白藜芦醇干预运动性疲劳大鼠心室重构的作用机制

doi:10.12307/2024.284

中国组织工程研究 ›› 2024, Vol. 28 ›› Issue (16): 2587-2592.doi: 10.12307/2024.284

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白藜芦醇干预运动性疲劳大鼠心室重构的作用机制

章立冰，徐尚，金其贯，胡玉龙

扬州大学体育学院，江苏省扬州市 225000

收稿日期:2023-02-27 接受日期:2023-04-08 出版日期:2024-06-08 发布日期:2023-07-31
通讯作者: 胡玉龙，博士，副教授，扬州大学体育学院，江苏省扬州市 225500
作者简介:章立冰，男，1996年生，江苏省苏州市人，汉族，扬州大学在读硕士，主要从事体育保健与康复方面的研究。
基金资助:
2016年度国家重点研发计划项目(2016YFD0400603-02)，项目负责人：金其贯

Action mechanism of resveratrol intervention on ventricular remodeling in exercise-induced fatigue rats

Zhang Libing, Xu Shang, Jin Qiguan, Hu Yulong

College of Physical Education, Yangzhou University, Yangzhou 225000, Jiangsu Province, China

Received:2023-02-27 Accepted:2023-04-08 Online:2024-06-08 Published:2023-07-31
Contact: Hu Yulong, PhD, Associate professor, College of Physical Education, Yangzhou University, Yangzhou 225000, Jiangsu Province, China
About author:Zhang Libing, Master candidate, College of Physical Education, Yangzhou University, Yangzhou 225000, Jiangsu Province, China
Supported by:
2016 National Key Research & Development Program of China, No. 2016YFD0400603-02 (to JQG)

摘要/Abstract

摘要：

文题释义：

内皮素1：是心肌肥厚中重要的自分泌和旁分泌调节因子，主要在心室重构过程中产生，能够收缩血管、诱发炎症，且与室性心律失常有关。
心室重构：是指各种损伤使心脏原来存在的物质和心脏形态学发生变化，是机体的一种适应性反应，是病变修复和心室整体代偿及继发的病理生理反应过程，表现为心肌变厚、心室容量增大、心脏形状改变等。

背景：研究表明白藜芦醇具有缓解运动性疲劳并保护心脏的作用，但其作用机制有待深入研究。

目的：探讨白藜芦醇对运动性疲劳大鼠心室重构的保护作用与调控机制。
方法：采用随机数字表法将48只雄性SD大鼠分为4组，每组12只：空白对照组大鼠常规饲养；适应性训练1周后，运动性疲劳组和运动性疲劳+白藜芦醇组大鼠进行6周的负荷游泳训练(尾部固定5%体质量铅块，70%-80%最大摄氧量强度)，每周6 d，每天60 min，运动后1 h，白藜芦醇组、运动性疲劳+白藜芦醇组灌胃给予50 mg/(kg·d)的白藜芦醇溶液，空白对照组、运动性疲劳组灌胃给予等量的2%二甲基亚砜溶液，每周6 d，每天1次，持续6周。末次干预24 h后，称量大鼠体质量及心脏质量，采用ELISA法检测大鼠血浆肌酸激酶同工酶、心肌肌钙蛋白1及心肌组织中丙酮酸脱氢酶及解偶联蛋白1水平，RT-PCR检测心肌组织心室重构相关因子Foxp1、转化生长因子β1及内皮素1基因表达水平。

