in patients after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Hazard ratios were 1.77(95%CI 1.047-2.991), 7.926(95%CI 3.763-16.695), 2.039(95%CI 1.117-3.722), and 3.389(95%CI 1.563-7.347), respectively. In conclusion, all-cause mortality rate after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation is relatively high in the short term. A timely diagnosis and effective treatment of bacterial bloodstream infection and acute graft-versus-host disease are essential to improving allogeneic hematopoietic stem cell transplantation outcomes.

Key words: allogeneic hematopoietic stem cell transplantation, acute graft-versus-host disease, bloodstream infection, carbapenem-resistant gram-negative bacilli, risk factor

中图分类号:

高思雨, 姚莉红, 边志磊, 张素平, 李丽, 范金鹏, 秦菁, 彭英楠, 万鼎铭. 异基因造血干细胞移植后短期内死亡的危险因素分析[J]. 中国组织工程研究, 2024, 28(13): 2009-2016.

Gao Siyu, Yao Lihong, Bian Zhilei, Zhang Suping, Li Li, Fan Jinpeng, Qin Jing, Peng Yingnan, Wan Dingming. Analysis of risk factors for short-term death after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2024, 28(13): 2009-2016.

图/表（结果） 8

2.1 统计学资料 2018-01-01/2021-06-30郑州大学第一附属医院造血干细胞移植中心共行585例Allo-HSCT，有92例死于移植后100 d内，死亡率为15.7%(92/585)，中位年龄为26.5岁(1-56岁)，中位生存时间为48 d(0-97 d)；其中男性患者53例，女性患者39例；再生障碍性贫血患者占33.7%(31/92)，急性髓系白血病患者占25%(23/92)，急性淋巴细胞白血病占20.7%(19/92)，骨髓增生异常综合征占12.0%(11/92)，嗜血细胞综合征占2.2%(2/92)，淋巴瘤占2.2%(2/92)，其他疾病占4.2%(4/92)。根据Allo-HSCT后100 d内是否死亡，将病例分为死亡组与生存组，基线特征对比见表1。

2.2 死亡原因最常见的死亡原因为脓毒血症，所占比例为39.1%(36/92)，Ⅳ度aGVHD占23.9%(22/92)，肺部感染占14.1%(13/92)，脑出血占6.5%(6/92)，复发占6.5%(6/92)，植入功能不良占2.2%(2/92)，心力衰竭占3.3%(3/92)，急性肾衰、中枢神经系统白血病、气道出血、多脏器功能衰竭均占1.1%(1/92)，归纳见图1。

2.3 Allo-HSCT后短期内死亡的单因素分析将年龄、Allo-HSCT前恶性血液病疾病状态、供者选择、原发病种类、是否发生aGVHD、是否有细菌性血流感染纳入对Allo-HSCT后短期内(100 d)总体生存影响的单因素分析。
2.3.1 年龄 585例Allo-HSCT患者的中位年龄为21岁(1-57岁)，年龄≥21岁患者与年龄< 21岁患者Allo-HSCT后100 d内的总体生存率存在显著统计学差异(P=0.027)，见图2；儿童病例(年龄< 14岁)与非儿童病例(年龄≥14岁)Allo-HSCT后100 d内总体生存率也存在显著统计学差异(P=0.015)，见图2。

2.3.2 造血干细胞移植前疾病状态对于恶性血液病患者(396/585)，Allo-HSCT前原发病的缓解状态分为完全缓解(347/396)与部分缓解(49/396)，对完全缓解患者与部分缓解患者Allo-HSCT后100 d内总体生存率进行比较，未见明显统计学差异(P=0.932)。
2.3.3 供者选择有164例病例的供者为非血缘供者，421例为亲缘供者，是否为亲缘供者对Allo-HSCT后100 d内总体生存率无明显影响(P=0.277)；在421例亲缘供者的病例中，供受者关系是否为女供男(P=0.484)及是否为HLA-全相合(P=0.67)均对Allo-HSCT后100 d内总体生存无明显影响。
2.3.4 原发病 585例Allo-HSCT患者中，恶性血液病患者占67.7%(396/585)，其中包括急性髓系白血病、急性淋巴细胞白血病、骨髓增生异常综合征、淋巴瘤等，非恶性血液病病例占32.3%(189/585)，包括再生障碍性贫血、阵发性睡眠性血红蛋白尿、嗜血细胞综合征等，对两组患者Allo-HSCT后100 d内总体生存率进行对比，无明显统计学差异(P=0.069)。对各病种患者Allo-HSCT后100 d内总体生存率进行两两对比，发现急性髓系白血病优于再生障碍性贫血(P=0.044)，急性髓系白血病优于骨髓增生异常综合征(P=0.02)。
2.3.5 aGVHD 排除33例中性粒细胞尚未植入的患者，不参与aGVHD的评估，在剩余的552例患者中，共有152例患者出现aGVHD，发生率为27.5%(152/552)。无aGVHD组移植后100 d内全因死亡率为6.5%(26/400)，aGVHD组为21.7%(33/152)，两组全因死亡率之间存在显著统计学差异(P < 0.000 1)，见图3。

