2.1   急性肾损伤   急性肾损伤是指由各种病因引起的短时间内出现肾脏损伤及肾功能急剧减退的临床综合征[19]。急性肾损伤的病因众多，包括肾脏缺血、肾毒性药物、脓毒血症及泌尿系统梗阻等[20-21]。不同病因引起的急性肾损伤所涉及的病理生理学机制有所不同，其共同机制包括血流动力学异常、氧化应激损伤、肾组织炎症及免疫反应等，但主要病理表现为肾小管细胞亚致死性和致死性损伤引起的肾结构迅速破坏或肾功能损害[22]。急性肾损伤发病急，临床上要求药物起效快且较为准确地发挥作用，因此靶向肾小管上皮细胞的纳米药物递送系统在急性肾损伤治疗中有较多研究。
2.1.1   肾小管损伤分子1与丝氨酸   肾小管损伤分子1是一种跨膜蛋白，在各种原因导致损伤的肾脏尤其是肾近端小管表达增加。肾小管损伤分子1在临床中通常被认为是一种可靠的近端肾小管损伤早期生物标志物，因为它可以在肾损伤早期阶段被特异性地检测和识别[23]。L-丝氨酸是一种有效的肾小管靶向修饰剂，据研究证实其可能是肾小管损伤分子1的靶向药物[24]。肾小管损伤分子1与丝氨酸相互作用是急性肾损伤中药物主动靶向的研究热点，与肾小管损伤分子1和丝氨酸相关的肾主动靶向策略研究历程如图3所示。LIU等[25]合成了以壳聚糖为基础的载药体系，通过修饰丝氨酸可以有效靶向急性肾损伤肾脏，尤其是肾小管；通过活性氧自由基敏感的连接子将线粒体靶向抗氧化剂SS31与丝氨酸连接，合成了具有精确逐步靶向作用的前药，该药物在急性肾损伤肾脏中积累并靶向运输到肾小管中，被受损的肾小管上皮细胞内化，响应性地释放SS31，进一步靶向线粒体发挥抗氧化作用，减轻线粒体损伤，进而缓解急性肾损伤，这种双重靶向体系在精准靶向和灵敏释放的基础上显著增强了SS31的治疗效果。



MATSUURA等[24]合成了L-丝氨酸修饰的聚酰胺树状大分子作为有效的肾脏靶向药物载体，静脉注射后3 h后约82%的药物剂量在肾脏中累积，证明L-丝氨酸修饰的聚酰胺树状大分子是一种有前途的肾脏靶向药物载体用于治疗肾脏疾病。
LI等[26]也设计了一种有效递送迷迭香酸的纳米颗粒并在纳米颗粒上进行L-丝氨酸修饰，通过肾小管损伤分子1和丝氨酸之间的特异性相互作用最终产生了一种急性肾损伤肾脏靶向纳米颗粒。在缺血-再灌注诱导的急性肾损伤肾脏中，这种纳米颗粒可迅速积累并长期保留，特别是在受损的肾小管上皮细胞中，对缺血再灌注引起的急性肾损伤发挥保护作用。
在以上研究的基础上，KONG等[27]首次报道手性材料用于急性肾损伤的诊断和治疗。合成了L-丝氨酸和D-丝氨酸修饰的聚酰胺树状大分子并分别结合过氧化氢荧光探针，发现D-丝氨酸修饰荧光探针在急性肾损伤小鼠肾脏中具有较强的积累能力，通过荧光探针可检测到过量产生的过氧化氢，从而来诊断急性肾损伤。随后，研究者将抗炎药锰五碳酸溴装载入D-丝氨酸修饰的聚酰胺树状大分子中，获得具有治疗功能的纳米颗粒。可见分子的手性也是可能影响主动靶向作用的因素。
以上研究表明在急性肾损伤发生时，肾小管上皮细胞上表达上调的肾小管损伤分子1可以作为药物主动靶向的有效靶点，目前将L-丝氨酸作为肾小管损伤分子1的靶向剂进行载体修饰的研究较多，但最近也有研究证明了D-丝氨酸同样具有肾小管损伤分子1的靶向能力，为未来研究中靶向修饰剂的选择提供了更多可能性。
2.1.2   CD44与天然多糖透明质酸   CD44是一种在细胞膜上广泛表达的跨膜蛋白，在多种炎症过程中承担重要的功能，在急性肾损伤肾脏中过表达[28-29]。
