2.1   文献筛选流程及结果   从各数据库中共检索到2 714篇文献，运用计算机软件剔除重复文献177篇，排除综述、系统评价、评论和动物实验等文献211篇，通过阅读题名、摘要，剔除不相关2 280篇，初步符合要求的文献46篇，再通过阅读全文，排除不符合要求的文献，如未包含全部典型脱位类型[17] 、以颈椎失稳加重或发生进展分组[18]、颈椎失稳诊断标准不一致等[19-23]，最终纳入文献16篇[24-39]，文献筛选流程见图2。



2.2   纳入研究基本特征和质量评价结果   最终纳入16项研究[24-39]，总样本量为5 415例，其中RA-CSI组2 342例，RA-nCSI组3 073例。基本情况及文献质量评价结果见表1。



2.3   Meta分析结果   具体Meta分析结果见表2。



2.3.1  RA-CSI发生率   16项研究报道了RA-CSI的发生率[24-39]，经过异质性检验，I2=98.26%，且 Q 检验显示P < 0.1，各研究间异质性较高，经亚组分析与敏感性分析无法降低异质性，经Meta回归无法明确异质性来源，或与各国家地区的人群特征及医疗水平、各研究的数据收集及研究设计等多方面有关，采用随机效应进行Meta分析结果显示，RA-CSI的发生率为43.08%。Egger’s检验(P=0.78)与Begg’s检验(P=0.62)，提示不存在发表偏倚，见图3。



2.3.2   基于患者基本特征分析结果  
(1)性别：14项研究报道了患者性别(女) [24-26，28-37，39]，按照分析类型进行亚组分析结果显示，多因素分析亚组(OR=0.60，95%CI：0.44-0.82，P=0.002)；单因素分析亚组(OR=0.96，95%CI：0.71-1.30，P=0.81)；综合结果(OR=0.77，95%CI：0.62-0.96，P=0.02)，两亚组分析结果出现差异，由于多因素分析证据等级高于单因素分析，且各研究间无异质性，以多因素分析亚组结果为准，提示女性为RA-CSI发生的独立保护因素，见图4A。
(2)年龄：共9项研究报道了患者年龄[26，28，30-32，34-37]，按照研究类型进行亚组分析结果显示，横断面研究亚组(SMD=-0.02，95%CI：-0.17-0.12，P=0.74)；病例对照研究亚组(SMD=-0.19，95%CI：-0.39-0.004，P=0.06)；综合结果(SMD=-0.08，95%CI：-0.20-0.03，P=0.16)，提示两组患者年龄无显著性差异，见图4B。
(3)发病年龄：共3项研究报道了患者发病年龄[28，31，37]，结果显示，RA-CSI患者的发病年龄比RA-nCSI患者小(SMD=-0.52，95%CI：-0.86至-0.18，P=0.003) ，见图4C。
(4)诊断年龄：共3项研究报道了患者诊断年龄[24，29，36]，Meta分析结果异质性较高，敏感性分析显示结果不稳定，放弃随机效应定量分析，采用定性系统评价，1项研究报道患者诊断年龄< 45岁是RA-CSI发生的危险因素[24]，2项研究报道患者诊断年龄< 45岁不是RA-CSI发生的危险因素[29，36]，见图4D。
(5)病程：共8项研究报道了患者病程[24，26，30-34，37]，各研究间异质性较高，经亚组分析及敏感性分析无法降低异质性，经Meta回归无法明确异质性来源，敏感性分析结果稳定，采用随机效应进行Meta分析结果显示，RA-CSI患者病程较长(SMD=0.58，95%CI：0.14-1.02，P=0.01)。5项研究报道了患者病程校正OR值[24-26，28，39]，分析结果异质性较高且敏感性分析显示结果不稳定，可能与分类变量节点选择不同有关，如研究分别以病程5年二分类、8年二分类或10年、20年三分类，因此放弃随机效应定量分析，采用定性系统评价，2项研究报道病程长是RA-CSI发生的危险因素[25-26]，3项研究报道病程长对RA-CSI的发生无影响[24，28，39]，见图4E。
(6) 体质量指数：共3项研究报道了患者体质量指数≥24 kg/m2 [27，29，36]，结果显示，RA-CSI患者中体质量指数高的患者较少(OR=0.74，95%CI：0.63-0.88，P=0.001)，见图4F。




