细胞焦亡相关因子在类风湿关节炎患者中的表达及意义

doi:10.12307/2023.821

中国组织工程研究 ›› 2023, Vol. 27 ›› Issue (32): 5209-5213.doi: 10.12307/2023.821

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细胞焦亡相关因子在类风湿关节炎患者中的表达及意义

王秋苑1，2，刘又文2，岳辰2，侯宏理2，张雪2

1河南中医药大学，河南省郑州市 450046；2河南省洛阳正骨医院(河南省骨科医院)，河南省洛阳市 471000

收稿日期:2022-09-08 接受日期:2022-11-27 出版日期:2023-11-18 发布日期:2023-03-23
通讯作者: 张雪，博士，主治医师，河南省洛阳正骨医院(河南省骨科医院)，河南省洛阳市 471000
作者简介:王秋苑，女，1996年生，河南省洛阳市人，汉族，河南中医药大学在读硕士，主要从事中医骨伤研究。
基金资助:
国家自然科学基金(82004396)，项目负责人：张雪；河南省科技攻关(212102311089)，项目负责人：张雪

Expression and significance of pyroptosis-related factors in patients with rheumatoid arthritis

Wang Qiuyuan1, 2, Liu Youwen2, Yue Chen2, Hou Hongli2, Zhang Xue2

1Henan University of Chinese Medicine, Zhengzhou 450046, Henan Province, China; 2Luoyang Orthopedic-Traumatological Hospital of Henan Province (Henan Provincial Orthopedic Hospital), Luoyang 471000, Henan Province, China

Received:2022-09-08 Accepted:2022-11-27 Online:2023-11-18 Published:2023-03-23
Contact: Zhang Xue, MD, Attending physician, Luoyang Orthopedic-Traumatological Hospital of Henan Province (Henan Provincial Orthopedic Hospital), Luoyang 471000, Henan Province, China
About author:Wang Qiuyuan, Master candidate, Henan University of Chinese Medicine, Zhengzhou 450046, Henan Province, China; Luoyang Orthopedic-Traumatological Hospital of Henan Province (Henan Provincial Orthopedic Hospital), Luoyang 471000, Henan Province, China
Supported by:
National Natural Science Foundation of China, No. 82004396 (to ZX); Science and Technology of Henan Province No. 212102311089 (to ZX)

摘要/Abstract

摘要：

文题释义：
细胞焦亡：是一种程序性死亡方式，其本质是促炎症性的，表现为细胞胀大至细胞膜破裂使细胞内炎性物质等细胞内容物释放至胞外，导致一系列炎性反应。
类风湿关节炎：是一种慢性自身免疫性疾病，主要侵犯关节，最终导致关节畸形和功能障碍。

背景：类风湿关节炎是常见的自身免疫性疾病，主要侵犯机体关节部位，特征为持续性滑膜炎症，研究提示促炎性的细胞焦亡与类风湿关节炎疾病的发生发展密切相关。
目的：明确类风湿关节炎患者血清和关节液中细胞焦亡相关因子NOD样受体蛋白3、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶1、白细胞介素18及白细胞介素1β的表达水平及其临床意义。
方法：选择2021年1月至2022年1月河南省洛阳正骨医院(河南省骨科医院)风湿病科收治的类风湿关节炎患者24例(类风湿关节炎组)，同期选取伴膝关节积液的骨关节炎患者30例(骨关节炎组)，健康受试者40例(对照组)。检测并记录3组受试者的C-反应蛋白、红细胞沉降率、抗环瓜氨酸肽抗体、类风湿因子水平和类风湿关节炎28个关节疾病活动度评分。采用酶联免疫吸附法测定血清和关节液中NOD样受体蛋白3、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶1、白细胞介素18及白细胞介素1β的表达水平，分析上述4项因子表达水平与类风湿关节炎患者临床指标之间的相关性。
结果与结论：①类风湿关节炎组患者血清中的NOD样受体蛋白3、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶1、白细胞介素18及白细胞介素1β水平显著高于对照组(P < 0.000 1)，关节液中NOD样受体蛋白3、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶1、白细胞介素18及白细胞介素1β水平显著高于骨关节炎组(P < 0.05-0.01)；②类风湿关节炎患者血清和关节液中NOD样受体蛋白3、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶1、白细胞介素18及白细胞介素1β的表达水平分别与类风湿关节炎患者的类风湿关节炎28个关节疾病活动度评分、C-反应蛋白和红细胞沉降率水平呈正相关；③提示细胞焦亡相关因子在类风湿关节炎患者中明显升高，且与疾病活动度相关，提示细胞焦亡可能在类风湿关节炎发病中发挥作用。
https://orcid.org/0000-0003-0903-2917(王秋苑)