在aGVHD组中，Ⅰ度aGVHD占30.3%(46/152)，Ⅱ-Ⅳ度aGVHD占69.7%(106/152)，Ⅲ-Ⅳ度aGVHD占41.4%(63/152)，Ⅳ度aGVHD占23.7%(36/152)，且均为糖皮质激素耐药的aGVHD。Ⅰ度aGVHD、Ⅱ-Ⅳ度aGVHD、Ⅲ-Ⅳ度aGVHD及Ⅳ度aGVHD患者Allo-HSCT后100 d内全因死亡率分别为2.17%(1/46)，30.2%(32/106)，44.4%(28/63)及63.9% (23/36)。Ⅱ-Ⅳ度aGVHD患者、Ⅲ-Ⅳ度aGVHD患者分别与无aGVHD患者Allo-HSCT后100 d内全因死亡率进行对比，均有显著统计学差异，见图3。
对不同分度的aGVHD患者造血干细胞移植后100 d内全因死亡率进行对比，Ⅰ度与Ⅱ-Ⅳ度aGVHD组之间存在显著统计学差异(P=0.000 2)，见图3；Ⅰ-Ⅱ度与Ⅲ-Ⅳ度aGVHD组之间也存在显著统计学差异(P=0.000 1)，见图3，说明aGVHD，尤其是Ⅲ-Ⅳ度aGVHD对Allo-HSCT后100 d内患者是致命的。在Ⅲ-Ⅳ度aGVHD患者中，累及肠道病例占87.3%(55/63)，所占比例最大；根据aGVHD累及器官数量对Ⅲ-Ⅳ度aGVHD组进行分类，累及1，2，3个器官的患者分别占54.0%(34/63)，30.2%(19/63)，15.8%(10/63)，对这3类患者的总体生存率进行对比，具有显著统计学差异(P=0.000 2)，见图3。
2.3.6 血流感染共有70例患者在Allo-HSCT后100 d内发生细菌性血流感染，发生率为11.97%(70/585)，发生的中位时间为7 d(0-14 d)，具体感染菌株为耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌12例(17.1%)、耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌5例(7.1%)、耐碳青霉烯类大肠埃希菌3例(4.3%)、耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌1例(1.4%)、大肠埃希菌16例(22.6%)、铜绿假单胞菌6例(8.6%)、肺炎克雷伯菌5例(7.1%)、解甘露醇罗尔斯顿菌6例(8.6%)、表皮葡萄球菌3例(4.3%)、屎肠球菌2例(2.8%)，剩余11种菌株各1例(16.1%)。革兰阴性杆菌血流感染所占比例最大，为85.7%(60/70)；细菌性血流感染患者中Allo-HSCT后100 d内死亡率为37.1%(26/70)，且直接死因为细菌性血流感染的患者占死亡患者的61.5%(16/26)，非细菌血流感染患者的死亡率为12.8%(66/515)，对两组患者的死亡率进行对比，具有显著统计学差异(P < 0.000 1)，见图4A。在细菌性血流感染患者中，CRO BSI患者占30.0%(21/70)，其Allo-HSCT后100 d内死亡率为61.9%(13/21)，与非细菌血流感染患者死亡率进行对比，具有显著统计学差异(P < 0.000 1)，见图4。CRO BSI患者与非CRO BSI患者Allo-HSCT后100 d内死亡率进行对比(61.9% vs. 27.1%)，具有显著统计学差异(P=0.005)，见图4。根据血培养、血感染病原高通量测序技术(Next generation sequencing，NGS)、肛周拭子细菌培养等结果及药敏试验结果，在血流感染发生后尽早应用对病原菌敏感的抗生素，对于不同种类的感染菌株，敏感的抗生素也均有不同。对于CRO BSI的治疗，根据药敏试验结果，多采用以替加环素、多黏菌素、头孢他啶/阿维巴坦钠为主的治疗方案。

2.4 Allo-HSCT后100 d内死亡的多因素回归分析将单因素生存分析中P < 0.05的因素纳入多因素回归分析中，该研究中纳入的因素为年龄是否≥14岁、是否有aGVHD、是否有Ⅱ-Ⅳ度aGVHD、是否有Ⅲ-Ⅳ度aGVHD、是否有血流感染、是否有CRO BSI，结果显示，年龄≥14岁(P=0.023)、发生Ⅲ-Ⅳ度aGVHD(P=0.001)、发生细菌血流感染(P=0.005)、发生CRO BSI(P=0.001)为Allo-HSCT后100 d内死亡的独立危险因素，结果见表2。

2.5 儿童组与非儿童组Allo-HSCT后短期内全因死亡率对比前文中，将年龄< 14岁定义为儿童组，≥14岁定义为非儿童组，儿童组在移植后100 d内发生aGVHD、Ⅲ-Ⅳ度aGVHD、细菌性血流感染、CRO BSI的全因死亡率分别为15.4%(10/65)，40%(10/25)，9.0%(1/11)，20%(1/5)；非儿童组在移植后100 d内发生aGVHD、Ⅲ-Ⅳ度aGVHD、细菌性血流感染、CRO BSI的全因死亡率分别为26.4%(23/87)，47.4%(18/38)，44.1%(26/59)，75%(12/16)；将儿童组与非儿童组发生aGVHD、Ⅲ-Ⅳ度aGVHD、细菌性血流感染、CRO BSI患者在Allo-HSCT后100 d内的全因死亡率进行对比，提示在Allo-HSCT后100 d内发生细菌性血流感染，儿童组的死亡率显著低于非儿童组(P=0.048)，见图5，而发生aGVHD (P=0.09)、Ⅲ-Ⅳ度aGVHD(P=0.83)、CRO BSI(P=0.084)，儿童组与非儿童组的全因死亡率无显著统计学差异，见图5。