结果与结论：①与空白对照组比较，运动性疲劳组大鼠体质量减少、心脏质量增加(P < 0.05)；与运动性疲劳组比较，运动性疲劳+白藜芦醇组大鼠体质量与心脏质量均减少(P < 0.05)；②与空白对照组比较，运动性疲劳组肌酸激酶同工酶、心肌肌钙蛋白1及解偶联蛋白1水平升高(P < 0.01)，丙酮酸脱氢酶水平降低(P < 0.01)；与运动性疲劳组比较，运动性疲劳+白藜芦醇组肌酸激酶同工酶、心肌肌钙蛋白1及解偶联蛋白1水平降低(P < 0.05)，丙酮酸脱氢酶水平升高(P < 0.05)；③与空白对照组比较，运动性疲劳组大鼠心肌组织中Foxp1基因表达降低(P < 0.01)，转化生长因子β1及内皮素1基因表达升高(P < 0.01)；与运动性疲劳组比较，运动性疲劳+白藜芦醇组大鼠心肌组织中Foxp1基因表达升高(P < 0.01)，转化生长因子β1及内皮素1基因表达降低(P < 0.05)；④结果显示，运动性疲劳促使心肌发生适应性改变，造成代偿性肥厚；白藜芦醇对运动性疲劳造成的大鼠心肌损伤和能量代谢具有改善作用，可延缓心室能量重构，且该作用可能与调控Foxp1/转化生长因子β1/内皮素1信号通路有关。

https://orcid.org/0009-0007-8313-5777(章立冰)

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

关键词: 白藜芦醇, 运动性疲劳, 心肌纤维化, 心室重构, 心力衰竭

Abstract: BACKGROUND: Studies have shown that resveratrol can relieve exercise-induced fatigue and protect the heart, but its action mechanism needs further study.
OBJECTIVE: To explore the protective effect and regulatory mechanism of resveratrol on ventricular remodeling in exercise-induced fatigue rats.
METHODS: Totally 48 male Sprague-Dawley rats were randomly divided into four groups, with 12 rats in each group. Rats in the blank control group were fed conventionally. After one week of adaptive training, rats in the exercise-related fatigue group and exercise-related fatigue with resveratrol supplement group were trained by 6-week weight-bearing swimming (5% body mass lead block fixed in the tail, 70%-80% maximal oxygen uptake intensity), 6 days a week, 60 minutes a day. Rats in the resveratrol supplement group and exercise-related fatigue with resveratrol supplement group were given resveratrol (50 mg/kg per day) by gavage one hour after exercise intervention. Blank control group and exercise-related fatigue group were given the same volume of 2% dimethyl sulfoxide, 6 days a week, once a day for 6 weeks. The body mass and heart mass of the rats were measured 24 hours after the last intervention. Plasma creatine kinase isoenzyme, cardiac troponin 1, pyruvate dehydrogenase and uncoupling protein 1 levels in myocardial tissue were determined by ELISA. The mRNA expression levels of ventricular remodeling-related factor Foxp1, transforming growth factor β1 and endothelin 1 were detected by RT-PCR.
RESULTS AND CONCLUSION: Compared with the blank control group, the body mass of rats decreased and the heart mass increased in the exercise-related fatigue group (P < 0.05). Compared with the exercise-related fatigue group, the body mass and heart mass of the rats reduced in the exercise-related fatigue with resveratrol supplement group (P < 0.05). Compared with the blank control group, the levels of creatine kinase isoenzyme, cardiac troponin 1 and uncoupling protein 1 increased (P < 0.01), and the level of pyruvate dehydrogenase decreased (P < 0.01) in the exercise-related fatigue group. Compared with the exercise-related fatigue group, the levels of creatine kinase isoenzyme, myocardial troponin 1 and uncoupling protein 1 decreased (P < 0.05), and the level of pyruvate dehydrogenase increased (P < 0.05) in the exercise-related fatigue with resveratrol supplement group. Compared with the blank control group, the expression of the Foxp1 gene decreased (P < 0.01), and the expression of transforming growth factor β1 and endothelin 1 gene increased (P < 0.01) in the myocardium of the exercise-related fatigue group. Compared with the exercise-related fatigue group, the expression of the Foxp1 gene in the myocardium of the exercise-related fatigue with resveratrol supplement group increased (P < 0.01), while the expression of the transforming growth factor β1 and endothelin 1 gene decreased (P < 0.05). It is suggested that exercise-induced fatigue can promote myocardial adaptability and cause compensatory hypertrophy. Resveratrol can improve myocardial injury and energy metabolism and delay ventricular energy remodeling in rats. This effect may be related to the regulation of Foxp1/transforming growth factor β1/endothelin 1 signaling pathway.