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

关键词: 类风湿关节炎, 细胞焦亡, 血清, 关节液, 炎性因子, 疾病活动度

Abstract: BACKGROUND: Rheumatoid arthritis is a common autoimmune disease that mainly affects the joints and is characterized by persistent synovial inflammation. Studies have suggested that proinflammatory pyroptosis is closely related to the occurrence and development of rheumatoid arthritis.
OBJECTIVE: To investigate the expression levels of pyroptosis-related factors NOD-like receptor protein 3, cysteine aspartic acid-specific protease-1 (caspase-1), interleukin-18 and interleukin-1β in serum and articular fluid of patients with rheumatoid arthritis and their clinical significance.
METHODS: From January 2021 to January 2022, 24 patients with rheumatoid arthritis admitted to the Rheumatology Department of Luoyang Orthopedic-Traumatological Hospital of Henan Province (Henan Provincial Orthopedic Hospital) were selected as rheumatoid arthritis group. Thirty osteoarthritis patients with knee joint effusion were selected as osteoarthritis group. Forty healthy subjects were selected as control group. C-reactive protein level, erythrocyte sedimentation rate, anti-cyclic citrullinated peptide antibody level, rheumatoid factor levels, and disease activity score in 28 joints were measured and recorded. NOD-like receptor protein 3, caspase-1, interleukin-18 and interleukin-1β levels in serum and joint fluid were determined by enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) to analyze the correlation between their expression levels and the clinical indicators of patients with rheumatoid arthritis.
RESULTS AND CONCLUSION: The serum levels of NOD-like receptor protein 3, caspase-1, interleukin-18 and interleukin-1β in the rheumatoid arthritis group were significantly higher than those in the control group (P < 0.0001), while the articular fluid levels of NOD-like receptor protein 3, caspase-1, interleukin-18 and interleukin-1β in the rheumatoid arthritis group were significantly higher than those in the osteoarthritis group (P < 0.05-0.01). The expression levels of NOD-like receptor protein 3, caspase-1, interleukin-18 and interleukin-1β in serum and articular fluid of patients with rheumatoid arthritis were positively correlated with D disease activity score in 28 joints, C-reactive protein level, and erythrocyte sedimentation rate. To conclude, pyroptosis-related factors are significantly increased in patients with rheumatoid arthritis and correlated with disease activity, suggesting that pyroptosis may play a role in the pathogenesis of rheumatoid arthritis.

Key words: rheumatoid arthritis, pyroptosis, serum, joint fluid, inflammatory cytokine, disease activity

中图分类号:

王秋苑, 刘又文, 岳辰, 侯宏理, 张雪. 细胞焦亡相关因子在类风湿关节炎患者中的表达及意义[J]. 中国组织工程研究, 2023, 27(32): 5209-5213.

Wang Qiuyuan, Liu Youwen, Yue Chen, Hou Hongli, Zhang Xue. Expression and significance of pyroptosis-related factors in patients with rheumatoid arthritis[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2023, 27(32): 5209-5213.