2.3.3  基于患者实验室检查及疾病活动度分析结果  
(1)类风湿因子：共3项研究报道了患者类风湿因子滴度[24，29，36]，结果显示，两组患者类风湿因子滴度无显著性差异(SMD=0.08，95%CI：-0.02-0.18，P=0.14)。有14项研究报道了患者类风湿因子阳性[24，26，28-39]，按照分析类型进行亚组分析，多因素分析亚组(OR=0.91，95%CI：0.68-1.22，P=0.54)；单因素分析亚组(OR=1.33，95%CI：1.02-1.72，P=0.04)；综合结果(OR=1.17，95%CI：0.88-1.55，P=0.49)，两亚组结果存在差异，其中类风湿因子阳性中单因素分析亚组与类风湿因子滴度的分析结果也不一致，但单因素分析亚组纳入研究更多且样本量较大，相较类风湿因子滴度的分析结果更有说服力，提示类风湿因子阳性是RA-CSI发生的非独立危险因素，见图5A，B。
(2) C-反应蛋白：共7项研究报道了患者C-反应蛋白浓度[24，29，31-33，36-37]，按照研究类型进行亚组分析，横断面研究亚组 (SMD=0.31，95%CI：0.20-0.43，P=0.00)；病例对照研究亚组(SMD=0.17，95%CI：0.02-0.31，P=0.03)；综合结果(SMD=0.26，95%CI：0.16-0.35，P=0.00)，提示RA-CSI患者C-反应蛋白浓度高。4项研究报道了患者C-反应蛋白阳性校正OR
值[24，28-29，36]，存在权重过高(95.30%)研究[29]，该研究为大样本量高质量研究，剔除该研究后结果未发生改变，提示结果稳定并接受此结果，结果显示，C-反应蛋白阳性对RA-CSI的发生无影响(OR=0.97，95%CI：0.91-1.02，P=0.25)，综合两项Meta分析结果，C-反应蛋白是RA-CSI发生的非独立危险因素，见图5C，D。
(3)红细胞沉降率：共9项研究报道了患者红细胞沉降率速率[24，26，29-30，32-33，36-38]，按照研究类型进行亚组分析，各组内异质性较低，整体存在高度异质性，说明研究类型为异质性来源，横断面研究亚组(SMD=0.05，95%CI：-0.05-0.14，P=0.32)；病例对照研究亚组(SMD=0.33，95%CI：0.18-0.48，P=0.00)；综合结果(SMD=0.15，95%CI：0.002-0.29，P=0.047)，两亚组结果存在差异，横断面研究亚组患者红细胞沉降率速率一般于研究阶段统一收集检测，而病例对照研究亚组患者红细胞沉降率速率多通过历史病历资料获取，或为产生差异的主要原因，两亚组同属观察性研究，证据等级差别较小，因此以综合结果为准，提示RA-CSI患者红细胞沉降率浓度高。5项研究报道了患者红细胞沉降率加快(> 40 mm/h)[24，29，34，36，39]，由于单一研究权重(99.98%)过高且该研究(OR=1.00，95%CI：1.00-1.01，P=0.007)无法提取更精确数据[29]，Meta分析合并结果无显著性意义，采用定性系统评价，结果显示4项研究报道红细胞沉降率加快对RA-CSI的发生无影响[24，34，36，39]，高权重研究报道红细胞沉降率加快是RA-CSI发生的危险因素[29]，该研究为高质量大样文章，结果较为可信，见图5E。
(4)抗环瓜氨酸多肽抗体：共4项研究报道了患者抗环瓜氨酸多肽抗体阳性[26，30，32，37]，按照研究类型进行亚组分析，组间组内均无异质性，结果显示，患者抗环瓜氨酸多肽抗体阳性是RA-CSI的危险因素(OR=1.73，95%CI：1.19-2.51，P=0.004)，见图5F。
(5)DAS28评分：共6项研究报道了患者DAS28评分[26，29-31，33，35-36]，按照数据类型(是否由四分位距转化)进行亚组分析，mean±SD亚组(SMD=0.44，95%CI：0.21-0.67，P=0.00)；四分位距亚组(SMD=0.08，95%CI：-0.02-0.19，P=0.11)；综合结果(SMD=0.20，95%CI：0.04-0.37，P=0.02)，两亚组结果存在差异，或由于数据转换造成，以综合结果为准，提示RA-CSI患者DAS28评分较高。有6项研究报道了患者DAS28评分高对RA-CSI发生的影响[25，28-29，32，36，39]，其中5项研究有校正OR值[25，28-29，36，39]，存在权重过高(70.61%)研究[29]，剔除该研究后结果未发生改变，提示结果稳定并接受此结果，结果显示，DAS28评分高对RA-CSI的发生无影响(OR=0.99，95%CI：0.83-1.20，P=0.95)，见图5G-H。



2.3.4   基于患者外周关节破坏分析结果   共11项研究报道了患者外周关节破坏[24-26，28-32，35-36，39]，按照评价方式进行亚组分析，组内异质性较低，整体存在中度异质性，说明评价方式为异质性来源，Larsen评分亚组(OR=1.06，95%CI：0.995-1.12，P=0.07)；外周关节侵蚀亚组(OR=2.31，95%CI：1.82-2.93，P=0.00)；Steinbrocker分级亚组(OR=3.58，95%CI：2.49-5.15，P=0.00)；关节畸形亚组(OR=3.15，95%CI：2.10-4.72，P=0.00)；综合结果(OR=2.48，95%CI：1.60-3.85，P=0.00)，以综合结果为准，提示外周关节破坏是RA-CSI发生的危险因素，Larsen评分亚组与其他亚组结果不一致，或与ABOZAID等[28]研究的样本量较少但研究精度与质量较高，在固定效应模型下权重过高有关，见图6。



2.3.5  基于患者用药因素分析结果：
(1)生物制剂：共6项研究报道了患者使用生物制剂[25-26，29-31，36]，分析结果异质性较高，经亚组分析无法消除异质性且敏感性分析显示结果不稳定，放弃随机效应定量分析，采用定性系统评价，2项研究报道使用生物制剂在RA-CSI患者中更常见[26，31]；有4项研究报道使用生物制剂对RA-CSI的发生无影响[25，29-30，36]，见图 7A。
(2)甲氨蝶呤：共4项研究报道了患者使用甲氨蝶呤[24-25，31，36]，结果显示，患者服用甲氨蝶呤对RA-CSI的发生无影响(OR=1.34，95%CI：0.99-1.83，P=0.06)，见图 7B。
(3)改善病情抗风湿药联合疗法：共3项研究报道了患者使用改善病情抗风湿药联合疗法[24，30，36]，分析结果异质性较高，敏感性分析显示结果不稳定，放弃随机效应定量分析，采用定性系统评价，1项研究报道使用改善病情抗风湿药联合疗法在RA-CSI患者中更常见[24]，有2项研究报道使用改善病情抗风湿药联合疗法对RA-CSI的发生无影响[30，36]，见图 7C。
(4)皮质类固醇：共7项研究报道了患者使用皮质类固醇[24-26，30-31，36，38]，按照分析类型进行亚组分析，各组内及整体异质性较低，多因素分析亚组(OR=2.15，95%CI：1.46-3.16，P=0.00)；单因素分析亚组(OR=1.82，95%CI：1.40-2.35，P=0.00)；综合结果(OR=1.91，95%CI：1.54-2.37，P=0.00)，各亚组结果一致且各研究间异质性较低，以综合结果为准，提示使用皮质类固醇是RA-CSI发生的独立危险因素，见图 7D。



2.4   敏感性分析结果   如图 8显示，纳入研究的DAS28评分高、C-反应蛋白阳性存在单一权重过大研究，剔除权重大研究后结果均未改变，提示结果稳定；发病年龄、病程逐一剔除各项研究后再分析结果均未改变，提示结果稳定；诊断年龄、生物制剂、改善病情抗风湿药联合疗法或因纳入研究较少且异质性较高，逐一剔除各项研究后再分析结果有发生改变的可能，结果不稳定，故放弃随机效应定量分析，采用定性系统评价。