WANG等[30]根据天然多糖透明质酸与损伤肾近端小管中过表达的CD44受体具有强结合能力的特性，开发了一种具有肾靶向作用的活性氧响应性药物递送系统，将细胞内钙螯合剂2-氨基苯氧乙烷-N，N，N，N-四乙酸乙酰氧基甲酯(BAPTA-AM，BA)递送进入细胞，目的是通过靶向清除肾小管细胞内超载的钙离子来挽救肾细胞损伤，实验结果证明该药物对急性肾损伤有较好的保护作用。
2.1.3   叶酸受体与叶酸   由于肾近端小管细胞表达高水平的叶酸受体，利用叶酸与其受体可以特异性结合的原理，叶酸偶联也可被用于肾靶向药物传递[31-32]。
KNIGHT等[32]开发了一种靶向治疗方法，靶向高表达叶酸受体的肾近端小管，构建了叶酸-抗氧化剂缀合物——氮氧自由基哌啶醇-叶酸缀合物用以靶向叶酸受体，在小鼠肾脏缺血再灌注损伤模型中证实氮氧自由基哌啶醇-叶酸缀合物比单独替酚更有效降低肾脏超氧化物水平。
XIE等[33]设计了具有肾靶向作用的纳米颗粒用于递送含有脯氨酸羟化酶结构域蛋白2的小干扰RNA(siRNA)，经研究证明该纳米系统可减轻肾缺血/再灌注损伤；研究中使用叶酸修饰的小干扰RNA载体聚酰胺树突状分子5递送低氧感受器蛋白，即脯氨酸羟化酶2-小干扰RNA，研究证实注射该系统可显著减轻肾缺血再灌注损伤，与对照组相比可抑制血清肌酐和血尿素氮升高，改善组织学损伤。
2.1.4   半乳糖凝集素3与半乳糖凝集素3结合肽   肾脏中的半乳糖凝集素3在发育过程中促进肾的形成。半乳糖凝集素3表达的增加与肾纤维化和急性肾小管损伤相关。研究者们利用组合噬菌体展示技术鉴定了半乳糖凝集素3识别结构域的特定肽[30]。半乳糖凝集素3与半乳糖凝集素3结合肽在小鼠肾脏特别是肾小管中显示大量积累。与单独使用药物血管紧张素转换酶抑制剂卡托普利相比，用半乳糖凝集素3与半乳糖凝集素3结合肽修饰药物后药物肾脏释放的曲线下面积增加了2.7倍，说明半乳糖凝集素3与半乳糖凝集素3结合肽在急性肾损伤中具有较强的肾靶向作用。尽管该肽被鉴定为半乳糖凝集素3结合肽，但由于其具有正电荷，借助巨噬细胞表达受体进行的肾脏重吸收也可能在其肾小管靶向过程中发挥作用[34]。目前半乳糖凝集素3与半乳糖凝集素3结合肽的肾脏靶向的机制尚不完全清楚。
2.1.5   总结   目前研究者们针对急性肾损伤中纳米颗粒主动靶向策略的实现进行了以上4种探索，4种配体-受体结合体系特性总结如表1。纳米颗粒经过连接靶向剂改造后比单一药物对急性肾损伤的保护效果更好，但上述研究并没有对连接靶向剂后纳米颗粒肾脏外沉积水平进行定量检测，即暂未进行纳米颗粒靶向效率检测及脱靶毒性相关检测，因此不同靶向剂的靶向效率对比有待进一步研究验证。



2.2   慢性肾脏病   慢性肾脏病定义为一种持续3个月以上的肾脏结构或功能异常[35]。在全球范围内，慢性肾脏病是一种不可逆的进展性疾病，患病率为13.4%(11.7%-15.1%)，大多数慢性肾脏病患者可能进展到需要移植或透析的终末期肾病[36-37]，目前已被确定是一个与高心血管风险相关的重要公共卫生问题[38-39]。
慢性肾脏病的病因是复杂多样的，肾小球或肾小管的损伤都有可能引起慢性肾脏病的发生或进展[40]。慢性肾脏病的主要病理结局表现为肾小球硬化、内皮功能障碍和损伤以及慢性的炎症[40]，因此，靶向递送药物到肾小球以改善肾小球内皮损伤可能有帮助缓解慢性肾脏病。
纤维化是一种细胞外基质在实体器官中过度积累的病理过程，可作为对各种类型损伤的一种适应性反应[41-42]。肾纤维化是慢性肾脏病进展到后期的重要病理特征，改善纤维化也可以有助于慢性肾脏病的治疗[43]。