Key words: resveratrol, exercise-related fatigue, myocardial fibrosis, ventricular remodeling, cardiac failure

中图分类号:

章立冰, 徐尚, 金其贯, 胡玉龙. 白藜芦醇干预运动性疲劳大鼠心室重构的作用机制[J]. 中国组织工程研究, 2024, 28(16): 2587-2592.

Zhang Libing, Xu Shang, Jin Qiguan, Hu Yulong. Action mechanism of resveratrol intervention on ventricular remodeling in exercise-induced fatigue rats[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2024, 28(16): 2587-2592.

图/表（结果） 4

2.1 实验动物数量分析 48只SD大鼠全部计入结果分析。
2.2 各组大鼠一般情况给药干预后，白藜芦醇组大鼠皮毛光泽柔润，精神状态良好，活动较活跃。运动干预后，运动性疲劳组大鼠出现蜷缩、团聚及懒动现象，抵抗捕捉反应明显降低；运动性疲劳+白藜芦醇组大鼠一般情况好于运动性疲劳组。
2.3 各组大鼠体质量与心脏质量比较与空白对照组相比，运动性疲劳组大鼠体质量减少(P < 0.05)，心脏质量增加(P < 0.05)；与运动性疲劳组相比，运动性疲劳+白藜芦醇组大鼠体质量、心脏质量均减少(P < 0.05)，见表2。提示运动性疲劳会造成大鼠心脏肥厚，白藜芦醇干预能够显著降低这一趋势。

2.4 各组大鼠心肌损伤相关指标比较如图1所示，与空白对照组相比，运动性疲劳组大鼠血浆中肌酸激酶同工酶、心肌肌钙蛋白1水平升高(P < 0.01)，提示心肌细胞损伤；与运动性疲劳组相比，运动性疲劳+白藜芦醇组大鼠血浆中肌酸激酶同工酶、心肌肌钙蛋白1水平降低(P < 0.05)。提示运动性疲劳会造成心肌微损伤，白藜芦醇干预能够缓解运动性疲劳大鼠造成的心肌损伤程度。

2.5 各组大鼠心肌能量代谢相关指标比较如图2A所示，与空白对照组相比，运动性疲劳组大鼠心肌组织中丙酮酸脱氢酶水平降低(P < 0.01)；与运动性疲劳组相比，运动性疲劳+白藜芦醇组大鼠心肌组织丙酮酸脱氢酶水平升高(P < 0.05)。如图2B所示，与空白对照组相比，运动性疲劳组大鼠心肌组织中解偶联蛋白1水平升高(P < 0.01)；与运动性疲劳组相比，运动性疲劳+白藜芦醇组大鼠心肌组织中解偶联蛋白1水平降低(P < 0.05)。提示运动性疲劳大鼠心肌组织脂肪酸氧化能力下降，补充白藜芦醇对运动性疲劳大鼠心肌组织的氧化能力具有改善作用。

2.6 各组大鼠心肌组织中心室重构相关调控基因表达比较如图3A所示，与空白对照组相比，运动性疲劳组大鼠心肌组织中Foxp1基因表达降低(P < 0.01)；与运动性疲劳组相比，运动性疲劳+白藜芦醇组大鼠心肌组织中Foxp1 基因表达升高(P < 0.05)。如图3B所示，与空白对照组相比，运动性疲劳组大鼠心肌组织中转化生长因子β1基因表达升高(P < 0.01)；与运动性疲劳组相比，运动性疲劳+白藜芦醇组大鼠心肌组织中转化生长因子β1基因表达降低(P < 0.05)。如图3C所示，与空白对照组相比，运动性疲劳组大鼠心肌组织中内皮素1基因表达升高(P < 0.01)；与运动性疲劳组相比，运动性疲劳+白藜芦醇组大鼠心肌组织中内皮素1基因表达降低(P < 0.05)。