2.6 不同供者类型患者Allo-HSCT后100 d内死亡率对比将供者类型分类为非血缘供者、单倍体供者、HLA-全相合供者，3组患者在移植后100 d内发生aGVHD的全因死亡率分别为16%(8/50)，22.8%(16/70)，28.1%(9/32)；发生Ⅲ-Ⅳ度aGVHD的全因死亡率分别为38.1%(8/21)，48.1%(13/27)，46.7%(7/15)；发生细菌性血流感染的全因死亡率分别为31.8%(7/22)，37.5%(9/24)，45.8%(11/24)；发生CRO BSI的全因死亡率分别为20%(1/5)，83.3%(5/6)，70%(7/10)；将这3组中发生aGVHD、Ⅲ-Ⅳ度aGVHD、细菌性血流感染、CRO BSI患者在Allo-HSCT后100 d内的全因死亡率进行对比，发现移植后100 d内发生aGVHD(P=0.45)、Ⅲ-Ⅳ度aGVHD (P=0.67)、细菌性血流感染(P=0.57)、CRO BSI(P=0.28)，3组患者全因死亡率无显著统计学差异，见图6。

参考文献

[1] WANG Y, HUANG XJ. Advances in hematopoietic stem cell transplantation for hematological disease. Zhonghua Xue Ye Xue Za Zhi. 2019;40(8):704-708.
[2] EHMANN MA, MEDINGER M, BODENMANN B, et al. Histologic features of hematopoietic stem cell transplant-associated thrombotic microangiopathy are best percepted in deep skin biopsies and renal biopsies, while showing a significant overlap with changes related to severe acute graft-versus-host disease in gastrointestinal biopsies. Bone Marrow Transplant. 2020;55(9):1847-1850.
[3] MARTINEZ MT, BUCHER CH, STUSSI G, et al. Transplant-associated microangiopathy (TAM) in recipients of allogeneic hematopoietic stem cell transplants. Bone Marrow Transplant. 2005;36(11):993-1000.
[4] LUFT T, DIETRICH S, FALK C, et al. Steroid-refractory GVHD: T-cell attack within a vulnerable endothelial system. Blood. 2011;118(6):1685-1692.
[5] GIRMENIA C, BERTAINA A, PICIOCCHI A, et al. Incidence, Risk Factors and Outcome of Pre-engraftment Gram-Negative Bacteremia After Allogeneic and Autologous Hematopoietic Stem Cell Transplantation: An Italian Prospective Multicenter Survey. Clin Infect Dis. 2017;65(11): 1884-1896.
[6] GATZA E, REDDY P, CHOI SW. Prevention and Treatment of Acute Graft-versus-Host Disease in Children, Adolescents, and Young Adults. Biol Blood Marrow Transplant. 2020;26(5):e101-e112.
[7] NIVISON-SMITH I, BARDY P, DODDS AJ, et al. A Review of Hematopoietic Cell Transplantation in Australia and New Zealand, 2005 to 2013. Biol Blood Marrow Transplant. 2016;22(2):284-291.
[8] PARK JH, LEE JH, LEE JH, et al. Incidence, Management, and Prognosis of Graft Failure and Autologous Reconstitution after Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation. J Korean Med Sci. 2021; 36(23):e151.
[9] SAHIN U, TOPRAK SK, ATILLA PA, et al. An overview of infectious complications after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. J Infect Chemother. 2016;22(8):505-514.
[10] TOMBLYN M, CHILLER T, EINSELE H, et al. Guidelines for preventing infectious complications among hematopoietic cell transplantation recipients: a global perspective. Biol Blood Marrow Transplant. 2009; 15(10):1143-1238.
[11] MIKULSKA M, AVERBUCH D, TISSOT F, et al. Fluoroquinolone prophylaxis in haematological cancer patients with neutropenia: ECIL critical appraisal of previous guidelines. J Infect. 2018;76(1):20-37.
[12] WEISSER M, THEILACKER C, TSCHUDIN SUTTER S, et al. Secular trends of bloodstream infections during neutropenia in 15 181 haematopoietic stem cell transplants: 13-year results from a European multicentre surveillance study (ONKO-KISS). Clin Microbiol Infect. 2017;23(11):854-859.
[13] 秦菁,张素平,李丽,等.异基因造血干细胞移植后带状疱疹病毒感染的危险因素分析[J].中国组织工程研究,2023,27(33):5292-5297.
[14] KERN WV, RIEG S. Burden of bacterial bloodstream infection-a brief update on epidemiology and significance of multidrug-resistant pathogens. Clin Microbiol Infect. 2020;26(2):151-157.
[15] YANG TT, LUO XP, YANG Q, et al. Different screening frequencies of carbapenem-resistant Enterobacteriaceae in patients undergoing hematopoietic stem cell transplantation: which one is better? Antimicrob Resist Infect Control. 2020;9(1):49.
[16] CHEN L, HAN X, LI Y, et al. Assessment of Mortality-Related Risk Factors and Effective Antimicrobial Regimens for Treatment of Bloodstream Infections Caused by Carbapenem-Resistant Enterobacterales. Antimicrob Agents Chemother. 2021;65(9):e0069821.
[17] LI C, LI Y, ZHAO Z, et al. Treatment options and clinical outcomes for carbapenem-resistant Enterobacteriaceae bloodstream infection in a Chinese university hospital. J Infect Public Health. 2019;12(1):26-31.
[18] CASTÓN JJ, LACORT-PERALTA I, MARTÍN-DÁVILA P, et al. Clinical efficacy of ceftazidime/avibactam versus other active agents for the treatment of bacteremia due to carbapenemase-producing Enterobacteriaceae in hematologic patients. Int J Infect Dis. 2017;59:118-123.
[19] TANG Y, XU C, XIAO H, et al. Gram-Negative Bacteria Bloodstream Infections in Patients with Hematological Malignancies - The Impact of Pathogen Type and Patterns of Antibiotic Resistance: A Retrospective Cohort Study. Infect Drug Resist. 2021;14:3115-3124.
[20] SATLIN MJ, COHEN N, MA KC, et al. Bacteremia due to carbapenem-resistant Enterobacteriaceae in neutropenic patients with hematologic malignancies. J Infect. 2016;73(4):336-345.
[21] World Health Organization. Global priority list of antibiotic-resistant bac teria to guide research, discovery, and development of new antibiotics. http://www.who.int/medicines/publications/WHO-PPL-Short_Summary_25Feb-ET_NM_WHO.pdf.