图/表（结果） 6

2.1 参与者数量分析纳入类风湿关节炎患者27例，骨关节炎患者30例，健康受试者40例，全部进入结果分析，无脱落。
2.2 试验流程图见图1。

2.3 各组一般资料比较类风湿关节炎组女25例，男2例；年龄28-77岁，平均(64.00±9.70)岁；体质量指数19.1-28.2 kg/m2，平均(23.67±2.63) kg/m2。骨关节炎组女25例，男5例；年龄55-79岁，平均(67.00±6.31)岁，体质量指数为18.3-28.2 kg/m2，平均(23.76±2.99) kg/m2。对照组女36例，男4例；年龄47-74岁，平均(63.00±6.49)岁；体质量指数为18.9-26.8 kg/m2，平均(22.87±2.28) kg/m2。3组受试者的性别、年龄和体质量指数均衡可比，差异无显著性意义(P > 0.05)。3组间C-反应蛋白、红细胞沉降率、抗环瓜氨酸肽抗体和类风湿因子的表达差异有显著性意义(P < 0.05)，见表1。

2.4 各组细胞焦亡相关因子表达水平的比较类风湿关节炎组血清中NLRP3、Caspase-1、白细胞介素18及白细胞介素1β的表达明显高于对照组(P < 0.000 1)，见图2。类风湿关节炎组关节液中NLRP3、Caspase-1、白细胞介素18及白细胞介素1β的表达明显高于骨关节炎组(P < 0.05-0.01)，见图3。

2.5 类风湿关节炎患者血清细胞焦亡相关因子与临床指标的相关性分析在类风湿关节炎组中，患者血清细胞焦亡相关因子与临床指标的相关性进行Pearson相关性分析。结果显示，类风湿关节炎组患者血清中NLRP3、Caspase-1、白细胞介素18及白细胞介素1β表达水平分别与DAS28评分呈正相关性(r=0.549，P=0.003；r=0.602，P=0.001；r=0.476，P=0.012；r=0.500，P=0.008)；与C-反应蛋白水平呈正相关(r=0.405，P=0.036；r=0.400，P=0.039；r=0.417，P=0.031；r=0.382，P=0.048)；与红细胞沉降率水平呈正相关(r=0.592，P=0.001；r=0.588，P=0.001；r=0.468，P=0.014；r=0.550，P=0.003)。但类风湿关节炎组患者血清中NLRP3、Caspase-1、白细胞介素18及白细胞介素1β表达水平与抗环瓜氨酸肽抗体水平均无相关性(r=0.211，P=0.290；r=0.246，P=0.215；r=0.021，P=0.917；r=0.283，P=0.153)；与类风湿因子水平也无相关性(r=0.132，P=0.512；r=0.226，P=0.257；r=0.019，P=0.926；r=0.363，P=0.063)。见表2。

2.6 类风湿关节炎患者关节液细胞焦亡相关因子与临床指标的相关性分析在类风湿关节炎组中，患者关节液中细胞焦亡相关因子与临床指标的相关性进行Pearson相关性分析。结果显示，类风湿关节炎组患者关节液中NLRP3、Caspase-1、白细胞介素18及白细胞介素1β表达水平分别与DAS28评分呈正相关(r=0.570，P=0.002；r=0.460，P=0.016；r=0.508，P=0.007；r=0.425，P=0.027)；与C-反应蛋白水平呈正相关(r=0.566，P=0.002；r=0.445，P=0.020；r=0.476，P=0.012；r=0.474，P=0.012)；与红细胞沉降率水平呈正相关(r=0.522，P=0.005；r=0.612，P=0.001；r=0.581，P=0.001；r=0.493，P=0.009)。但类风湿关节炎组患者关节液中NLRP3、Caspase-1、白细胞介素18及白细胞介素1β表达水平与抗环瓜氨酸肽抗体水平均无相关性(r=0.083，P=0.679；r=0.276，P=0.163；r=0.287，P=0.146；r=0.300，P=0.128)；与类风湿因子水平也无相关性(r=-0.084，P=0.678；r=0.142，P=0.479；r=0.263，P=0.185；r=0.278，P=0.160)。见表3。