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引言

材料方法

1.1 设计 2×2析因实验设计，组间比较采用双因素方差分析，两两比较采用t检验。
1.2 时间及地点实验于2020年10月至2022年8月在扬州大学体育学院运动人体科学实验平台完成。
1.3 材料
1.3.1 实验动物及分组 48只雄性SD大鼠，6-8周龄，体质量(234.5±14.5) g，购于杭州医学院，许可证号：SCXK(浙)2019-0002。采用随机数表法将大鼠分为空白对照组、白藜芦醇组、运动性疲劳组、运动性疲劳+白藜芦醇组，每组12只。实验动物操作通过扬州大学实验动物福利伦理委员会批准(批准号：202012010)。实验过程遵循了国际兽医学编辑协会《关于动物伦理与福利的作者指南共识》和本地及国家法规。实验动物在麻醉下进行所有的手术，并尽一切努力最大限度地减少其疼痛、痛苦和死亡。

1.3.2 主要试剂白藜芦醇(上海麦克林公司，中国)；肌酸激酶同工酶、心肌肌钙蛋白1、丙酮酸脱氢酶，解偶联蛋白1试剂盒(南京建成生物工程研究所，中国)；Trizol试剂(上海碧云天生物技术有限公司，中国)；SYBR Green(Thermo Fisher Scientific公司，中国)；引物合成(北京擎科生物科技有限公司，中国)。

1.4 实验方法
1.4.1 运动方案运动负荷参考FERNANDES等[11]的实验模型，设计游泳运动方案，根据大鼠最大乳酸稳态和无氧阈，设定自身体质量5%负重[12]。运动性疲劳组、运动性疲劳+白藜芦醇组大鼠通过1周适应性训练(最初游泳时长为10 min，增量为10 min/d，逐步延长至60 min/d)后，进行为期6周的负荷游泳训练(尾部固定5%体质量铅块，70%-80%最大摄氧量强度)，每周6 d，每天60 min。环境水温(32±2) ℃，1.5倍体长深度。干预后期，大鼠偶有力竭现象，此时将其捞出休息30 s，继续干预操作。
1.4.2 给药方案使用2%二甲基亚砜溶液调节白藜芦醇储存质量浓度为1 250 mg/mL，-20 ℃储存。给药时，使用无菌去离子水将白藜芦醇溶液质量浓度稀释为25 mg/mL。根据李方等[13]、ALWAY等[14]的实验方法，参考FDA人鼠剂量转换[15]，白藜芦醇灌胃剂量为50 mg/(kg·d)。
运动后1 h，白藜芦醇组、运动性疲劳+白藜芦醇组灌胃给予50 mg/(kg·d)的白藜芦醇溶液，空白对照组、运动性疲劳组灌胃给予等量的2%二甲基亚砜溶液，每周6 d，每天1次，持续6周。
1.4.3 组织取材及处理末次干预24 h，腹腔注射1.5%戊巴比妥钠30 mg/kg麻醉大鼠，待动物深度麻醉后，称体质量，腹主动脉取血，迅速摘取心脏，清理多余脂肪组织，预冷生理盐水漂洗数次后拭干，称质量记录，液氮保存，置于-80 ℃冰箱冻存待测。
1.4.4 心肌损伤及能量代谢相关指标检测采用ELISA法检测大鼠血浆中肌酸激酶同工酶、心肌肌钙蛋白1及心肌组织中丙酮酸脱氢酶、解偶联蛋白1水平。将大鼠血浆、心肌组织制备待测样品加入酶标板，再加入生物素识别抗原37 ℃孵育30 min，以PBS洗涤除去未结合的生物素抗原，加入亲和素37 ℃孵育30 min，洗涤后结合的亲和素催化四甲基联苯胺成蓝色，加入终止液转化为黄色，通过酶标仪测量各孔的吸光度值，按照标准品孔体系建立浓度曲线，计算各样本的浓度。