[22] EL-JAWAHRI A, LI S, ANTIN JH, et al. Improved Treatment-Related Mortality and Overall Survival of Patients with Grade IV Acute GVHD in the Modern Years. Biol Blood Marrow Transplant. 2016;22(5):910-918.
[23] JAGASIA MH, GREINIX HT, ARORA M, et al. National Institutes of Health Consensus Development Project on Criteria for Clinical Trials in Chronic Graft-versus-Host Disease: I. The 2014 Diagnosis and Staging Working Group report. Biol Blood Marrow Transplant. 2015;21(3):389-401.
[24] SCHOEMANS HM, LEE SJ, FERRARA JL, et al. EBMT-NIH-CIBMTR Task Force position statement on standardized terminology & guidance for graft-versus-host disease assessment. Bone Marrow Transplant. 2018;53(11):1401-1415.
[25] STEM CELL APPLICATION GROUP, CHINESE SOCIETY OF HEMATOLOGY, CHINESE MEDICAL ASSOCIATION. Chinese consensus of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for hematological disease (Ⅲ) -acute graft-versus-host disease (2020). Zhonghua Xue Ye Xue Za Zhi. 2020;41(7):529-536.
[26] 中华医学会血液学分会干细胞应用学组.中国异基因造血干细胞移植治疗血液系统疾病专家共识(Ⅰ)——适应证、预处理方案及供者选择(2014年版)[J].中华血液学杂志,2014,35(8):775-780.
[27] MIŚKIEWICZ-BUJNA J, MIŚKIEWICZ-MIGOŃ I, SZMIT Z, et al. Short- and long-term outcome of allogeneic stem cell transplantation in infants: A single-center experience over 20 years. Front Pediatr. 2022;10:956108.
[28] STYCZYŃSKI J, TRIDELLO G, KOSTER L, et al. Death after hematopoietic stem cell transplantation: changes over calendar year time, infections and associated factors. Bone Marrow Transplant. 2020;55(1):126-136.
[29] PENACK O, MARCHETTI M, RUUTU T, et al. Prophylaxis and management of graft versus host disease after stem-cell transplantation for haematological malignancies: updated consensus recommendations of the European Society for Blood and Marrow Transplantation. Lancet Haematol. 2020;7(2):e157-e167.
[30] 许慧敏,张素平,曹伟杰,等.人脐带间充质干细胞治疗难治性急性移植物抗宿主病的单臂临床研究[J].中国组织工程研究,2021, 25(31):4921-4927.
[31] 王卓,陶芳,唐威,等.儿童异基因造血干细胞移植后肠道急性移植物抗宿主病的临床研究[J].中国实验血液学杂志,2022,30(2): 600-606.
[32] WACHSMUTH LP, PATTERSON MT, ECKHAUS MA, et al. Post-transplantation cyclophosphamide prevents graft-versus-host disease by inducing alloreactive T cell dysfunction and suppression. J Clin Invest. 2019;129(6):2357-2373.
[33] CASTILLA-LLORENTE C, MARTIN PJ, MCDONALD GB, et al. Prognostic factors and outcomes of severe gastrointestinal GVHD after allogeneic hematopoietic cell transplantation. Bone Marrow Transplant. 2014; 49(7):966-971.
[34] LIN C, SHEN H, ZHOU S, et al. Assessment of infection in newly diagnosed multiple myeloma patients: risk factors and main characteristics. BMC Infect Dis. 2020;20(1):699.
[35] XU CH, SU Y, LYU YX, et al. Perianal swabs surveillance cultures of Carbapenem-resistant Enterobacteriaceae(CRE) can be hints for CRE bloodstream infection in patients with hematological diseases. Zhonghua Xue Ye Xue Za Zhi. 2018;39(12):1021-1025.
[36] CAO W, ZHANG J, BIAN Z, et al. Active Screening of Intestinal Colonization of Carbapenem-Resistant Enterobacteriaceae for Subsequent Bloodstream Infection in Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation. Infect Drug Resist. 2022;15:5993-6006.
[37] POUCH SM, SATLIN MJ. Carbapenem-resistant Enterobacteriaceae in special populations: Solid organ transplant recipients, stem cell transplant recipients, and patients with hematologic malignancies. Virulence. 2017;8(4):391-402.
[38] GORRIE CL, MIRCETA M, WICK RR, et al. Gastrointestinal Carriage Is a Major Reservoir of Klebsiella pneumoniae Infection in Intensive Care Patients. Clin Infect Dis. 2017;65(2):208-215.
[39] KUMAR A, MOHAPATRA S, BAKHSHI S, et al. Rectal Carriage of Carbapenem-Resistant Enterobacteriaceae: A Menace to Highly Vulnerable Patients. J Glob Infect Dis. 2018;10(4):218-221.
[40] BALLO O, TARAZZIT I, STRATMANN J, et al. Colonization with multidrug resistant organisms determines the clinical course of patients with acute myeloid leukemia undergoing intensive induction chemotherapy. PLoS One. 2019;14(1):e0210991.
[41] 张成涛,康志杰,杨岩,等.异基因造血干细胞移植治疗骨髓增生异常综合征及其转化急性髓系白血病的疗效分析[J].大连医科大学学报,2023,45(1):25-31.
[42] 娄典,刘利,严学倩,等.异基因造血干细胞移植治疗难治/复发急性髓系白血病的疗效及预后因素分析[J].中国实验血液学杂志, 2022,30(5):1577-1585.
[43] TODISCO E, CICERI F, BOSCHINI C, et al. Factors predicting outcome after allogeneic transplant in refractory acute myeloid leukemia: a retrospective analysis of Gruppo Italiano Trapianto di Midollo Osseo (GITMO). Bone Marrow Transplant. 2017;52(7):955-961.
[44] 宋晓露,王晓刚,彭也,等.中高危骨髓增生异常综合征及其转化急性髓系白血病异基因造血干细胞移植时机与疗效的临床研究[J].中国实用内科杂志,2021,41(10):867-872.
[45] CIFTCILER R, DEMIROGLU H, BUYUKASIK Y, et al. Efficacy and Feasibility of Allogeneic Hematopoietic Stem-Cell Transplantation in the Treatment of Refractory Acute Myeloid Leukemia. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2019;19(3):177-182.
[46] CRADDOCK C, LABOPIN M, PILLAI S, et al. Factors predicting outcome after unrelated donor stem cell transplantation in primary refractory acute myeloid leukaemia. Leukemia. 2011;25(5):808-813.