2.5   发表偏倚分析结果   如图9显示，对性别、类风湿因子阳性、外周关节破坏的发表偏倚进行评估，性别、类风湿因子阳性Begg’s检验与Egger’s检验结果均P > 0.05，提示各漏斗图对称，不存在发表偏倚，外周关节破坏发表偏倚评估时Begg’s检验P=0.16，Egger’s检验P=0.001，基于随机效应模型进行剪补法，结果未发生研究的增减，提示偏倚可能不是由于发表偏倚所导致，或与ABOZAID等[28]研究样本量少但精度高权重大相关。

[1] SHARIF K, SHARI A, JUMAH F, et al. Rheumatoid arthritis in review: clinical, anatomical, cellular and molecular points of view. Clin Anat. 2018;31(2):216-223.  [2] CHU Y, WANG F, ZHOU M, et al. A preliminary study on the characterization of follicular helper T (Tfh) cells in rheumatoid arthritis synovium. Acta Histochem. 2014; 116(3):539-543.  [3] YURUBE T, SUMI M, NISHID K, et al. Accelerated development of cervical spine instabilities in rheumatoid arthritis: a prospective minimum 5-year cohort study. PloS One. 2014;9(2):e88970.  [4] MAŃCZAK M, GASIK R. Cervical spine instability in the course of rheumatoid arthritis - imaging methods. Reumatologia. 2017;55(4):201-207.  [5] SHLOBIN NA, DAHDALEH NS. Cervical spine manifestations of rheumatoid arthritis: a review. Neurosurg Rev. 2021; 44(4):1957-1965.  [6] CASEY AT, CROCKARD HA, BLAND JM, et al. Surgery on the rheumatoid cervical spine for the non-ambulant myelopathic patient-too much, too late? Lancet. 1996; 347(9007):1004-1007.  [7] OMAR AM, PINTER ZW, STREUFERT BD, et al. C1-T2 decompression and fusion for C2 erosive pannus-a case report. Spinal Cord Ser Cases. 2021;7(1):64.  [8] RADCLIFF KE, HUSSAIN MM, MOLDAVSKY M, et al. In vitro biomechanics of the craniocervical junction-a sequential sectioning of its stabilizing structures. Spine J. 2015;15(7):1618-1628.  [9] PHUNTSOK R, ELLIS BJ, HERRON MR, et al. The occipitoatlantal capsular ligaments are the primary stabilizers of the occipitoatlantal joint in the craniocervical junction: a finite element analysis. J Neurosurg Spine. 2019. doi: 10.3171/2018.10.SPINE181102. [10] KAY J, UPCHURCH KS. ACR/EULAR 2010 rheumatoid arthritis classification criteria. Rheumatology(Oxford). 2012;51 Suppl 6:vi5-vi 9.  [11] ARNETT FC, EDWORTHY SM, BLOCH DA, et al. The American Rheumatism Association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1988;31(3):315-324.  [12] STANG A. Critical evaluation of the Newcastle-Ottawa scale for the assessment of the quality of nonrandomized studies in meta-analyses. Eur J Epidemiol. 2010;25(9):603-605.  [13] SHI J, LUO D, WAN X, et al. Detecting the skewness of data from the five-number su mmary and its application in meta-analysis. Stat Methods Med Res. 2023. doi: 10.1177/09622802231172043. [14] LUO D, WAN X, LIU J, et al. Optimally estimating the sample mean from the sample size, median, mid-range, and/or mid-quartile range. Stat Methods Med Res. 2018; 27(6):1785-1805. [15] WAN X, WANG W, LIU J, et al. Estimating the sample mean and standard deviation from the sample size, median, range and/or interquartile range. BMC Med Res Methodol. 2014;14:135.  [16] MCGRATH S, ZHAO X, STEELE R, et al. Estimating the sample mean and standard deviation from co mmonly reported quantiles in meta-analysis. Stat Methods Med Res. 2020;29(9):2520-2537.  [17] HORITA M, NISHIDA K, HASHIZUME K, et al. Prevalence of and Risk Factors for the Progression of Upper Cervical Lesions in Patients with Rheumatoid Arthritis. Acta Med Okayama. 2019;73(3):235-240.  [18] INOUE T, HIGASHI T, KOBAYASHI N, et al. Risk factors associated with aggravation of cervical spine lesions in patients with rheumatoid arthritis: a retrospective longitudinal cohort study. Spine (Phila Pa 1976). 2022;47(6):484-489.  [19] AL-DAOSERI HA, MOHA MMED SAEED MA, AHMED RA. Prevalence of cervical spine instability among rheumatoid arthritis patients in south Iraq. J Clin Orthop Trauma. 2020; 11(5):876-882.  [20] LEBOUILLE-VELDMAN AB, SPENKELINK D, ALLAART CF, et al. The association between Disease Activity Score and rheumatoid arthritis-associated cervical deformity: radiological evaluation of the Best trial. J Neurosurg Spine. 2023;38(4):465-472.  [21] NEVA MH, HÄKKINEN A, MÄKINEN H, et al. High prevalence of asymptomatic cervical spine subluxation in patients with rheumatoid arthritis waiting for orthopaedic surgery. Ann Rheum Dis. 2006;65(7):884-888.  [22] 杨喜梅,薛苗,孟磊,等.老年类风湿关节炎患者颈椎失稳的影响因素[J].中国老年学杂志,2017,37(23):5918-5919.  [23] OLÁH C, KARDOS Z, KOSTYÁL L, et al. Assessment of cervical spine involvement in rheumatoid arthritis patients in the era of biologics: a real-life, cross-sectional MRI study. Rheumatol Int. 2020;40(6):915-921.  [24] AHN JK, HWANG JW, OH JM, et al. Risk factors for development and progression of atlantoaxial subluxation in Korean patients with rheumatoid arthritis. Rheumatol Int. 2011;31(10):1363-1368. [25] TAKAHASHI S, SUZUKI A, KOIKE T, et al. Current prevalence and characteristics of cervical spine instability in patients with rheumatoid arthritis in the era of biologics. Mod rheumatol. 2014;24(6):904-909.  [26] 文振华,李敬扬,蒋会平,等.类风湿关节炎患者颈椎失稳的发生率及相关危险因素分析[J].中华风湿病学杂志,2016,20(5):299-303.  [27] HAN MH, RYU JI, KIM CH, et al. Factors that predict risk of cervical instability in rheumatoid arthritis patients. Spine (Phila Pa 1976). 2017;42(13):966-973. [28] ABOZAID H, EL-DIN HASSAN RA, ELMADANY WA, et al. Is it the age at disease onset or the disease radiological severity that affects cervical spine involvement in patients with rheumatoid arthritis? Clin Med Insights Arthritis Musculoskelet Disord. 