1.4.5 心室重构相关基因检测采用RT-PCR法检测大鼠心肌组织Foxp1、转化生长因子β1、内皮素1基因表达。按照Trizol说明书抽提各组心肌组织RNA，测量RNA浓度及纯度后，反转录为cDNA。采用SYBR Green进行孵育检测。RT-PCR采用20 μL反应体系，反应条件为：50 ℃2 min；95 ℃2 min；95 ℃15 s，60 ℃1 min，40个循环。GAPDH作为内参进行标准化，通过2-ΔΔCt公式计算目标基因的相对表达量。引物序列如表1所示。

1.5 主要观察指标各组大鼠体质量及心脏质量，血浆中肌酸激酶同工酶、心肌肌钙蛋白1及心肌组织中丙酮酸脱氢酶及解偶联蛋白1水平，心肌心室重构相关因子Foxp1、转化生长因子β1及内皮素1的基因表达。
1.6 统计学分析采用SPSS 26.0统计软件进行统计分析，组间比较采用双因素方差分析，两两比较采用t检验，所有数据采用x±s表示。P < 0.05表示差异有显著性意义，P < 0.01表示差异有非常显著性意义。文章统计学方法已由扬州大学体育学院统计学专家审核。

讨论

长期高负荷运动训练使机体心血管系统超负荷工作，能量代谢匮乏，促使心肌细胞代偿性肥大、心肌间质纤维化、细胞外基质成分改变，在代偿和修复过程中发生心室重构[16-17]。如何有效地改善疲劳产生的心室重构是预防心力衰竭的关键。白藜芦醇在心血管、呼吸、神经等系统中起到抗氧化、抗炎、抗凋亡及免疫调节等作用[18]。关鹏[19]研究表明，慢性间歇性低氧可以导致机体产生过度活性氧造成心肌损伤，补充白藜芦醇能够缓解氧化应激程度、减轻心肌损伤。白藜芦醇通过抑制血管紧张素Ⅱ诱导的大鼠成纤维细胞增殖与胶原合成起到抑制心肌纤维化，发挥保护心血管功能的作用[20]。李泽聪等[21]通过对压力超负荷大鼠的研究发现，白藜芦醇干预通过改善病理状态下变性菌门、螺旋体门、拟杆菌门等紊乱的肠道微生物状态延缓心力衰竭进程。
3.1 白藜芦醇对运动性疲劳大鼠心肌肥厚的影响此次研究结果表明，6周负荷游泳训练可诱导大鼠体质量、心脏质量发生明显变化，表现为运动性疲劳组大鼠体质量明显减少、心脏质量显著增加，提示超负荷运动训练时大鼠心脏能量供应不足，心肌适应性改变，造成代偿性肥厚。张治方等[1]的研究表明，7周跑台训练造成大鼠左室舒张/收缩末内径、每搏输出量、左室舒张期/收缩期体积及心质量指数升高，左室短轴缩短率降低，左心室肥大，心室壁增厚，导致心室重构。LIU等[22]的研究发现，部分肾切除会引起肾动脉狭窄导致的血压升高，造成心肌肥厚，补充白藜芦醇能够促进一氧化氮与血管紧张素Ⅱ和内皮素1的相互作用，进而抑制其对心肌肥厚的诱导作用。
3.2 白藜芦醇对运动性疲劳大鼠心肌损伤的影响肌酸激酶同工酶是心肌损伤的早期标志物，损伤 6 h内浓度出现升高或变化；心肌肌钙蛋白1是心肌损伤确定标志物，具有特异性和高灵敏度的特点，但上升时间较晚，损伤后变化反应可持续数天[23]。肌酸激酶同工酶和心肌肌钙蛋白1联合检测能更有效地监测心肌损伤。此次研究结果证实，6周负荷游泳训练后补充白藜芦醇可使运动性疲劳大鼠血浆肌酸激酶同工酶、心肌肌钙蛋白1水平均显著低于运动性疲劳组，提示白藜芦醇可有效保护心肌发生损伤/缓解心室重构。这也得到了郭新苇等[24]研究的证实，通过心肌肌钙蛋白T的检测发现,补充白藜芦醇能够显著降低长期大负荷运动大鼠心肌肌钙蛋白T水平，减轻心肌损伤。吴宏江等[25]的研究发现，白藜芦醇可提高大强度运动大鼠心肌组织超氧化物歧化酶、过氧化氢酶等抗氧化酶活性，消除因代谢产生的自由基，减轻脂质过氧化引起的心肌损伤。