引言

目前，异基因造血干细胞移植(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，Allo-HSCT)仍是治愈各种恶性血液病及非恶性血液病的有效甚至唯一手段[1]，尽管在过去的几十年间Allo-HSCT治疗血液病取得了较大的进展，但是仍存在多种因素影响Allo-HSCT的疗效及短期内的总体生存，例如年龄、供者选择、急性移植物抗宿主病(acute graft versus host disease，aGVHD)、血流感染、移植相关血栓性微血管病等[2-6]。
Allo-HSCT后死亡主要集中于移植后的前2年，主要原因包含原发病复发及造血干细胞移植相关并发症，如感染、aGVHD、植入功能不良等[7-8]。其中，感染仍然是Allo-HSCT后短期内死亡的首要因素，包括细菌、真菌及病毒感染[9]，由于血液病患者化疗后及造血干细胞移植后有较长的骨髓抑制期，较免疫功能正常的人群更易发生感染，尤其是血流感染，在Allo-HSCT患者中发生率为20%-50%，且多发生于中性粒细胞植入前的免疫抑制期，死亡率较高[5，10-13]。随着治疗方案的进步，用于治疗多重耐药菌感染的广谱抗生素的种类及剂量在逐渐增加，这将不可避免地导致耐碳青霉烯类革兰阴性杆菌血流感染(carbapenem-resistant organism bloodstream infection，CRO BSI)的增加[14]。多个研究显示CRO BSI是血液病患者免疫抑制期的致命并发症，死亡率为41.7%-53.1%[15-21]。既往研究证明aGVHD也是威胁Allo-HSCT后短期内生存的重要因素[4，22-24]，aGVHD为异基因供者细胞对受者细胞及组织发生反应而导致的临床综合征，分为经典aGVHD及晚发aGVHD，经典aGVHD主要发生于移植后100 d内，主要的靶器官为皮肤、肝脏、胃肠道等，晚发aGVHD发生于移植后100 d之后，具备经典aGVHD的临床表现[25]。Ⅲ-Ⅳ度aGVHD称为重度移植物抗宿主病，EL-JAWAHRI等[22]通过回顾性队列研究发现，发生重度移植物抗宿主病的患者在Allo-HSCT后6个月内的移植相关死亡率最高达48%(95%CI，41%-55%)，再次说明Allo-HSCT后发生aGVHD，尤其是Ⅲ-Ⅳ度aGVHD是威胁患者移植后短期生存的重要因素。因此探究Allo-HSCT后短期内死亡的危险因素是很有必要的，该研究对585例首次行Allo-HSCT患者的临床资料进行回顾性分析，现报道如下。中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