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引言

类风湿关节炎是一种慢性自身免疫性疾病，主要侵犯关节，最终导致关节畸形和功能障碍[1]。类风湿关节炎的全球发病率是0.5%-1%[2]，而且不只影响关节，会引起全身多系统受累，若未得到有效控制，则会危害患者的身心健康，造成社会经济负担。目前类风湿关节炎的发病机制尚未明确，治疗上主要为多种药物联合使用，但部分药物治疗效果有限且不良反应较大。因此，探讨类风湿关节炎的发病机制，找寻理想的治疗靶点，成为临床上亟待解决的问题。
细胞焦亡是一种程序性死亡方式，其本质是促炎症性的。细胞焦亡包括依赖半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶1(cysteine aspartic acid-specific protease-1，Caspase-1)的经典途径和非经典途径。细胞焦亡的经典途径表现为机体产生的NOD样受体蛋白3(NOD-like receptor protein3，NLRP3)炎性小体活化Caspase-1，活化后的Caspase-1将消皮素D蛋白裂解为含有N端结构域的消皮素D-N，与细胞膜结合而形成孔洞，继而细胞逐渐胀大至破裂死亡，细胞内炎性物质等细胞内容物释放，导致一系列炎性反应[3]，同时活化的Caspase-1介导白细胞介素1β和白细胞介素18的前体成熟，形成有活性的促炎因子白细胞介素1β和白细胞介素18[4]，进一步扩大炎症反应。
类风湿关节炎的特征为持续性滑膜炎症，研究提示细胞焦亡与类风湿关节炎疾病的发生发展密切相关。与健康对照相比，类风湿关节炎患者的血清可诱导单核细胞消皮素D蛋白介导的焦亡，而且细胞焦亡的程度与类风湿关节炎活动度相关[5]。此外，GUO等[6]研究发现NLRP3炎性小体在类风湿关节炎患者和胶原诱导型关节炎小鼠的滑膜中高度激活，而且抑制NLRP3炎性小体后，小鼠关节炎症减轻，白细胞介素1β水平有所下降。此次研究探讨细胞焦亡相关因子NLRP3炎性小体、Caspase-1、白细胞介素18和白细胞介素1β在类风湿关节炎患者血液和关节液中的表达水平及其意义，旨在为阐明类风湿关节炎的发病机制提供理论依据和临床参考。
中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