3.3 白藜芦醇对运动性疲劳大鼠心肌能量代谢的影响正常心肌能量代谢所需的ATP由线粒体对脂肪酸进行氧化磷酸化提供，小部分由糖酵解补充[26]。心室重构导致心肌能量代谢障碍，心肌耗能底物由脂肪酸转变为葡萄糖，产能方式由线粒体氧化代谢转变为糖酵解[27]。此次研究结果发现，运动性疲劳组大鼠心肌组织中丙酮酸脱氢酶水平显著下降、解偶联蛋白1水平显著升高，提示运动性疲劳导致心肌细胞对脂肪酸的氧化能力降低，心肌供能方式向糖酵解转变，ATP合成减少，造成细胞内乳酸和游离脂肪酸堆积，脂质过氧化物增多，进一步加重心脏负荷。郭新苇等[24]对力竭大鼠进行检测发现，补充白藜芦醇后大鼠血清乳酸和尿素氮水平显著下降，提示白藜芦醇具有改善能量代谢的功能。娄旭佳等[28]的研究发现，白藜芦醇可以促进线粒体融合、抑制分裂，从而改善线粒体动力学紊乱、缓解运动性疲劳。此次研究结果显示，补充白藜芦醇使运动性疲劳大鼠心肌组织中丙酮酸脱氢酶水平显著升高、解偶联蛋白1水平显著下降，激活的丙酮酸脱氢酶促进线粒体氧化磷酸化、增加ATP生成、调节心肌供能，减少活性氧产生、改善细胞凋亡，从而延缓心室能量重构。
3.4 白藜芦醇对运动性疲劳大鼠心室重构的影响心肌纤维化和心室肥厚是心室重构发生的重要因素，严重的将发展为心力衰竭。ZHANG等[29]对射血分数保留心力衰竭小鼠的研究发现，心脏纤维化标志物Ⅰ型胶原、Ⅲ型胶原的基因表达显著增加，白藜芦醇干预后纤维化水平明显减轻。Foxp1是叉头框蛋白亚家族转录因子之一，在心血管稳态和紊乱中起着关键作用[30]。在心脏组织中，Foxp1在心肌和心内膜中均有表达，参与心肌细胞、内皮细胞和血管平滑肌细胞等各种细胞类型的不同转录调控[31]。
此次研究结果显示，6周负荷游泳训练后，运动性疲劳大鼠心肌组织中Foxp1基因表达下调，白藜芦醇干预后Foxp1的基因表达水平显著上调。Foxp1的激活能够促进心肌细胞的增殖分化、调节血管内皮细胞的管形成、抑制心肌纤维化和心肌细胞肥大，具有广泛的调控作用[32]。CHANG等[33]的研究发现，与野生型小鼠相比，Foxp1 p.P568S突变小鼠心肌细胞增殖受到抑制，提示Foxp1对调控心肌细胞增殖具有重要作用。LIU等[34]通过免疫荧光染色对血管紧张素Ⅱ诱导的心肌细胞研究发现，Foxp1的缺失会导致心肌成纤维细胞的形成以及细胞外基质的累积，造成心肌纤维化。
此次研究还发现，6周白藜芦醇干预负荷训练后，运动性疲劳大鼠心肌组织中转化生长因子β1基因表达显著降低。转化生长因子β1是心肌重塑过程中的促纤维化因子，陈玲等[35]通过转化生长因子β1刺激体外心肌成纤维细胞，发现细胞大量增殖且出现细胞外基质。阻断转化生长因子β1时，心肌功能紊乱及心室重构得到有效改善[36]。转化生长因子β/Smad3信号通路是一个调节心脏纤维化的信号通路，乙酰化蛋白Smad3(Ac-Smad3)蛋白表达增加与心脏纤维化增加相关[37]，HUANG等[38]的研究表明，白藜芦醇可降低Ac-Smad3蛋白表达以抑制肾纤维化。