2018;11:1179544118759688.  [29] BAEK IW, JOO YB, PARK KS, et al. Risk factors for cervical spine instability in patients with rheumatoid arthritis. Clin Rheumatol. 2021;40(2):547-555.  [30] 张璐,胡小红,王庆文,等.类风湿关节炎合并颈椎失稳的人群分布及临床特征[J].北京大学学报(医学版), 2020,52(6):1034-1039.  [31] UCHINO Y, HIGASHI T, KOBAYASHI N, et al. Risk factors associated with cervical spine lesions in patients with rheumatoid arthritis: an observational study. BMC Musculoskelet Disord. 2021;22(1):408.  [32] YOUNES M, BELGHALI S, KRIÂA S, et al. Compared imaging of the rheumatoid cervical spine: prevalence study and associated factors. Joint Bone Spine. 2009;76(4):361-368.  [33] NAZARINIA M, JALLI R, KAMALI SARVESTANI E, et al. Asymptomatic atlantoaxial subluxation in rheumatoid arthritis. Acta Med Iran. 2014;52(6):462-466. [34] 孙琳,张碧莹,刘蕊,等.类风湿关节炎引起颈椎半脱位的临床和影像学特点分析[J]. 中华风湿病学杂志, 2015,19(11):745-749.  [35] KAITO T, OHSHIMA S, FUJIWARA H, et al. Incidence and risk factors for cervical lesions in patients with rheumatoid arthritis under the current pharmacologic treatment paradigm. Mod rheumatol. 2017;27(4):593-597. [36] GERALDO-FLORES NA, MERLOS-LÓPEZ RJ, RODRÍGUEZ-WONG JA, et al. The severity of rheumatoid arthritis as a timely predictor of instability in the asymptomatic cervical spine. Acta Ortop Mex. 2018;32(6):342-346.  [37] KOTECKI M, GASIK R, GŁUSZKO P, et al. Radiological evaluation of cervical spine involvement in rheumatoid arthritis: a cross-sectional retrospective study. J Clin Med. 2021;10(19):4587.  [38] PISITKUN P, PATTAROWAS C, SIRIWONGPAIRAT P, et al. Reappraisal of cervical spine subluxation in Thai patients with rheumatoid arthritis. Clin Rheumatol. 2004;23(1):14-18.  [39] ZIKOU AK, ALAMANOS Y, ARGYROPOULOU MI, et al. Radiological cervical spine involvement in patients with rheumatoid arthritis: a cross sectional study. J Rheumatol. 2005;32(5):801-806.  [40] JOAQUIM AF, GHIZONI E, TEDESCHI H, et al. Radiological evaluation of cervical spine involvement in rheumatoid arthritis. Neurosurg Focus. 2015;38(4):E4. [41] BAKER JF, OSTERGAARD M, GEORGE M, et al. Greater body mass independently predicts less radiographic progression on X-ray and MRI over 1-2 years. Ann Rheum Dis. 2014;73(11):1923-1928.  [42] UKKOLA O, SANTANIEMI M. Adiponectin: a link between excess adiposity and associated comorbidities? J Mol Med (Berl). 2002;80(11):696-702.  [43] BUGATTI S, BOGLIOLO L, MANZO A, et al. Impact of anti-citrullinated protein antibodies on progressive systemic bone mineral density loss in patients with early rheumatoid arthritis after two years of treat-to-target. Front Immunol. 2021;12:701922.  [44] KIM KW, KIM BM, MOON HW, et al. Role of C-reactive protein in osteoclastogenesis in rheumatoid arthritis. Arthritis Res Ther. 2015;17(1):41.  [45] YUAN J, XIONG X, ZHANG B, et al. Genetically predicted C-reactive protein mediates the association between rheumatoid arthritis and atlantoaxial subluxation. Front Endocrinol (Lausanne). 2022;13:1054206. [46] KAITO T, OHSHIMA S, FUJIWARA H, et al. Predictors for progression of two different types of cervical lesions in rheumatoid arthritis treated with biologic agents. J Orthop Sci. 2019;24(2):214-218.  [47] SORIMACHI Y, IIZUKA H, ARA T, et al. Atlanto-axial joint of atlanto-axial subluxation patients due to rheumatoid arthritis before and after surgery: morphological evaluation using CT reconstruction. Eur Spine J. 2011;20(5):798-803.  [48] LIAO S, JUNG MK, HÖRNIG L, et al. Injuries of the upper cervical spine-how can instability be identified? Int Orthop. 2020;44(7):1239-1253.  [49] WANG Y, ZHAO R, GU Z, et al. Effects of glucocorticoids on osteoporosis in rheumatoid arthritis: a systematic review and meta-analysis. Osteoporos Int. 2020;31(8):1401-1409.  [50] HUANG Y, CAI GQ, PENG JP, et al. Glucocorticoids induce apoptosis and matrix metalloproteinase-13 expression in chondrocytes through the NOX4/ROS/p38 MAPK pathway. J Steroid Biochem Mol Biol. 2018;181:52-62.  [51] SMOLEN JS, LANDEWÉ R, BIJLSMA J, et al. EULAR reco mmendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2019 update. Ann Rheum Dis. 2020; 79(6):685-699. [52] XIE W, HUANG H, LI G, et al. Dynamical trajectory of glucocorticoids tapering and discontinuation in patients with rheumatoid arthritis co mmencing glucocorticoids with csDMARDs: a real-world data from 2009 to 2020. Ann Rheum Dis. 2021;80(8):997-1003.  [53] VELDMAN AB, ALLAART CF, VLEGGEERT-LANKAMP C. The influence of reducing disease activity score on cervical spine deformity in rheumatoid arthritis: a systematic review. Biomed Res Int. 2022;2022:9403883.  [54] KAITO T, OHSHIMA S, FUJIWARA H, et al. Predictors for the progression of cervical lesion in rheumatoid arthritis under the treatment of biological agents. Spine (Phila Pa 1976). 2013;38(26):2258-2263.  [55] MÖLLER B, EVERTS-GRABER J, FLORENTINUS S, et al. Low hemoglobin and radiographic damage progression in early rheumatoid arthritis: secondary analysis from a phase iii trial. Arthritis Care Res (Hoboken). 2018;70(6):861-868.  [56] HAN MH, RYU JI, KIM CH, et al. Influence of systemic bone mineral density on atlantoaxial subluxation in patients with rheumatoid arthritis. Osteoporos Int. 2017;28(6):1931-1938.