2.2.1   纤维蛋白靶向肽与肌成纤维细胞   纤维蛋白靶向肽是一个5肽(Cys-Arg-Glu-Lys-Ala)的序列，已被证明可以靶向各种纤维蛋白疾病，包括转移性癌症、肾纤维化和血栓症。
LI等[44]合成了靶向纤维化肾脏的纤维蛋白靶向肽-聚乙二醇化脂质体作为载体，将具有较严重全身毒性的抗纤维化药物细胞星醇特异性传递到肾脏间质肌成纤维细胞，可以显著减轻小鼠单侧输尿管梗阻引起的肾纤维化、损伤和炎症；但在研究中也观察到大量未修饰纤维蛋白靶向肽的脂质体摄取，可见对这种细胞类型的更精确靶向策略仍有待改进。
2.2.2   血管细胞黏附分子1结合肽与血管细胞黏附分子1   据研究证实，当肾小球内皮细胞和足细胞受到炎症等刺激时血管细胞黏附分子1的表达会上调[45]。血管细胞黏附分子1结合肽(VHPKQHRGGSKGC)是一种线性多肽，可以结合血管细胞黏附分子1用于靶向肾小管上皮细胞和足细胞。
WU等[40]设计了一种名为肽偶联的雷公藤红素-磷脂纳米颗粒靶向递送系统，通过修饰VHPKQHRGGSKGC肽段有效地将雷公藤红素递送至肾小球中受损的内皮细胞和足细胞，起到“一箭双雕”的作用，用于慢性肾脏病的治疗。研究证实，肽偶联的雷公藤红素-磷脂纳米颗粒可以有效抑制炎症、减少内皮损伤，减轻慢性肾脏病严重程度。除此之外，肽偶联的雷公藤红素-磷脂纳米颗粒靶向递送系统还可以通过靶向递送降低药物剂量，减轻雷公藤系统使用带来的不良反应。
2.2.3   波形蛋白与N-乙酰氨基葡萄糖   波形蛋白是一种中间丝蛋白，通常是慢性肾脏病中肾小管上皮细胞向间充质转化的标志物，可作为是肾小管损伤或肾功能障碍的标志物[46]。有研究表明，波形蛋白具有类似凝集素的结合特性，并与N-乙酰氨基葡萄糖(GlcNAc)特异性结合[47]。MATHEW等[48]开发了一种基于山梨醇和聚乙烯亚胺共聚物的近端肾小管靶向基因递送系统，以波形蛋白特异性靶向剂修饰，用于靶向肾脏中表达波形蛋白的细胞，在体外研究证实人近端肾小管上皮细胞系(HK-2)对药物的特异性摄取增加，也在体内奥尔波特综合征小鼠模型中验证了制备的基因载体具有较高靶向效率。
2.2.4   半乳糖凝集素3与半乳糖凝集素3结合肽   半乳糖凝集素3与半乳糖凝集素3结合肽在慢性肾脏病中也有作为肾靶向给药合适候选载体的潜力。GENG等[49]开发了一种针对肾脏靶向递送血管紧张素Ⅰ转化酶抑制剂卡托普利的肽-药物偶联物，并使用半乳糖凝集素3与半乳糖凝集素3结合肽进行修饰，静脉注射后半乳糖凝集素3与半乳糖凝集素3结合肽可以特异性地在肾脏中积累；半乳糖凝集素3与半乳糖凝集素3结合肽-FITC的荧光成像显示，在静脉注射后不久这种积累主要是由近端肾小管细胞对肽的重吸收实现。
2.2.5   其他机制   肌成纤维细胞是纤维化过程的直接贡献者。CHENG等[50]采用体外-体内组合噬菌体展示技术来识别肽配体，以增强单侧输尿管梗阻诱导的纤维化肾脏中肌成纤维细胞对纳米载体的摄取，合成了具有肌成纤维细胞靶向作用的纳米颗粒，并且将多激酶抑制剂索拉非尼装载在纳米颗粒中，发现该纳米颗粒可以抑制人肌成纤维细胞的胶原合成；当纳米颗粒静脉注射给单侧输尿管梗阻诱导的肾纤维化小鼠时，装载在肌成纤维细胞靶向纳米颗粒中的索拉非尼显著改善了肾纤维化，为肾纤维化提供了一种有效治疗选择。