研究发现转化生长因子β1是Foxp1的直接下游靶基因，序列分析显示，Foxp1结合位点位于小鼠转化生长因子β1的启动子区域。在内皮细胞中，Foxp1能够抑制转化生长因子β1表达，改善心室重构。Foxp1缺失可上调转化生长因子β1信号，诱导成纤维细胞的增殖和肥大，导致严重的心脏纤维化[39]。CHEN等[40]的研究表明，白藜芦醇治疗可以恢复压力负荷诱导的心肌肥大大鼠SIRT1基因表达，降低转化生长因子β1水平，SIRT1抑制剂Sirtinol能够显著阻碍白藜芦醇的作用，提示白藜芦醇可能通过调节 SIRT1/转化生长因子β1信号通路减轻心脏肥大、心脏纤维化并改善心脏功能。此次研究中下调的转化生长因子β1信号通路基因可能介导了由Foxp1增加导致的抑制纤维化反应，在运动性疲劳心肌纤维化的发生过程中可能发挥重要作用。
内皮素1是心肌肥厚中重要的自分泌和旁分泌调节因子，主要在心室重构过程中产生，能够收缩血管、诱发炎症，且与室性心律失常有关[41-42]。此次研究发现6周白藜芦醇干预负荷训练后，运动疲劳性大鼠心肌组织中内皮素1基因表达显著降低。内皮素1可刺激心肌、血管平滑肌细胞生成血管紧张素Ⅱ，驱动成纤维细胞增殖和胶原合成。LEASK[43]的研究发现转化生长因子β1能够调控细胞中内皮素1的表达，驱动心肌成纤维细胞转化，促进纤维化发生。内皮细胞一氧化氮合酶能够合成血管扩张剂分子一氧化氮，NICHOLSON等[44]对血管内皮细胞的研究发现，白藜芦醇能够显著增加一氧化氮合酶基因的表达，阻断过氧化氢对内皮素1的刺激，降低内皮素1的表达，舒张血管、降低血压，从而改善心血管环境。
此次研究结果发现，运动性疲劳导致大鼠心肌组织中Foxp1的基因表达下调，Foxp1的缺失增强了转化生长因子β1和内皮素1基因的表达；白藜芦醇干预后，运动性疲劳大鼠心肌组织中Foxp1的基因表达水平显著上调，进而降低转化生长因子β1和内皮素1的基因表达水平。结果提示白藜芦醇可能通过调控Foxp1/转化生长因子β1/内皮素1信号通路改善心肌细胞肥厚和心肌纤维化，限制心室重构的发展，延缓心力衰竭。研究结果为白藜芦醇改善心肌能量重构与心肌纤维化提供了更多研究依据，为白藜芦醇减缓运动性疲劳诱导心室重构引起的心力衰竭提供了更多研究依据。
3.5 结论 ①6周负荷游泳训练可造成大鼠运动性疲劳，诱导大鼠体质量、心脏质量发生明显变化，促使心肌发生适应性改变，造成代偿性肥厚；②补充白藜芦醇对大鼠运动性疲劳心肌损伤指标和能量代谢均有不同程度的改善作用，可缓解心肌损伤、调节能量代谢、改善心肌供能、延缓心室能量重构；③补充白藜芦醇可能通过调控Foxp1/转化生长因子β1/内皮素1信号通路改善心肌细胞肥厚和心肌纤维化，限制心室重构的发展，进而延缓心力衰竭。中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

白藜芦醇干预运动性疲劳大鼠心室重构的作用机制

Action mechanism of resveratrol intervention on ventricular remodeling in exercise-induced fatigue rats

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