[1]	钟 俊, 王 文. 不同解剖修复策略改善慢性踝关节外侧不稳的网状Meta分析[J]. 中国组织工程研究, 2024, 28(9): 1470-1476.
[2]	马树微, 何 生, 韩 冰, 张缭云. 间充质干细胞来源外泌体治疗动物急性肝衰竭的Meta分析[J]. 中国组织工程研究, 2024, 28(7): 1137-1142.
[3]	张泽毅, 杨亦敏, 李文彦, 张美珍. 足前进角对不同年龄膝关节炎患者下肢动力学影响的系统综述和Meta分析[J]. 中国组织工程研究, 2024, 28(6): 968-975.
[4]	胡智星, 李 群, 杨 超, 王潇潇, 方罗昌婷, 侯吴琼, 林 娜, 陈卫衡, 刘春芳, 林 雅. 不同因素影响激素性股骨头坏死家兔模型成模效果的网状Meta分析[J]. 中国组织工程研究, 2024, 28(6): 976-984.
[5]	余照宇, 谭黎鑫, 孙 凯, 鲁 尧, 李 勇. 骨水泥强化椎弓根螺钉治疗骨质疏松性胸腰椎退行性疾病的Meta分析[J]. 中国组织工程研究, 2024, 28(5): 813-820.
[6]	阿卜杜吾普尔·海比尔, 阿里木江·玉素甫, 买合木提·亚库甫, 麦麦提敏·阿卜力米提, 吐尔洪江·阿布都热西提. 特立帕肽和双膦酸盐治疗绝经后骨质疏松性骨折有效及安全性的Meta分析[J]. 中国组织工程研究, 2024, 28(4): 639-645.
[7]	白啸天, 陈昭颖, 宋以玲, 王 烨, 刘静民. 极简鞋对足肌肌肉形态影响的系统性评价与Meta分析[J]. 中国组织工程研究, 2024, 28(4): 646-650.
[8]	王 娟, 王 玲, 左会武, 郑 成, 王广兰, 陈 鹏. 肌内效贴对前交叉韧带重建后康复疗效的Meta分析[J]. 中国组织工程研究, 2024, 28(4): 651-656.
[9]	王悦同, 彭 亮, 苏玉莹, 刘嘉俊. 平衡训练对慢性踝关节不稳影响效果的Meta分析[J]. 中国组织工程研究, 2024, 28(24): 3930-3936.
[10]	董 宽, 徐成立, 田 静, 许长春. 血流限制下耐力训练对有氧能力和下肢肌力及运动表现影响的Meta分析[J]. 中国组织工程研究, 2024, 28(23): 3766-3772.
[11]	冉 磊, 韩海慧, 徐 博, 王建业, 沈 军, 肖涟波, 施 杞. 补骨脂-淫羊藿对类风湿关节炎抗炎机制的分子对接分析：动物实验验证[J]. 中国组织工程研究, 2024, 28(2): 208-215.
[12]	常万鹏, 张钟文, 杨钰琳, 訾 阳, 杨梦琦, 杜冰玉, 王 楠, 于少泓. 康复外骨骼机器人对脑卒中下肢运动功能障碍疗效的Meta分析[J]. 中国组织工程研究, 2024, 28(2): 321-328.
[13]	张国旭, 曾剑波, 李 静, 谢骐骏, 周冠斌, 管建豪, 陈文创, 陈海云. 骨科机器人辅助与徒手经皮骶髂螺钉固定治疗骨盆后环骨折比较的Meta分析[J]. 中国组织工程研究, 2024, 28(18): 2932-2938.
[14]	王 珂, 张泽毅, 张力文, 张美珍. 不同年龄膝骨关节炎患者坐起生物力学特征的系统综述和Meta分析[J]. 中国组织工程研究, 2024, 28(18): 2939-2946.
[15]	夏 天, 李炳霖, 肖发源, 郑恩泽, 陈跃平. 类风湿关节炎铁死亡特征基因CeRNA网络构建及免疫表现[J]. 中国组织工程研究, 2024, 28(16): 2561-2567.

类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)是一种以慢性滑膜炎和侵袭性关节炎为特征的慢性自身免疫性疾病[1]，主要累及手足等外周关节，严重时可导致关节畸形或丧失关节功能[2]。
颈椎是RA滑膜炎与关节炎的常见附着点[3]，是RA病程中第3大常见的病变部位[4]，高达86%的RA患者可能累及颈椎，但其多数为无症状颈椎受累，早期就诊常被忽略，有症状的患者通常表现为炎症引起的非特异性症状，以及由于脑干、颅神经、椎动脉和脊髓受压引起的其他继发症状[5]。颈椎失稳症又称颈椎不稳症，指由于颈骨自身、椎旁韧带和(或)肌肉等组织的生理功能失调引起椎节的松动与移位，颈椎在生理载荷下，解剖上超出其生理限度的位移范围，并伴有相应症状者。
RA患者发生颈椎失稳(cervical spine instability，CSI)主要有寰枢椎半脱位(atlantoaxial subluxation，AAS)、垂直半脱位(vertical subluxation，VS)以及最终的轴下半脱位(subaxial subluxation，SAS) 3种典型的形式，是RA的严重并发症，可能发生不可逆的脊髓损伤、行走困难、呼吸功能障碍、甚至猝死[6]，应给予高度重视，但在各指南以及多项临床病情评估指标中对RA-CSI发生的重视程度均不足。
明确RA-CSI发生的相关因素对疾病的识别诊断以及预防等方面具有重要意义，RA患者长期慢性炎症引起的关节破坏和韧带功能不全是颈椎失稳的主要原因[7]，多项生物力学研究表明韧带在维持颈椎及关节稳定中起重要作用[8-9]，因此多数研究将目光聚焦在了各项炎性指标以及疾病活动度中，同时由于近年来生物制剂在RA领域的应用，也有部分学者着重在相关用药因素等方面。目前关于RA-CSI危险因素的报道较多，但存在样本量较少、混杂因素较多等问题，各项研究对同一相关因素的研究结果也存在一定差异，目前也尚未有相关主题的系统评价来为此提供循证医学参考。文章对目前已发表的关于RA-CSI危险因素的相关研究进行Meta分析，综合定性定量探讨RA-CSI的危险因素，为RA-CSI早期识别、诊断及干预提供循证医学参考。 中国组织工程研究杂志出版内容重点：人工关节；骨植入物；脊柱；骨折；内固定；数字化骨科；组织工程

