术前当天：无栓组患者的凝血酶-抗凝血酶复合物和纤溶酶-α2纤溶酶抑制物复合物水平均高于对照组(P < 0.05)，两组间血栓调节蛋白和组织型纤溶酶原激活剂-纤溶酶原激活剂抑制剂1复合物水平比较差异无显著性意义(P > 0.05)。血栓组患者的凝血酶-抗凝血酶复合物、血栓调节蛋白水平均高于无栓组(P < 0.05)，两组间纤溶酶-α2纤溶酶抑制物复合物、组织型纤溶酶原激活剂-纤溶酶原激活剂抑制剂1复合物水平比较差异无显著性意义(P > 0.05)。血栓组患者的4种血栓分子标志物水平均高于对照组(P < 0.05)。

术后8 h：血栓组患者的4种血栓分子标志物水平均高于无栓组(P < 0.05)。
2.5   血栓分子标志物对静脉血栓栓赛的预警效能   见图2。

术前：将凝血酶-抗凝血酶复合物、纤溶酶-α2纤溶酶抑制物复合物、血栓调节蛋白和组织型纤溶酶原激活剂-纤溶酶原激活剂抑制剂1复合物进行Logistics回归分析，求得指标联合，统计结果发现，单项指标中术前血栓调节蛋白对骨科大手静脉血栓栓塞的预测性能最好(ACU=0.814，灵敏度76.70%，特异度83.80%，P=0.000)，血栓4项联合的预测性能(ACU=0.851，灵敏度86.70%，特异度76.80%，P=0.000)优于凝血酶-抗凝血酶复合物和血栓调节蛋白联合(ACU=0.822，灵敏度83.30%，特异度76.80%，P=0.000)。凝血酶-抗凝血酶复合物的截断值为15.85，血栓调节蛋白的截断值为9.7，说明凝血酶-抗凝血酶复合物和血栓调节蛋白两项指标同时超过此值时，发生静脉血栓栓塞的风险较大，见表3。

术后：将凝血酶-抗凝血酶复合物、纤溶酶-α2纤溶酶抑制物复合物、血栓调节蛋白和组织型纤溶酶原激活剂-纤溶酶原激活剂抑制剂1复合物进行Logistics回归分析，求得指标联合，统计结果发现，单项凝血酶-抗凝血酶复合物对骨科大手术术后静脉血栓栓塞的预测性能最好(ACU=0.898，灵敏度83.30%，特异度84.80%，P=0.000)，凝血酶-抗凝血酶复合物和纤溶酶-α2纤溶酶抑制物复合物联合预测静脉血栓栓塞的敏感度最好(ACU=0.897，敏感度88.30%，P=0.000)，血栓4项联合预测静脉血栓栓塞的特异度最好(ACU=0.914，特异度89.90%，P=0.000)。凝血酶-抗凝血酶复合物的截断值为17.90，纤溶酶-α2纤溶酶抑制物复合物的截断值为1.75，说明凝血酶-抗凝血酶复合物和纤溶酶-α2纤溶酶抑制物复合物两项指标同时超过此值时，发生静脉血栓栓塞的风险最大，见表3，术后重点关注的指标是凝血酶-抗凝血酶复合物和纤溶酶-α2纤溶酶抑制物复合物。
2.6   血栓分子标志物的相关特点   组织型纤溶酶原激活剂-纤溶酶原激活剂抑制剂1复合物在术前与其他血栓分子标志物没有表现出明显相关性，在术后与纤溶酶-α2纤溶酶抑制物复合物呈现出良好的正相关(r2=0.209，P < 0.05)，见图3。

随着人口老龄化、肥胖等问题的加剧，关节疾病患者不断增加，严重影响了患者的生活质量。针对此类问题，全膝关节置换应运而生并取得了良好效果，成为了越来越多关节疾病患者的选择。根据调查，全膝关节置换术后存在感染、心律失常、肺栓塞、脑卒中、心力衰竭、深静脉血栓形成等并发症[1-2]，而静脉血栓栓塞症是引起手术失败的重要危险因素[3-7]，因此有效的术后血栓监测尤为重要。

自2016年《中国骨科大手术静脉血栓栓塞症预防指南》更新后，临床骨科围术期静脉血栓栓塞症预防水平得到了进一步提升，全髋关节置换和全膝关节置换术后下肢深静脉血栓形成总发生率降至2.1%[8]，全髋关节置换和全膝关节置换患者症状性静脉血栓栓塞症发生率分别降至0.21%和0.36%[9-11]。