2.2.6   总结   慢性肾脏病的病程长、病理机制复杂，包括了炎症、凋亡、氧化应激、纤维化等多种机制的相互影响，肾脏的多个部位如肾小球、肾小管、肾间质均会有一定程度地受累，因此针对慢性肾脏病主动靶向策略设计的目标靶向细胞可以尝试在肾脏不同部位发挥不同作用的细胞，针对不同病理机制递送的药物也会有更多选择，有广阔的研究前景。具有主动靶向作用纳米颗粒在慢性肾脏病中的相关研究，见表2。




2.3   多囊肾   常染色体显性遗传性多囊肾病是最常见的遗传性肾脏疾病，其特征是肾囊肿形成和最终发展为终末期肾病[51]。治疗常染色体显性遗传性多囊肾病的一种方法是抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白通路，该通路与细胞过度增殖有关，有肾囊肿扩张的作用[52]。然而，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂包括雷帕霉素[53-54]、依维莫司等[55]，系统用药具有多种不良反应，包括脱靶毒性、免疫抑制等。研究者们针对具有主动靶向作用纳米颗粒的研究为常染色体显性遗传性多囊肾病治疗提供了新的可能。
2.3.1   巨细胞蛋白与巨蛋白结合肽   肾小管上皮细胞在常染色体显性遗传性多囊肾病早期参与囊肿形成，巨细胞蛋白是肾小管上皮细胞上高表达的配体/受体，其与巨蛋白结合肽有特异性结合作用[56]。
COX等[57]据上述原理合成了皮质收集管靶向肽修饰的两亲性胶束纳米颗粒，并得出较高的药物包封效率(> 92.6%)，体外分析表明使用两亲性胶束包封药物可以增强雷帕霉素、西罗莫司等药物对人肾小管上皮细胞的抗增殖作用。JIANG等[56]通过将巨蛋白结合肽结合到胶束表面开发了一种基于肽两亲性胶束的肾脏靶向药物传递系统，将该系统静脉注射到野生型小鼠体内，发现该胶束表现出显著的肾脏积累和较高的生物相容性；由于胶束具有两亲性结构，研究者使用6种疏水药物(包括沙拉酸盐、雷帕霉素、托伐坦、奥曲肽、甲基巴多索酮和吡格列酮)通过疏水相互作用有效地装载到胶束的脂质核中，实现了药物较为有效的肾脏靶向运输。
2.3.2   总结   常染色体显性遗传性多囊肾是遗传性肾病，在临床上多见于成人，早期病变隐匿，多因体检发现或已进展到肾功能不全阶段，能否在疾病早期阶段对遗传学上的高危患者做出干预、全程防控延缓疾病进展是目前医疗领域要攻克的难题。目前关于巨细胞蛋白与巨蛋白结合肽靶向策略在常染色体显性遗传性多囊肾病中的相关研究较少，对该种策略的安全性及脱靶毒性还未进行具体评估，以及该靶向策略对幼龄动物是否有影响需更多研究证实。
2.4   肾病综合征   肾病综合征主要表现为蛋白尿(24 h尿蛋白> 3.5 g)、低白蛋白血症(< 30 g/L)和外周性水肿，主要病因包括微小的肾小球损伤、局灶性阶段性肾小球硬化症和非膜性肾小球肾炎，次要病因是糖尿病、高血压和淀粉样变性等原因继发[58]。肾病综合征的主要病理损伤包括肾小球损伤及小管间质纤维化。
2.4.1   半乳糖凝集素3与半乳糖凝集素3结合肽   已有研究证明，半乳糖凝集素3与半乳糖凝集素3结合肽修饰的卡托普利在肾脏中的积累是游离卡托普利积累的2.7倍，这表明半乳糖凝集素3与半乳糖凝集素3结合肽有可能作为一种新的肾脏靶向载体[49]。LI等[26]据此合成了一种新型的二维材料，利用半乳糖凝集素3与半乳糖凝集素3结合肽主动靶向肾近端小管细胞的性能，通过半乳糖凝集素3与半乳糖凝集素3结合肽的修饰促进了细胞对黑磷纳米片的摄取；纳米片中的小分子化合物鲁索利替尼磷酸盐通过抑制细胞炎症和减少活性氧产生在大鼠肾病综合征模型中发挥治疗作用。因此，半乳糖凝集素3与半乳糖凝集素3结合肽在靶向肾脏的性能在肾病综合征中也得到了验证。