材料方法

1.1 设计回顾性临床病例资料分析。
1.2 时间及地点 2018-01-01/2021-06-30在郑州大学第一附属医院造血干细胞移植中心行Allo-HSCT的585例血液病患者。
1.3 对象共纳入585例行Allo-HSCT患者，其中男372例，女213例。年龄≥14岁408例，< 14岁177例。疾病类型：急性髓系白血病195例，急性淋巴细胞白血病123例，骨髓增生异常综合征47例，再生障碍性贫血150例，淋巴瘤22例，嗜血细胞综合征6例，慢性粒细胞白血病6例，其他病种36例。供者为亲缘供者421例，非血缘供者164例。对于恶性血液病，Allo-HSCT前疾病状态达完全缓解347例，达部分缓解49例。Allo-HSCT后有aGVHD 153例，无aGVHD 432例。
该回顾性临床研究的实施符合《赫尔辛基宣言》与郑州大学第一附属医院对研究的相关伦理要求(医院伦理批件号2020-KY-222，审批时间2020-06-24)。实施治疗的医疗机构符合《三级综合医院评审标准》的资质要求。
纳入标准：①符合各原发病种的诊断标准；②首次接受Allo-HSCT。
排除标准：①接受自体造血干细胞移植；②非首次接受Allo-HSCT；③患者合并任一严重脏器功能障碍(如心脏、肾脏、肝脏、脑、鼻窦等)；④患者因各种自身原因，拒绝配合治疗。
1.4 方法
1.4.1 预处理方案根据原发病种类及移植类型的不同而有差异，同胞相合造血干细胞移植采用“mBuCy”预处理方案[26]，非血缘供者全相合与亲缘单倍体造血干细胞移植采用“mBuCy+抗胸腺细胞球蛋白”方案[26]，再生障碍性贫血多采用“氟达拉滨、环磷酰胺+抗胸腺细胞球蛋白”方案[26]。
1.4.2 移植物抗宿主病的预防方案移植物抗宿主病的预防方案随造血干细胞来源不同而有所差异。同胞相合方案以环孢素A+吗替麦考酚酯+短程甲氨蝶呤为主；非血缘或单倍体方案在此基础上于-4 d至-2 d按2.5 mg/(kg·d)加用抗胸腺细胞球蛋白。
1.5 主要观察指标主要研究终点为Allo-HSCT后100 d内全因死亡率。次要研究终点为Allo-HSCT后100 d内生存的危险因素，如aGVHD发生率、细菌性血流感染发生率及原发病是否复发。aGVHD分级采用改良的Glucksberg分级标准[24-25]。
观察方式主要采用查阅既往病历及随访，随访截止时间为2021-10-08。
1.6 统计学分析采用SPSS 26.0、Graphpad prism 9.0进行统计学分析。分类资料采用频数(百分比)来描述，定量资料采用中位数(范围)来描述，组间比较(分类变量)采用χ2检验或Fisher精确检验，Kaplan-Meier法生存分析用于计算100 d的总体生存率，log-rank检验用于各亚组之间的比较。在多因素分析中，使用Cox比例风险回归模型计算风险比(HR)和置信区间(CI)。检验标准α=0.05(双侧)，P < 0.05为差异有显著性意义。文章统计学方法已经通过郑州大学医学院生物统计学专家审核。