材料方法

1.1 设计横断面研究，采用方差分析、独立样本t检验、χ2检验及Pearson相关性分析进行统计。
1.2 时间及地点试验于2021年1月至2022年1月在河南省洛阳正骨医院(河南省骨科医院)风湿病一科完成。
1.3 对象
1.3.1 病例收集与分组选择2021年1月至2022年1月河南省洛阳正骨医院(河南省骨科医院)风湿病一科收治的类风湿关节炎患者27例，作为类风湿关节炎组；骨关节炎患者30例，作为骨关节炎组；健康对照组来源于医院健康体检者，纳入一般情况与类风湿关节炎组匹配的受试者40例。
此次研究方案经河南省洛阳正骨医院(河南省骨科医院)伦理委员会批准(批件号：KY2022-001-02)，所有受试者均自愿参加并签署知情同意书。
1.3.2 诊断标准类风湿关节炎患者参照2010年美国风湿病学会和欧洲抗风湿病联盟类风湿关节炎诊断标准[7]。活动度判断标准参照2005年版欧洲抗风湿病联盟标准类风湿关节炎28个关节疾病活动度评分(disease activity score in 28 joints，DAS28)[8]，DAS28由人体28个关节压痛数和肿胀数、红细胞沉降率或C-反应蛋白水平综合评估组成，此次研究选用红细胞沉降率指标，评分越高疾病活动度越高。骨关节炎患者参照2021年中华医学会骨科学分会关节外科学组等制定的《中国骨关节炎诊疗指南(2021年版)》[9]。
1.3.3 纳入标准 ①类风湿关节炎患者符合上述诊断标准且伴有膝关节积液；②骨关节炎患者符合上述诊断标准且伴有膝关节积液；③受试者年龄为18-80岁(包含18岁与80岁)，性别不限；④受试者及其家属均在研究前被告知研究内容，自愿参加该研究并签署知情同意书。
1.3.4 排除标准 ①合并各种急慢性传染病患者；②合并心、脑、肝、肾和血液等严重内科疾病患者；③合并恶性肿瘤或精神类疾病患者；④妊娠期及哺乳期妇女；⑤入组前4周内使用过糖皮质激素或接受免疫抑制剂治疗者；⑥关节感染者。
1.4 方法在类风湿关节炎组和对照组受试者入组后3 d内，抽取清晨空腹静脉血2.0-3.0 mL，样品以3 000 r/min的速度离心10 min，吸取上层血清，将样本于-80 ℃储存待测；收集类风湿关节炎组和骨关节炎组的膝关节液，均使用5 mL注射器从髌骨外侧抽取，于-80 ℃储存待测。记录类风湿关节炎患者的DAS28评分、肿胀关节数、晨僵持续时间。
3组受试者的实验室检测项目均由河南省洛阳正骨医院检验中心检测，包括红细胞沉降率、C-反应蛋白、类风湿因子和抗环瓜氨酸肽抗体等。NLRP3、Caspase-1、白细胞介素18及白细胞介素1β均采用酶联免疫吸附法测定。采用NLRP3 酶联免疫试剂盒(上海江莱，商品编号：JL18318)、Caspase-1 酶联免疫试剂盒(上海江莱，商品编号：JL13683)、白细胞介素18 酶联免疫试剂盒(武汉博士德，商品编号：EK0864)及白细胞介素1β酶联免疫试剂盒(武汉博士德，商品标号：EK0392-96T)。操作步骤均严格遵照仪器和试剂盒说明书。
1.5 主要观察指标检测3组受试者的红细胞沉降率、C-反应蛋白、类风湿因子和抗环瓜氨酸肽抗体水平；采用酶联免疫吸附法测定3组受试者的NLRP3、Caspase-1、白细胞介素18及白细胞介素1β水平。
1.6 统计学分析采用SPSS 21.0软件进行统计分析，计量资料用x±s表示。3组间比较符合正态分布用方差分析，不符合采用Kruskal-Wallis秩和检验；两组间比较用独立样本t检验或非参数检验(Mann-Whitney U)；计数资料比较用χ2检验。指标之间的相关性分析采用Pearson相关性分析。P < 0.05认为差异有显著性意义。文章统计学方法已经河南省洛阳正骨医院(河南省骨科医院)生物统计学专家审核。