2.4.2   总结   肾病综合征是以大量蛋白尿为特征的临床肾脏疾病，主要由肾小球病变引起，表现为肾小球基底膜通透性增加，目前对于肾病综合征中具有主动靶向能力的纳米颗粒相关研究较少，关于肾小球基底膜上相关细胞如血管内皮细胞、足细胞的靶向策略尚未有研究报道。
2.5   系膜细胞介导的肾小球肾炎   系膜细胞介导的肾小球肾炎是指一类免疫介导的肾小球损伤，其特征是肾小球炎症细胞浸润、系膜细胞增殖，后期常见的病理表现为肾纤维化，并伴有细胞外基质的过度积累[59]。目前对于系膜细胞介导的肾小球肾炎的治疗方案包括糖皮质激素和免疫抑制剂治疗，但药物的脱靶分布会导致严重的全身毒性[60]，因此“抗炎/抗纤维化”药物特异性共递送到肾小球系膜细胞区域有望产生更好的治疗效果。
2.5.1   α8整合素   SCINDIA等[61]的体外研究表明，以系膜细胞区抗体分子α8整合素作为靶向分子制备的免疫复合物具有良好的系膜细胞靶向特性。ZHOU等[62]据此构建了靶向肾小球系膜细胞的新型肾靶向纳米载体给药系统，将α8整合素抗体修饰在脂质体-聚乳酸羟基乙酸聚合物纳米颗粒上，使地塞米松和卡托普利靶向递送到肾小球系膜区发挥抗炎/
抗纤维化作用，治疗肾小球肾炎。
2.5.2   总结   系膜细胞介导的肾小球肾炎是临床免疫相关性肾小球肾炎中的一类，主要病变部位在肾小球系膜区。除系膜细胞介导的肾小球肾炎外，临床上有很多其他肾炎类型如以弥漫性足突融合为特征的微小病变型肾炎等目前研究中未涉及，不同肾炎病理病变部位不同，有广阔的研究前景。

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肾脏是重要的人体器官，基本功能是通过肾小球滤过及肾小管重吸收来清除体内代谢产物和毒物，同时保留水分及葡萄糖、多种离子(如钠、碳酸氢根离子等)有用物质，是维持机体水、电解质平衡及酸碱代谢平衡的重要器官。肾脏也具有内分泌功能，可以生成肾素、促红细胞生成素等多种激素，其自身的活动也会受到各种激素的影响，是维持内环境稳定中的重要一环[1-3]。
肾脏疾病种类繁多，临床上常见的非肿瘤性肾脏疾病包括急性肾损伤、慢性肾脏病及各种原因引起的肾炎、糖尿病肾病、遗传性肾脏病等[4-5]，给医疗卫生工作造成极大的负担，已经成为全球关注的问题。因为篇幅有限，肾脏肿瘤性疾病暂不在该文中进行讨论。
肾脏疾病发病率高，但是临床上可供选择的治疗药物有限，针对肾脏疾病的药物研发受到广泛关注，但仍面临许多问题：①肾脏和肝脏本身对药物作用敏感，因为肾脏和肝脏是参与体内废物排泄和代谢的主要器官，总共接受大约45%的心输出量，因而特别容易受到药物影响[6]，这种特性使得某些系统使用的药物因其潜在的不良反应而在肾脏疾病中的使用受限，例如临床上氨基糖苷类抗生素及头孢菌素类抗生素在有肾脏疾病患者中使用存在很大风险[7]；一些广泛应用于临床的解热镇痛药物如安乃近、酚氨咖敏片等也可引发原有基础肾脏疾病者肾损伤加重[8]。②还有一些对肾脏疾病有治疗作用的药物，因其全身毒性作用而使用受限，如雷公藤是治疗肾脏免疫相关性疾病常用的免疫抑制剂，但是其全身应用可能出现严重的生殖毒性，对肝脏等也有损害作用[9]。③此外，目前正在研发的一些具有治疗前景的药物因其自身性质限制而不能系统用药，因而未能投入临床使用，例如具有线粒体靶向作用的抗氧化剂心磷脂过氧化物酶抑制剂(Elamipretide，SS-31)，其生物利用度受到许多因素的影响，包括系统蛋白酶分解作用、机体代谢速率、药物自身构象变化、与血液制品的非共价络合以及结构中不稳定侧基的存在，最终导致药物治疗效率较差[10]。纳米医学就是在追求精准医疗的背景下应运而生。