讨论

随着Allo-HSCT的广泛应用，对于血液病的治疗有了显著的进展，但仍有较多移植后短期并发症严重影响Allo-HSCT的疗效，例如aGVHD、感染、移植相关血栓性微血管病等因素[2-6]。对于影响Allo-HSCT后100 d内死亡的危险因素，文献报道结果不一。该研究通过纳入各种可能影响Allo-HSCT后短期总体生存率的因素，例如年龄、供者选择、原发病是否为恶性血液病、发生aGVHD、发生细菌血流感染等因素，发现了Allo-HSCT后发生aGVHD与细菌血流感染，尤其是发生Ⅲ-Ⅳ度aGVHD与CRO BSI均为影响Allo-HSCT后100 d内总体生存的独立危险因素。
MISKIEWICZ-BUJNA等[27]回顾性分析了67例1岁以下血液病患者行Allo-HSCT的临床资料，其Allo-HSCT后100 d内非复发死亡率为17.9%，而作者进行的这项研究中Allo-HSCT后100 d内的全因死亡率为15.7%(92/585)，与上文中数据相似。STYCZYŃSKI等[28]回顾性分析了1980-2015年间51个国家588个造血干细胞移植中心的数据，自体与Allo-HSCT后100 d内全因死亡率为35.1%，较移植后1年及5年的全因死亡率高，导致移植后100 d内死亡的首要原因为感染，其次为aGVHD，而作者进行的这项研究中1年内的全因死亡率为22.6%(132/585)，总体生存率的77.4%(453/585)，移植后100 d内死亡的首要原因为脓毒性休克，所占比例为39.1%(36/92)，其次是Ⅲ-Ⅳ度aGVHD，均与上述研究一致。
该研究中aGVHD发生率为27.5%(152/552)，死亡率为22.2%(34/152)，与相关文献报道相似[25，29-30]，发生aGVHD后的死亡病例中，死亡原因主要为Ⅲ-Ⅳ度aGVHD，所占比例为63.6%(21/33)，发生Ⅲ-Ⅳ度aGVHD的全因死亡率为44.4%(28/63)，且发生Ⅲ-Ⅳ度aGVHD为影响Allo-HSCT后100 d内总体生存的独立危险因素，由此可见Allo-HSCT后100 d内发生Ⅲ-Ⅳ度aGVHD可显著降低患者总体生存率，与先前研究一致[22] 。该研究重度aGVHD累及肠道的病例所占比例最大为94.6%，且消化道出血病例占大多数(88.6%)。王卓等[31]回顾性分析了24例肠道aGVHD患儿的资料，发现肠道aGVHD组总体生存率明显低于无aGVHD组(62.5% vs. 90.2%，P=0.001)，有报道显示肠道aGVHD合并消化道出血为Allo-HSCT后短期内死亡的独立危险因素[32-33]，由此可见重度aGVHD，尤其是累及肠道的aGVHD可显著影响造血干细胞移植患者的短期总体生存率。该研究也包含了Ⅲ-Ⅳ度aGVHD与Ⅰ-Ⅱ度aGVHD Allo-HSCT后100 d内总体生存的对比，Ⅲ-Ⅳ度aGVHD死亡率更高(44.4% vs. 5.6%，P < 0.000 1)，再次印证Ⅲ-Ⅳ度aGVHD对Allo-HSCT后100 d内的患者是致命的。
在重度aGVHD中，同时累及皮肤、肝脏、肠道3个器官的患者移植后100 d内死亡率最高，为90%(9/10)，导致此结果的原因可能为，根据改良的 Glucksberg 分级标准[24-25]，Ⅳ度aGVHD有≥2个靶器官的累及且靶器官aGVHD分级为4级，故Ⅳ度aGVHD，尤其是同时涉及多个靶器官的重度aGVHD死亡率极高。
血流感染多发生于造血干细胞移植后患者中，其中自体造血干细胞移植患者血流感染发生率为5%-10%，Allo-HSCT患者中为20%-50%，且多发生于中性粒细胞植入前的骨髓抑制期，与较高的死亡率相关[5，10-13]。该研究中细菌血流感染的发生率为11.97%(70/585)，发生的中位时间为+7 d(0-14 d)，此时较多患者中性粒细胞仍未植入，处于骨髓抑制期，与先前研究结果类似。该研究中革兰阴性杆菌血流感染占Allo-HSCT后100 d内细菌血流感染患者的87.0%(60/69)，所占比例最大，GIRMENIA等[5]前瞻性评估了1 118例Allo-HSCT患者的流行病学资料，在造血干细胞植入前革兰阴性杆菌血流感染为Allo-HSCT后4个月内死亡率升高的独立危险因素，由此可见，革兰阴性杆菌血流感染在Allo-HSCT后早期的发生率及致死率较高。
Allo-HSCT患者有较长的免疫抑制期，更有可能发生血流感染，特别是多重耐药菌感染[34]，随着治疗方法的进步，用于治疗多重耐药菌感染的广谱抗生素的种类及剂量在逐渐增加，这将不可避免地导致CRO BSI的增加[14]。已有多个研究证实既往应用碳青霉烯类抗生素、耐碳青霉烯类革兰阴性杆菌肠道定植、入院重症监护病房、长期粒缺状态(≥7 d)、胃肠道症状等因素均为血液肿瘤及Allo-HSCT后患者发生CRO BSI的危险因素[35-37]。值得一提的是，既往有研究显示血液肿瘤患者中耐碳青霉烯类革兰阴性杆菌肠道定植率达73.1%[38]，且有肠道定植患者的预后较无肠道定植的患者差[39-40]，很直观地证明了耐碳青霉烯类革兰阴性杆菌肠道定植为CRO BSI的危险因素，因此，在未来的前瞻性和回顾性研究中，应继续探讨耐碳青霉烯类革兰阴性杆菌肠道定植与CRO BSI之间的联系。该研究CRO BSI患者Allo-HSCT后100 d内死亡率高于非CRO BSI患者(61.9% vs. 27.1%，P=0.005)，且CRO BSI是Allo-HSCT后100 d内死亡的独立危险因素，先前有诸多研究显示CRO BSI是血液病患者免疫抑制期的致命并发症，死亡率为41.7%-53.1%[20-26]，再次说明血流感染尤其是CRO BSI可显著提高Allo-HSCT后100 d内的死亡风险，因此早期识别、及时做出正确的治疗决策对患者是至关重要的。
既往有多个研究显示，行Allo-HSCT时年龄较大为影响移植后长期总体生存的危险因素，该研究中影响Allo-HSCT后100 d内死亡的独立危险因素为年龄≥14岁，发现年龄< 14岁患者较年龄≥14岁患者发生细菌性血流感染后的全因死亡率显著降低，在未来的研究中，可继续探讨年龄与Allo-HSCT后短期及长期总体生存的关系。中国的Allo-HSCT专家共识中指出，供者为单倍体相合供者、同胞相合供者、非血缘供者的移植疗效相似，非血缘供者与单倍体供者的移植后存活率及无病存活率相似[26]，该研究中纳入了供者选择对移植后短期生存率的影响，发现是否为亲缘供者及是否为HLA-全相合供者对Allo-HSCT后100 d内总体生存无显著影响。该研究也对比了供者类型不同的病例发生aGVHD及BSI后的全因死亡率，结果显示全因死亡率无显著差异，再次印证了Allo-HSCT供者的选择对移植后短期死亡无明显影响。对于原发病对移植总体生存率的影响，该研究显示急性髓系白血病患者Allo-HSCT后100 d内总体生存率显著高于骨髓增生异常综合征患者(P=0.02)，还有研究显示骨髓增生异常综合征转化为急性髓系白血病后的Allo-HSCT疗效较急性髓系白血病差[41-42]。在该研究中，单因素分析显示恶性血液病的Allo-HSCT前疾病状态是否达完全缓解对移植后100 d内总体生存无显著影响，此因素对移植疗效的影响，各个研究结果不一，既往有研究分析了难治/复发急性髓系白血病患者的移植疗效，研究结果为移植前疾病状态是影响患者总体生存的独立危险因素[43]，也有研究显示对于难治/复发急性髓系白血病、骨髓增生异常综合征及骨髓增生异常综合征-急性髓系白血病，移植前达完全缓解可提高移植疗效[42，44]。尽管移植前恶性血液病是否达完全缓解可显著影响移植疗效，但仍有较多患者移植前因多种因素不能达完全缓解，且移植前化疗次数增加可使脏器功能损害及感染等风险升高，从而导致移植疗效变差[45-46]，这也提示对于恶性血液病，不能盲目追求移植前疾病状态达完全缓解。
该研究的局限性为回顾性分析，对于aGVHD及细菌血流感染的诊断大多需依靠临床症状及检验检查数据进行分级、分类，可能会由于患者临床症状不典型，或者检验检查数据为阴性，或者患者未进行规律复诊，导致临床数据收集不全，从而导致结果中aGVHD及细菌血流感染的发生率较实际降低。在急性髓系白血病病例中，因临床资料有限，所以未分类出是否为骨髓增生异常综合征转化的急性髓系白血病，在以后的前瞻性研究中需加以分类。此次研究中仅纳入了行Allo-HSCT的患者，未统计行自体造血干细胞移植的患者，具有一定的局限性。
aGVHD、血流感染的预防与治疗对于临床医生来讲仍是巨大挑战，需要更多的前瞻性研究探索更有效的治疗方法，从而改善Allo-HSCT后短期内总体生存率，这将是提高Allo-HSCT疗效道路上重要的一环。
综上所述，年龄≥14岁、Ⅲ-Ⅳ度aGVHD、发生细菌性血流感染，尤其是CRO BSI为Allo-HSCT后100 d内死亡的独立危险因素。对于Allo-HSCT后100 d内合并细菌血流感染、aGVHD的患者需及时发现、给予有效治疗，从而改善Allo-HSCT的疗效。中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