1.1   资料来源 
1.1.1   检索者   第一、二作者。
1.1.2   检索资料库   PubMed、Embase、The Cochrane Library、Web of Science、中国生物医学文献数据库(CBM)、中国知网(CNKI)、万方和维普数据库。
1.1.3   检索词   英文检索词以“Arthritis，Rheumatoid”“Joint Dislocations”和“Risk Factors”为主题词和自由词(“rheumatoid arthritis”“cervical spine instability”“Atlas axial dislocation”“atlantoaxial subluxation”“cervical spine”“Related factors”“Influencing factors”等)相结合进行检索；中文检索词为“关节炎，类风湿”“类风湿性关节炎”“颈椎失稳”“颈椎病变”“寰枢椎脱位”“危险因素”“影响因素”“相关因素”等。
1.1.4   检索时限   各数据库建库至2023年3月。

1.1.5   文献检索策略   以PubMed数据库为例，具体检索策略见图1。

1.2   纳入与排除标准
1.2.1   纳入标准
(1) 研究类型：观察性研究。
(2) 研究对象：符合1987ACR或2010年ACR/EULAR的类风湿关节炎分类诊断标准的RA患者[10-11]。
(3) 相关因素：患者相关基线资料如年龄、性别等及相关研究因素如病程、发病年龄、体质量指数、类风湿因子、C-反应蛋白、红细胞沉降率、抗环瓜氨酸多肽抗体、28 个关节疾病活动度评分(28-joint Disease Activity Score，DAS28)、外周关节破坏、用药情况(改善病情抗风湿药联合疗法、生物制剂、皮质类固醇和甲氨蝶呤等)，包含至少1项。
(4) 结局指标：是否发生RA-CSI，所有典型RA-CSI类型均包含，典型颈椎失稳类型诊断标准以X射线片为例，①寰枢椎半脱位：寰齿前间距(anterioratlanto-odontoidinterva，AADI) > 3 mm和(或)寰齿后间距(posterioratlanto-odontoidinterval，PADI) < 14 mm；②垂直半脱位：Ranawat值(寰椎前后弓连线到枢椎弓根中央的距离)女性 < 13 mm，男性 < 15 mm和(或)McGregor线(硬腭后方至枕骨大孔后缘外板的连线与齿突尖端的垂直距离) > 4.5 mm；③轴下半脱位：枢椎以下，各相邻椎体间相对移位≥20%或相邻椎体间移位 > 1 mm及以上。
(5) 分组标准：以是否发生RA-CSI分为研究组(RA-CSI组：RA患者发生颈椎失稳)及对照组(RA-nCSI组：RA患者未发生颈椎失稳)。
1.2.2   排除标准
(1) 分组标准不符：①以颈椎失稳是否加重或发生进展作为患者结局指标进行分组；②研究组(RA-CSI组)未包含所有典型的颈椎失稳类型等。
(2) 颈椎失稳类型诊断标准不一致。
(3) 综述、系统评价、会议记录、个案报道及研究类型不明确。
(4) 文献缺乏完整信息以及数据模糊不清或不可提取。
(5) 文献在国内外数据库重复发表(可提取数据较少者排除)。
(6) 通过各种手段无法获取全文。
1.3   文献筛选   将从各数据库检索到的文献，一并导入Note Express软件，对重复文献进行剔除，由2位独立研究员分别按照纳入、排除标准筛选文献，依次阅读题目、摘要进行初步剔除，对可能符合要求的文献进行全文精读，对2名研究员各自筛选出的文献进行交叉对比，若有分歧与第3位研究者共同讨论决定是否纳入。
1.4   文献质量评价   采用纽卡斯尔-渥太华质量评估量表(Newcastle-Ottawa Scale，NOS)对队列研究及病例对照研究进行质量评价[12] ，该量表满分9分，得分≥7分为高质量文献；采用美国卫生保健质量和研究机构(Agency for Healthcare Research and Quality，AHRQ)推荐的横断面研究评价标准对横断面研究进行质量评价，该标准共包括11个条目，根据每个条目内容判定为“是”“否”或“不清楚”，若为“是”则记1分，反之则不得分；满分为11分，得分≥8分为高质量文献。由2位研究者独立进行评分，若有分歧与第3位研究者共同讨论评定。
1.5   资料提取   对纳入的文献进行资料提取，提取内容包括：①纳入文献的基本情况：第一作者、发表年份、地区、研究类型和样本量等；②研究对象基线资料如年龄、性别等；③RA-CSI发生率及其相关研究因素。
1.6   结局指标   患者基本特征指标：年龄、性别、发病年龄、诊断年龄、病程、体质量指数；患者实验室检查及疾病活动度指标：类风湿因子、C-反应蛋白、红细胞沉降率、抗环瓜氨酸多肽抗体、DAS28评分；外周关节破坏；患者用药情况：生物制剂、甲氨蝶呤、改善病情抗风湿药联合疗法、皮质类固醇。
1.7   统计学分析   采用Stata 14.0软件进行统计学分析，连续变量采用均值±标准差表示，若原始数据为四分位距，检查数据是否符合正态分布[13]，若符合正态分布采用以往研究方法进行数据转换[14-15]；若不符合正态分布，则采用Box-Cox方法进行转换[16]。分类变量采用暴露比值表示，计算比值比(odds ratio，OR)及95%置信区间(confidence interval，CI)。连续变量使用效应量标准化平均差(Standardized mean difference，SMD)进行Meta分析，SMD在0-0.2为低度危险因素，0.2-0.5为中度危险因素，0.5-0.8为高度危险因素，> 0.8为极高度危险因素；分类变量使用效应量OR值进行Meta分析。采用Cochran’s Q检验和I2定量分析评估异质性：Q检验水准为α=0.1，P < α，表明研究间存在异质性；I2 < 25%为低度异质，I2=25%-50%为中度异质，I2 > 50%为高度异质。若P > α，I2 < 50%，认为各研究之间异质性较小，采用固定效应模型进行Meta分析，反之则说明各研究间异质性较高，采用随机效应模型进行Meta分析；通过亚组分析寻找异质性来源，优先根据研究类型进行亚组分析；若有各研究间异质性较高、某一研究权重过高或采用不同效应模型结果发生反转等情况，通过敏感性分析评价结果是否稳健；若纳入文献数量大于10篇则通过绘制漏斗图考察各研究间的发表偏倚，并通过Begg’s与Egger’s检验定量检验发表偏倚是否显著，P > 0.05则无显著发表偏倚。该研究统计学方法已经过河南省洛阳正骨医院(河南省骨科医院)生物统计学专家核实。