纳米颗粒指的是粒径< 100 nm的纳米级别粒子，或者粒径为100-1 000 nm但表现出纳米颗粒性质的材料[11]。纳米材料粒径小因而相对比表面积大，与传统材料相比表现出特殊的基本性质，即纳米材料的物理性质如光、电、声、力、热、磁及化学活性和催化活性等都与普通颗粒出现很多不同，纳米材料具备微波吸收性能、高表面活性、特殊催化活性等功能[12-13]。纳米医学的目标是利用纳米尺度(1-100 nm)上的物质特性以改进传统的治疗方法、改善药物药代动力学、增加对特定组织类型的靶向效力，或将分子传递到特定的组织中，实现高效、低毒的药物递送作用[14]。目前，纳米材料在肾脏疾病中应用受到越来越广泛的关注，其中具有主动靶向作用的纳米颗粒正是目前研究的热点领域。
具有靶向作用的纳米颗粒设计契合了精准医疗理念，纳米颗粒实现靶向肾脏的策略可分为被动靶向策略和主动靶向策略。被动靶向策略是利用特定器官和组织内的结构特点如屏障系统的空隙大小及带电荷情况等实现药物在体内自然地选择性分布，也包括利用光、声、磁场等物理手段对病变部位进行精准治疗。被动靶向运输策略主要取决于纳米载体的大小、形状、电荷、亲疏水性等理化特性，具体而言，未修饰肾靶向配体的纳米颗粒在粒径< 10 nm时可自由通过肾滤过屏障，通常表现出较高的肾清除率；而在纳米颗粒粒径> 100 nm时则通过管周毛细血管分泌到近端小管，进而进入肾脏[15]。此外，可能因肾小球滤过膜带负电荷的原因，带正电荷的纳米颗粒通常会具有较高的肾脏积累。此外已有研究报道，高长径比和高密度的纳米材料在肾脏积累率会更高[16]。主动靶向的主要原理是根据配体与受体相结合的原理在纳米粒子表面修饰特定配体，通过识别特定器官内各种微观结构上表达的特异性受体或在疾病状态下表达上调的受体，使药物运输到靶向部位，实现主动靶向的药物递送，具体包括配体受体相互作用、抗原抗体结合等形式，可以实现更准确的靶向特性[17-18]。文章对常见非肿瘤性肾脏疾病中具有主动靶向作用的纳米粒子相关研究进展进行综述，总结了急性肾损伤、慢性肾脏病、多囊肾病、肾病综合征及系膜细胞介导的肾小球肾炎中发生的特殊病理变化，以及据此开发的主动靶向策略。 中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料；口腔生物材料；纳米材料；缓释材料；材料相容性；组织工程

1.1   资料来源   
1.1.1   检索人及检索时间   由第一、二作者于2023年5-7月间进行计算机文献检索，结合手工检索远期经典文献。
1.1.2   检索文献时限   自各数据库建库以来到2023-07-02前发表的所有文献。
1.1.3   检索数据库   中文数据库包括中国知网数据库、万方数据库和维普数据库；英文数据库为PubMed数据库。
1.1.4   检索词   中文检索词包括“纳米颗粒，纳米粒子，靶向，主动靶向，肾脏疾病，肾脏”；英文 检索词包括“Nanoparticles，active targeting，target，kidney，kidney disease”。