异基因造血干细胞移植后短期内死亡的危险因素分析

Analysis of risk factors for short-term death after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation

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[1]	席金涛, 鲁齐林, 汪洋, 王小娟, 吕鹏, 陈龙, 石震, 谢维, 竺义亮, 李绪贵. 经椎间孔腰椎椎间融合后融合器后移的危险因素分析[J]. 中国组织工程研究, 2024, 28(9): 1394-1398.
[2]	杨策凯, 蔡卓延, 陈明, 刘昊, 翁汭, 崔健超, 张顺聪, 姚珍松. 绝经后女性椎旁肌退化与经皮穿刺椎体成形后再骨折的相关性[J]. 中国组织工程研究, 2024, 28(9): 1414-1419.
[3]	韩冰, 刘宏滨, 王和洪, 赵汉青, 赵日光, 孙燚炎, 张玉. 青年男性下肢力线和髌股疼痛综合征危险因素的相关性[J]. 中国组织工程研究, 2024, 28(8): 1211-1216.
[4]	王德宁, 张克凡, 石辉, 杜长岭, 王鑫. 膝关节后交叉韧带损伤解剖形态危险因素的影像学分析[J]. 中国组织工程研究, 2024, 28(18): 2887-2894.
[5]	江渝, 罗燕, 林希圣, 王昳琳, 高泽福, 吕厚辰, 张里程, 唐佩福, 刘玉杰. 痴呆对老年髋部骨折术后并发症的影响[J]. 中国组织工程研究, 2024, 28(18): 2895-2900.
[6]	王继, 胡立, 杨中亚, 韩鹏. 云贵高原部分地区老年肌少症患病率及危险因素的横断面调查[J]. 中国组织工程研究, 2024, 28(14): 2197-2201.
[7]	张文荟, 裴晓杭, 孔黛, 刘忠文. 脐带间充质干细胞替代供者骨髓细胞在单倍体相合造血干细胞移植中的作用[J]. 中国组织工程研究, 2024, 28(13): 2042-2046.
[8]	阿卜杜吾普尔•海比尔, 阿里木江•玉素甫, 麦麦提敏•阿卜力米提, 买合木提•亚库甫, 艾奔•卡依尔汗, 依木然•阿布都克力木, 阿力木江•阿西木, 林航, 吐尔洪江•阿布都热西提. 经皮椎体成形术后骨水泥量和分布对手术椎体及邻近椎体再发骨折的影响[J]. 中国组织工程研究, 2024, 28(10): 1586-1591.
[9]	沈炼伟, 朱洪柳, 王维. 中老年人代谢综合征危险因素分析及列线图预测模型的构建[J]. 中国组织工程研究, 2023, 27(5): 657-662.
[10]	刘广銮, 郭宗磊, 戈进, 黄栋, 王业华. 前交叉韧带损伤伴发内侧半月板后根撕裂：解剖学的危险因素分析[J]. 中国组织工程研究, 2023, 27(5): 663-668.
[11]	于健, 周冰倩, 王朝, 李月, 常雅茹, 曹虹. 随机森林模型和Logistic回归模型预测髋部骨折患者住院时间延长的效能比较[J]. 中国组织工程研究, 2023, 27(34): 5413-5420.
[12]	秦菁, 张素平, 李丽, 张然, 彭英楠, 高思雨, 范金鹏, 边志磊, 万鼎铭. 异基因造血干细胞移植后带状疱疹病毒感染的危险因素分析[J]. 中国组织工程研究, 2023, 27(33): 5292-5297.
[13]	袁海波, 李东亚, 潘彬, 管凯, 陈风, 袁峰, 吴继彬. 高位腰椎间盘突出症矢状面相关因素分析[J]. 中国组织工程研究, 2023, 27(31): 4984-4989.
[14]	王开宇, 胡鹏, 魏在荣, 黄广涛, 周健, 何桂佳, 聂开瑜. 乳房重建中使用扩张器和植入物并发的感染[J]. 中国组织工程研究, 2023, 27(3): 461-469.
[15]	翁友林, 蔡昱, 李祖涛, 郭彬, 徐江波. 老年股骨转子间骨折术后严重并发症预测模型的构建及验证[J]. 中国组织工程研究, 2023, 27(18): 2915-2920.