1860年，著名的病理学家RUDOLF VIRCHOW提出了魏尔肖三定律，即血栓形成三大要素：血液、血流、血管。全膝关节置换属于骨科大手术，该类患者Cpirini评分均在5分以上，属于重度静脉血栓栓塞症风险。然而全膝关节置换患者在静脉血栓栓塞症药物防治方面仍存在经验化、指南化，不能达到个体精准评估和预防等问题[12-16]，寻找一种监测快速、特异性高的标志物已成为临床的迫切需求。作为具有早期预警价值的血栓分子标志物，势必为临床提供客观依据，较早发现血栓潜在风险，趋于个体化、精准化预防和治疗。此次研究试图探索凝血酶-抗凝血酶复合物、纤溶酶-α2纤溶酶抑制物复合物、血栓调节蛋白、组织型纤溶酶原激活剂-纤溶酶原激活剂抑制剂1复合物等4项指标在早期预测膝关节置换患者术后形成静脉血栓栓塞症的预警效能，以供同行参考。
中国组织工程研究杂志出版内容重点：人工关节；骨植入物；脊柱；骨折；内固定；数字化骨科；组织工程

1.1   设计   回顾性病例分析，计数资料采用χ2检验，计量资料采用单个样本K-S检验。
1.2   时间及地点   试验于2021-04-30/07-30在河北省沧州中西医结合医院实验诊断科完成。
1.3   对象  回顾性分析2021-04-30/07-30在河北省沧州中西医结合医院骨关节外科就诊的全膝关节置换患者720例，依据纳入与排除标准最终纳入80例。以术后3 d血栓是否形成分为血栓组(n=39)与无栓组(n=41)，选择同期健康体检者40名作为对照组。所有受试者对研究知情同意，均签署知情同意书。研究经河北省沧州中西医结合医院医学伦理委员会审核批准。

全膝关节置换患者纳入标准：参照《中国骨科大手术静脉血栓栓塞症预防指南》2016版[12]，所有纳入病例均有影像学诊断作为依据，所有纳入病例均采用了全膝关节置换治疗，临床资料完整。

全膝关节置换患者排除标准：有手术史者；近期(1周内)使用抗凝药物者；有贫血、出血或血栓倾向者；术前带栓者；创伤性关节炎、类风湿性关节炎、未控制的高血压、糖尿病、肝肾功能严重损伤患者。
1.4   材料  全膝关节置换假体的介绍，见表1。

1.5   方法   待麻醉显效后，患者取仰卧位，大腿根部扎充气式止血带，常规消毒、铺巾。驱血后，止血带充气，压力33.25 kPa。取膝关节前内侧切口，长约15 cm，切开皮肤、皮下组织及筋膜，沿髌内侧切开关节囊及髌韧带内1/3进入关节，把髌骨向外侧翻开，切除骨赘、滑膜、髌下脂肪垫、内外侧半月板及前后交叉韧带。股骨远端截骨采用髓内定位法，截骨时保持外翻6°、外旋3°；胫骨平台截骨采用髓外定位法，垂直杆在正侧位观察时均与胫骨长轴平行，截骨厚度为外侧胫骨平台下9 mm，安装膝关节假体试模，能够完全伸、屈膝，稳定。观察下肢轴线，调整膝关节韧带张力，根据膝关节内翻畸形，予松解内侧软组织及内侧副韧带，以保证软组织平衡。冲洗清除骨质碎片后，用骨水泥固定股骨假体及胫骨假体，安装胫骨垫片，复位并检查膝关节屈伸情况良好，冲洗创腔，清点器械纱布准确后，逐层缝合切口，无菌敷料、弹力绷带包扎，术毕。术程顺利，术中出血约50 mL，麻醉满意，术后清醒安返病房。
1.6   主要观察指标  

 标本采集：术前当天与术后8 h，采用3.2%柠檬酸钠抗凝管抽取静脉全血1.8 mL(至2 mL刻度，枸橼酸钠与血液比例为1∶9)，选取粗大血管保证采血顺利，充分混匀5-10次，采集完毕立即送检，1 h内3 500 r/min离心15 min，分离血浆上机检测。HISCL-5000全自动化学发光免疫分析仪由日本Sysmex公司提供。对照组检测1次。