1.1.5   检索文献类型   包括期刊论文、学位论文、综述论文。 

1.1.6   检索策略   中文数据库检索策略以中国知网为例，英文数据库检索策略为PubMed数据库为例，具体见图1。

1.1.7   检索文献量   初检得到中英文文献共378篇，其中中文文献24篇、英文文献354篇。
1.2   入组标准
1.2.1   纳入标准   ①与有主动靶向作用纳米颗粒治疗非肿瘤性肾脏疾病相关的文献；②研究具有创新性、数据完整、论证严谨的期刊论文；③参考文献权威、观点全面客观的综述论文。
1.2.2   排除标准   ①与该文研究目的相关性低的文献；②论证不严谨、研究结论可靠性较差的文献；③研究内容有重复或类似的文献。

1.3   文献筛选与文献质量评价   通过阅读标题、摘要及关键词对文献进行初步筛选。纳入基础研究文献的质量从以下6个方面进行评估：研究设计、实验流程完整性、结果测量、研究创新性、统计分析和报告。排除缺乏详细实验流程及统计分析不准确的文献。纳入综述文献的质量从以下4个方面进行评估：纳入文献数量、参考文献质量、对文献总结是否全面、得出结论是否有充足依据。查阅全文最终保留62篇文献，包括中文文献3篇、英文文献59篇，见图2。

3.1   既往他人在该领域研究的贡献和存在的问题   随着纳米粒子在药物递送中的作用越来越受到关注，目前已有纳米递送系统靶向肾脏的相关综述发表，但主要集中在通过被动靶向对纳米粒子靶向作用的调控，如从纳米粒子的直径、电荷、形状等理化性质方面进行控制，以及针对纳米粒子的水溶性与脂溶性、柔韧性、密度、仿生功能等特性进行改进[15]。纳米颗粒药物递送装置设计时应充分考虑物理化学因素对其靶向特性的影响，但目前的研究证明，单纯利用理化性质对纳米颗粒靶向位点进行定位的策略尚不能实现精准定位，同时利用被动和主动靶向机制设计有效的肾脏靶向纳米颗粒是一种更加可行的策略，即考虑物理化学性质使纳米颗粒自然导向肾脏成分，利用活性靶向配体进一步增强肾脏的特异性识别和截留，以达到预期的结果。
WANG等[6]也综述了根据不同肾脏细胞如内皮细胞、系膜细胞、肾小管上皮细胞的特性设计靶向肾脏不同细胞的运输策略，这种策略可以使研究人员在制定靶向特定肾脏细胞类型的疾病的诊断或治疗策略时，有广泛的潜在靶点选择。但相关综述只总结了纳米颗粒在疾病及健康肾脏模型中的靶向特性，但未比较健康及疾病状态下纳米颗粒作用于特定细胞的差异，也未对不同疾病状态下纳米颗粒靶向特性进行总结。
总而言之，与具有特定尺寸、电荷和其他物理化学性质的纳米颗粒相比，具有主动靶向作用的纳米颗粒可以提供更加可预测的靶向行为，但在实际应用中应对每个纳米颗粒系统进行具体评估，因为不同的物理化学因素及主动靶向因素的组合可能会导致肾脏对药物摄取发生偏差。尽管如此，具有靶向配体的纳米颗粒系统在临床治疗肾脏疾病方面显示出巨大的前景，并且在未来的研究中可能是一种有效策略。
3.2   作者综述区别于他篇的特点   文章首次根据不同疾病进行分类，综述目前已有研究在非肿瘤性肾脏疾病中纳米颗粒的靶向作用，将不同肾脏疾病的病理特点与相关的主动靶向策略联系起来。