文章中RA-CSI的总发生率为43.08%，各研究间发生率差异较大，由于该研究涉及国家较多，可能受环境风险因素或遗传因素的影响，也可能与部分国家诊断水平较低、患者就诊意识不足，不同的人口统计方法和漏诊、漏报有关。
性别、发病年龄、病程、体质量指数、类风湿因子阳性、C-反应蛋白、红细胞沉降率、抗环瓜氨酸多肽抗体、DAS28、外周关节破坏及使用皮质类固醇治疗被确定为与RA-CSI发生相关。女性、体质量指数与RA-CSI发生呈负相关，其他各项均呈正相关。
3.1   患者基本特征分析   对于性别是否是RA-CSI发生的危险因素的争议较大，文章认为多因素分析亚组结果更加可靠，与综合结果一致表明性别是RA-CSI发生的影响因素，但在5项报道了性别校正OR值的研究中仅1项研究表明男性是RA-CSI发生的危险因素。该研究亚组分析结果显示男性为垂直半脱位发生的独立危险因素[29]，而非寰枢椎半脱位发生的独立危险因素，可能与男性Ranawat值通常大于女性(约2 mm)[40]，且男性的垂直半脱位被定义为Ranawat值< 15 mm(女性Ranawat值< 13 mm)有关[24，27，29，34]。另有多种方法可用于诊断垂直半脱位，McGregor线> 4.5 mm也较为常用，但区别齿龈和(或)硬腭的困难使其可重复性较差，准确度较低而漏报率较高，目前尚无公认理想的诊断方法，多种方法联合使用或可提高诊断的灵敏度[32，34]。
由于RA是一种慢性侵袭性疾病，发病年龄小或病程长的患者有着更多且更严重的关节破坏是必然的。文章中诊断年龄结果不稳定，但发病年龄与病程均对RA-CSI的发生有影响。研究表明最相关的发病年龄为26.5岁[28]，低于此年龄可预测RA-CSI。
文章结果表明高体质量指数值可以降低RA-CSI发生的风险，主要与以下两方面有关：①脂联素已被证明可增加RA患者滑膜成纤维细胞中白细胞介素6的表达，以及增强RANKL信号和减少骨保护素来刺激破骨细胞分化[41]，在RA侵蚀性关节破坏的过程中起重要作用，肥胖患者中脂联素水平降低则减少了关节破坏的发生[42]；②更大的体质量和更大的肌肉质量对皮质骨重塑和体内平衡的积极影响可能会延缓炎性血管翳的侵袭，从而保护覆盖软骨的健康[41]。
3.2   患者实验室检查及疾病活动度因素分析   文章中类风湿因子、C-反应蛋白、抗环瓜氨酸多肽抗体、DAS28与RA-CSI发生有关，但控制混杂因素后类风湿因子、C-反应蛋白、DAS28均未能证实其相关性，目前也尚无相关研究报道抗环瓜氨酸多肽抗体校正OR值。这些相关指标仅反映了RA漫长病程中的某一点，随着病情发展均可发生改变，通过实验室检查预测RA-CSI发生的可能性较小，但仍有一定的指导意义。
类风湿因子与抗瓜氨酸化蛋白抗体(Anti-citrullinated peptide antibodies，ACPA)是RA最重要的血清学标志物，抗环瓜氨酸多肽抗体是ACPA常用的检测指标，是RA外周关节受累结局的标志物。ACPA与RA患者的骨质损伤、骨强度下降以及早期全身骨质流失有关，能够促进促炎症细胞因子的产生，并通过与Fcγ受体的交联以及与免疫细胞和破骨细胞表面表达的瓜氨酸蛋白的结合直接诱导破骨细胞生成[43]。
C-反应蛋白与红细胞沉降率作为常见的急性期反应物，与疾病活动度、机体急性炎性反应和组织损伤程度有密切关系。C-反应蛋白一方面与FcγRⅠ和FcγRⅡa的相互作用促进了促炎症细胞因子的产生，诱发滑膜炎症并放大了炎症反应；另一方面通过诱导核因子κB配体蛋白的受体激活剂，直接刺激破骨细胞的生成，从而引发了RA中炎症与骨破坏之间的恶性循环[44]，而炎症性滑膜组织中局部产生的C-反应蛋白可能是RA患者血清C-反应蛋白升高的原因之一[45]。DAS28在预测RA-CSI发生和进展中的作用是有争议的，高DAS可能与滑膜炎和C1/C2间韧带的功能障碍或衰竭有关[46]。
3.3   外周关节破坏分析   文章结果表明外周关节破坏与RA-CSI的发生密切相关。RA多侵袭上颈椎，主要由于上颈椎周围存在多个滑膜关节、复杂的韧带系统以及丰富的血管[19]，其受累机制与外周关节类似：①滑膜炎症导致关节囊肿胀渗出、滑膜增生及韧带水肿，然后侵蚀透明软骨，产生骨组织破坏[47]；②类风湿性血管翳的形成阻止了骨质通过滑膜获得营养，还生长致关节腔内的软骨表面产生粘连，并在局部释放更多的炎症因子、蛋白分解酶等[33]；③炎症累及韧带，不仅破坏纤维结构使韧带松弛，而且侵袭齿状突造成附着点附近的侵蚀和断裂，最后导致寰枢关节的不稳定[48]。
3.4   用药因素分析   文章中甲氨蝶呤与RA-CSI的发生无关，生物制剂与改善病情抗风湿药联合疗法结果不稳定，皮质类固醇治疗是RA-CSI发生的独立危险因素。长期皮质类固醇治疗会对RA患者的骨代谢产生负面影响，一方面加速骨矿物质密度流失[49]，另一方面诱导软骨细胞凋亡和基质分解[50]，但其仍是RA患者减少炎症和控制疾病活动评分的主要选择。2019年欧洲抗风湿病联盟关于RA管理的建议中强烈鼓励将糖皮质激素逐渐减量至尽可能低的剂量[51]，然而部分患者在逐渐减量致停用后存在发生急性发作的可能，同时真实世界减量及停药的周期远远大于欧洲抗风湿病联盟指导的周期[52]。生物制剂可降低RA患者的疾病活动评分并预防进行性关节损伤[46]，然而在生物制剂时代RA-CSI的发生率并没有显著下降。生物制剂与降低疾病活动评分对尚无颈椎病变的患者RA-CSI的发生有一定预防作用，但对已存在的颈椎病变无法逆转，也无法阻止RA-CSI的发生或进展[53-54]。疾病早期的严格控制尤为重要，早期生物制剂干预或是关键。
3.5   其他相关因素   一些与RA-CSI发生相关的因素由于相关研究较少无法进行Meta分析，如血红蛋白、骨密度等，血红蛋白作为一种波动缓慢的辅助性预后指标，与急性期反应物或RA临床DAS指标的相关性有限，可预测放射性关节损伤的进展，与加速骨侵蚀形成以及软骨破坏相关[55]；ACPA、皮质类固醇的长期使用均与骨密度下降有关，而低骨密度可能导致寰枢韧带松弛，并且与较高的疾病活动、外周骨质侵蚀、寰齿间距的增加以及寰枢椎半脱位发展相关，在体质量指数较低的RA患者中可能具有协同作用[56]。
3.6   文章局限性   ①由于纳入研究多为病例对照研究与横断面研究，证据强度与前瞻性队列研究相比较低；②病例对照研究与横断面研究等观察性研究由于研究类型本身的局限性，使疾病与相关因素之间的因果关系并不明确；③部分危险因素纳入的研究数量较少，分析结果需进一步验证；④各项原始研究之间存在的一定的偏倚，已通过亚组分析等方法以期降低此类偏倚对研究结果造成的影响，但无法完全避免；⑤部分研究未校正混杂因素进行多因素分析。文章结果的论证强度受到纳入研究质量以及研究类型等多方面的影响，相关研究因素也为人为选取，部分相关因素由于相关研究较少未进行分析，未来需要更多前瞻性队列研究多因素综合分析各相关因素对RA-CSI发生的影响。
3.7   结论及展望   RA-CSI的发生率为43.08%，但各研究间差异较大。性别、发病年龄、病程、体质量指数、类风湿因子、C-反应蛋白、红细胞沉降率、抗环瓜氨酸多肽抗体、DAS-28、外周关节破坏及使用皮质类固醇治疗与RA-CSI相关，女性及体质量指数与RA-CSI的发生呈负相关，其他各项为正相关，性别及使用皮质类固醇治疗被证实为独立相关因素，其他各项因素无法证实为独立相关因素。此外，由于所纳入研究类型的局限性，无法明确各项因素与RA-CSI的发生之间的因果关系。但文章对临床早期识别、诊断和预防RA-CSI仍提供了一定的指导意义，未来需要更多高质量大样本的前瞻性临床队列研究，进一步探索RA-CSI发生的危险因素。 中国组织工程研究杂志出版内容重点：人工关节；骨植入物；脊柱；骨折；内固定；数字化骨科；组织工程