检测方法：凝血酶-抗凝血酶复合物、纤溶酶-α2纤溶酶抑制物复合物、血栓调节蛋白、组织型纤溶酶原激活剂-纤溶酶原激活剂抑制剂1复合物试剂均为希森美康配套试剂。凝血酶-抗凝血酶复合物、纤溶酶-α2纤溶酶抑制物复合物、血栓调节蛋白、组织型纤溶酶原激活剂-纤溶酶原激活剂抑制剂1复合物水平检测采用化学发光免疫定量分析法，根据发光强度和标准曲线计算浓度。
1.7   统计学分析   采用SPSS 23.0 统计软件进行统计分析。计数资料采用χ2检验，计量资料采用单个样本K-S检验。符合正态分布的数据均采用x±s表示，非正态分布的数据采用中位数(四分位数间距)表示。满足正态分布且方差齐者采 t检验，不 满 足者采用非参数 Mann-Whitney U检验。采用 Spearman 直线相关分析相关性，r > 0.6 为强相关。将血栓调节蛋白、凝血酶-抗凝血酶复合物、纤溶酶-α2纤溶酶抑制物复合物和组织型纤溶酶原激活剂-纤溶酶原激活剂抑制剂1复合物进行Logistics回归分析，求得指标联合的ROC曲线及曲线下面积ACU，并采用约登指数求得指标的截断值及对应的敏感度和特异度。以P≤0.05为差异有显著性意义。该文的统计学方法已经代荣琴专家审核。

在《中国骨科大手术静脉血栓栓塞症预防指南》中，全膝关节置换被列为其中，说明全膝置换患者术后有较高风险发生深静脉血栓。全膝关节置换患者应该在术后8 h待基础血小板栓塞基本形成后，积极、及时地进行静脉血栓栓塞症预防[17]。静脉血栓栓塞症的预防重在早期发现血栓形成前风险，全膝关节置换患者血栓形成的风险会持续4周，形成的危险性可持续3个月。指南中明确了对实施全膝关节置换的患者，药物预防时间最少10-14 d [18-19]。所以，在全膝关节置换术前和术后应积极评估患者的血栓风险程度，观察凝血状态。 

目前骨科手术患者评估工具常用的是Caprini评分量表，列入了较多的静脉血栓栓塞风险因素。评估量表灵敏度高，几乎所有全髋全膝置换患者均为极高危等级，难以实现抗凝预防的个体化和精准化。D-二聚体一直备受临床关注，但D-二聚体是交联纤维蛋白在纤溶酶作用下产生的特殊降解产物，D-二聚体的存在两者缺一不可，交联纤维蛋白产生提示机体高凝状态，纤溶酶产生提示机体纤溶亢进状态，D-二聚体升高反映的是两者的作用结局，不能单方面确定高凝占优势还是纤溶亢进占优势，前者有血栓风险，后者有出血风险，遇到血栓与出血并存的病例，D-二聚体并不能表现出高度的特异性。现需要一类稳定性好、特异性高的血栓标志物能准确预警血栓前的高凝状态[6]。血栓分子标志物包括凝血酶-抗凝血酶抑制物复合物、纤溶酶-α2纤溶酶抑制物复合物、血栓调节蛋白、组织型纤溶酶原激活剂-纤溶酶原激活剂抑制剂1复合物，能够反映机体高凝和纤溶状态，可为临床提供客观依据，针对性采取预防方案，并且能够通过实时监测该指标评估预防效果。