3.3   综述的局限性   纳米颗粒进入体内环境后中会受到许多不确定因素的影响，文章所讨论的具有主动靶向作用的纳米材料大部分只在动物实验中取得较好效果，今后能否最终应用于疾病临床诊疗中仍然是一个需要深入研究的问题。该篇综述尽可能全面叙述具有主动靶向作用的纳米颗粒在肾脏疾病中的应用和潜在病理机制，但由于篇幅有限，主要综述了具有主动靶向作用的纳米颗粒在非肿瘤肾脏疾病中的应用，没有涉及到肾脏肿瘤。肾脏肿瘤性疾病在临床上也相对多见，而相较于其他肾脏疾病的诊治手段均具有特殊性，实现精确靶向治疗在肿瘤性疾病中也具有非常重要的意义。部分具有主动靶向作用的纳米颗粒靶向实现病理基础还未研究清楚，有待更深入的研究以更加丰富肾靶向内容。
3.4   综述的重要意义   肾靶向纳米粒子目前在非肿瘤肾脏疾病中已有了初步研究，通过纳米颗粒主动靶向疾病部位能够提高疾病诊治的准确性，同时可以减少系统用药剂量、降低药物全身毒性，解决了目前肾脏疾病治疗中存在的部分问题。总而言之，虽然目前已有相关研究证实，具有靶向作用的纳米颗粒在动物体内及体外实验中对常见肾脏疾病呈现出较好的治疗效果，但是对于肾脏疾病领域纳米颗粒的研究还处于基础实验阶段，目前还没有肾靶向纳米颗粒获批应用于临床的实例，将纳米颗粒转化投入临床仍面临着脱靶可能性、药物稳定性、非肾器官安全性等问题。未来研究者们有可能通过主动靶向与被动靶向相结合的策略，实现更加精确的药物靶向运输，有望解决目前医学的一些缺陷和不足，推动人类健康事业发展。该文为后面研究者在肾脏病学领域合成靶向效率更高、毒副作用更小、安全有效的纳米粒子载药系统提供参考。   中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料；口腔生物材料；纳米材料；缓释材料；材料相容性；组织工程

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文题释义：

纳米颗粒：是指粒径< 100 nm的纳米级别粒子或者粒径为100-1 000 nm但表现出纳米颗粒性质的材料。按照材料组成，纳米药物递送系统可分为有机药物载体、无机药物载体、生物材料药物载体和复合材料药物载体。纳米颗粒因其可以实现高效低毒靶向的药物递送而成为药物递送领域的研究热点。
主动靶向作用：指纳米颗粒依赖于靶向分子的识别能力进入特定细胞器、细胞、组织或器官等靶点，或结合和作用于特定靶点的一种自主行为。通常通过纳米材料表面功能化、靶向分子接枝等方式而实现。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料；口腔生物材料；纳米材料；缓释材料；材料相容性；组织工程

随着纳米药物递送系统的发展，研究者们已经能够通过控制纳米颗粒的大小、形状及电荷等理化性质实现部分器官的选择性药物递送，即被动靶向作用介导的药物递送，但由于肾脏内存在丰富的毛细血管及滤过屏障等特殊结构，使得肾脏对于药物的代谢与其他器官相比有所不同。在被动靶向的基础上，利用配体受体结合特性实现更加精确的器官选择是目前研究的热点，主动靶向也为更加精确的，高效低毒的药物递送提供了可能性。该文参考了大量关于纳米颗粒主动靶向肾脏相关研究的中英文文献，对于目前国际上肾脏非肿瘤性疾病研究中涉及的主动靶向策略进行归纳，系统性总结了已有基础研究中针对不同肾脏疾病中使用的靶向策略及靶向部位，为肾脏疾病的主动靶向治疗药物研发提供参考，推进与之相关的基础及临床研究进程。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料；口腔生物材料；纳米材料；缓释材料；材料相容性；组织工程

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