#br#

文题释义：

类风湿关节炎：是一种病因未明的慢性、以炎性滑膜炎为主的系统性疾病。其特征是手、足小关节的多关节、对称性、侵袭性关节炎症，经常伴有关节外器官受累及血清类风湿因子阳性，可以导致关节畸形及功能丧失。
颈椎失稳症：又称颈椎不稳症，指由于颈骨本身、椎旁韧带和(或)肌肉等组织的生理功能失调引起椎节的松动与移位，并伴有相应症状者。类风湿关节炎患者3种典型的失稳形式为寰枢椎半脱位、垂直半脱位以及轴下半脱位。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：人工关节；骨植入物；脊柱；骨折；内固定；数字化骨科；组织工程

明确类风湿关节炎患者颈椎失稳发生的相关因素对疾病的识别诊断以及预防等方面具有重要意义，类风湿关节炎患者长期慢性炎症引起的关节破坏和韧带功能不全是颈椎失稳的主要原因，多项生物力学研究表明韧带在维持颈椎及关节稳定中起重要作用，因此多数研究将目光聚焦在了各项炎性指标以及疾病活动度中，同时由于近年来生物制剂在RA领域的应用，也有部分学者着重在相关用药因素等方面。目前关于类风湿关节炎患者颈椎失稳危险因素的报道较多，但存在样本量较少，混杂因素较多等问题，各项研究对同一相关因素的研究结果也存在一定差异，目前也尚未有相关主题的系统评价来为此提供循证医学参考。文章通过系统评价的方法分析类风湿性关节炎患者发生颈椎失稳的相关因素，综合定性定量探讨类风湿关节炎患者颈椎失稳的危险因素，为该病早期识别、诊断及干预提供循证医学参考。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：人工关节；骨植入物；脊柱；骨折；内固定；数字化骨科；组织工程

	阅读次数
	全文
	摘要