凝血酶-抗凝血酶复合物是凝血因子激活后凝血系统形成的凝血酶与机体中的抗凝血酶1∶1结合形成的一种复合物，它能够直接反映凝血系统激活强度和高凝状态，其水平增高与血栓形成密切相关[20-22]。血栓调节蛋白是血管内皮细胞膜上的一种蛋白，当内皮细胞受损后可脱落至血液循环，所谓可溶性血栓调节蛋白经肾脏排泄[23-24]，它能够反映血管内皮细胞的损伤程度和肾脏代谢功能。结合此次研究结果，血栓组患者的凝血酶-抗凝血酶复合物和血栓调节蛋白水平均高于无栓组(P < 0.05)，说明全膝关节置换患者术前凝血酶-抗凝血酶复合物和血栓调节蛋白值有预警提示，并且凝血酶-抗凝血酶复合物和血栓调节蛋白联合检测具有较高的诊断效能(ACU=0.822，灵敏度83.30%，特异度76.80%，P=0.000)，当全膝关节置换患者术前的凝血酶-抗凝血酶复合物质量浓度超过15.85 µg/L、血栓调节蛋白浓度超过9.7 TU/mL时，发生下肢深静脉血栓的风险增加，临床应该高度重视深静脉血栓的风险。结合文献，相关全栓前状态的标志物较多，范鑫超等[25]通过临床研究阐明了D-二聚体、红细胞沉降率、C-反应蛋白等指标在全膝、全髋关节置换术后并发静脉血栓栓塞预防中的应用价值以及预警效能，证明了一些凝血指标和炎性指标对血栓的预警作用。结合此次研究结果，相比新型血栓标志物来讲，凝血酶-抗凝血酶复合物和血栓调节蛋白使得血栓风险控制线前移，提高了预防空间和精准度[26-28]。

纤溶酶-α2纤溶酶抑制物复合物是纤溶系统激活后形成的一种复合物，它能够直接反映纤溶系统的亢进程度，其水平增高与全膝关节置换术中、术后出血密切相关[29-31]。组织型纤溶酶原激活剂-纤溶酶原激活剂抑制剂1复合物是纤溶系统上游阶段的标志物，能够反映纤溶酶原激活物抑制剂活性，它增高可提示血栓形成风险。结合此次研究结果，血栓组术前的纤溶酶-α2纤溶酶抑制物复合物和组织型纤溶酶原激活剂-纤溶酶原激活剂抑制剂1复合物水平均高于无栓组(P < 0.05)，但未表现出提示血栓风险的优势，但术后纤溶酶-α2纤溶酶抑制物复合物和凝血酶-抗凝血酶复合物联合表现出了最佳诊断效能(ACU=0.897，敏感度88.30%，P=0.000)，并且凝血酶-抗凝血酶复合物质量浓度超过17.90 µg/L发生术后深静脉血栓的风险最大。纤溶酶-α2纤溶酶抑制物复合物水平的增高更多方面提示了纤溶亢进，在术后平衡出血与血栓方面起到了警示作用。组织型纤溶酶原激活剂-纤溶酶原激活剂抑制剂1复合物在本研究中未表现出优势意义，但通过相关性分析，全膝关节置换患者术后组织型纤溶酶原激活剂-纤溶酶原激活剂抑制剂1复合物与纤溶酶-α2纤溶酶抑制物复合物表现出良好的正相关(r2=0.209，P < 0.05)。

综上所述，新血栓分子标志物对关节置换患者术后预防静脉血栓栓塞有很大的预警价值，从出血的防控措施到术后卧床围术期的血栓管理，均能动态监测纤溶亢进和凝血状态的变化情况，以指导临床及时、正确地给予干预，预防术后静脉血栓栓塞，减少血栓事件。
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文题释义：
静脉血栓栓塞症：是指血液在静脉内不正常地凝结，使血管完全或不完全阻塞，属静脉回流障碍性疾病，包括下肢深静脉血栓和肺栓塞。深静脉血栓形成的危险因素包括静脉血流滞缓、静脉壁损伤(血管内膜损伤)和血液高凝状态。
凝血酶-抗凝血酶复合物：是凝血因子激活后，凝血系统形成的凝血酶与机体中的抗凝血酶1∶1结合形成的一种复合物，它能直接反映凝血系统激活强度和高凝状态，其水平增高与血栓形成密切相关。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：人工关节；骨植入物；脊柱；骨折；内固定；数字化骨科；组织工程

(1)凝血酶-抗凝血酶复合物、纤溶酶-α2纤溶酶抑制物复合物、血栓调节蛋白、组织型纤溶酶原激活剂-纤溶酶原激活剂抑制剂1复合物作为新型血栓标志物运用到人工关节置换患者静脉血栓栓塞风险评估中去，将静脉血栓栓塞预警信号前移，为预防工作提升了精准度和举措空间；

(2)通过采用ROC曲线计算出四项指标对人工关节置换术后患者发生静脉血栓栓塞的预警效能和截断值，为临床采取积极预防措施以及精准化、个体化治疗提供客观依据。#br# 中国组织工程研究杂志出版内容重点：人工关节；骨植入物；脊柱；骨折；内固定；数字化骨科；组织工程