讨论

类风湿关节炎是一种以慢性侵蚀性关节炎为特征的自身免疫性疾病，一般以侵犯小关节为主，表现为对称性多关节肿胀、疼痛和晨僵，严重影响患者的生活质量。类风湿关节炎的发病机制仍不明晰，目前研究认为，类风湿关节炎的发病主要与患者的性别、年龄、遗传因素和环境因素等有关。类风湿关节炎的病理表现为持续性的滑膜炎，与促炎性的细胞焦亡关系密切[10]。
细胞焦亡是机体的免疫防御机制，在清除病原体和拮抗病原体感染中发挥重要的作用[11-12]。机体在正常稳态的情况下，细胞焦亡不易被观察到，但其可表现在人体慢性炎症性疾病的生理病理过程中，导致疾病的原因可能是基因突变或炎性小体的过度分泌。细胞焦亡的发生是由于细胞膜的破坏，释放出细胞因子等介质[13]。然而，炎症因子的长期释放会引起免疫系统过度活跃，导致自身免疫性疾病的发生和进展[14]。炎性小体是由免疫细胞例如巨噬细胞和单核细胞在应对组织损伤或感染时形成的分子复合物[15]。炎性小体需要将白细胞介素家族的促炎细胞因子前体进行活化，从而引发炎症[16]。炎性小体在许多自身免疫性疾病中被激活，包括类风湿关节炎，目前关于炎性小体特异性疗法的研究正在开展[17]。
NLRP3炎性小体由NLRP3蛋白、衔接分子凋亡相关斑点蛋白和Caspase-1前体(pro-caspase-1)组装而成，目前相关研究较多[18]。白细胞介素在类风湿关节炎发病中的作用已被广泛研究，其中细胞焦亡释放的白细胞介素1β与类风湿关节炎疾病发生的风险相关，而且被确定为类风湿关节炎的可能预测因子[19-22]。此外，细胞焦亡释放的白细胞介素18在各种疾病中的作用已经广泛研究，目前普遍认为，在类风湿关节炎小鼠模型以及患者的血清或组织中，白细胞介素18的表达升高标志着处于炎症状态[23]。研究表明，与健康对照组相比，类风湿关节炎患者外周血单核细胞中NLRP3、衔接分子凋亡相关斑点蛋白、Caspase-1、白细胞介素1β的基因表达显著升高[24-27]。在活动期类风湿关节炎患者中，KIM等[28]发现NLRP3炎性小体在血细胞中活性增强。CHOULAKI等[24]研究发现，活动期类风湿关节炎患者血中NLRP3和白细胞介素1β的分泌增加，而且靶向抑制NLRP3或Caspase-1会降低类风湿关节炎患者体内白细胞介素1β的水平。与上述研究结果一致，此次研究结果显示，类风湿关节炎组患者血清中NLRP3、Caspase-1、白细胞介素18及白细胞介素1β水平显著高于对照组，而且类风湿关节炎组患者关节液中NLRP3、Caspase-1、白细胞介素18及白细胞介素1β水平也显著高于骨关节炎组，提示在类风湿关节炎患者中细胞焦亡水平可能升高。
目前，关于细胞焦亡相关因子与类风湿关节炎的动物实验与临床试验都在开展[29-30]。ZHANG等[31]研究发现，NLRP3炎性小体在胶原诱导型关节炎动物模型的滑膜组织中表达增加，而且滑膜组织中NLRP3水平与关节炎严重程度的临床评分呈正相关。此外，NLRP3炎性小体在类风湿关节炎患者和胶原诱导型关节炎小鼠的滑膜中均被高度激活，而使用NLRP3抑制剂治疗胶原诱导型关节炎小鼠，会减轻小鼠白细胞介素1β表达水平、滑膜炎症水平、软骨侵蚀程度和病情严重程度[6]。JENKO等[32]研究发现，NLRP3蛋白的表达在类风湿关节炎早期即增加，而且滑膜中NLRP3蛋白的水平与类风湿关节炎放射学评分和病情严重程度呈正相关。此外，YANG等[33]研究发现类风湿关节炎患者血清中Caspase-1的表达与DAS28评分和血清白细胞介素18水平均呈正相关，而NLRP3 mRNA的表达水平与DAS28评分呈负相关。
此次研究的Pearson相关性分析结果显示，类风湿关节炎组患者血清中NLRP3、Caspase-1及白细胞介素18表达水平与DAS28评分、C-反应蛋白水平和红细胞沉降率水平呈正相关，而与类风湿因子水平、抗环瓜氨酸肽抗体水平无相关性。此外，类风湿关节炎组患者关节液中NLRP3、Caspase-1、白细胞介素18及白细胞介素1β表达水平与DAS28评分、C-反应蛋白水平和红细胞沉降率水平呈正相关，而与类风湿因子水平、抗环瓜氨酸肽抗体水平也无相关性。此次研究的结果显示，细胞焦亡的水平与类风湿关节炎疾病的活动度及炎症指标水平相关，提示细胞焦亡可能参与类风湿关节炎疾病的发生发展。其中白细胞介素18和白细胞介素1β是细胞焦亡的下游效应分子，白细胞介素18可诱导巨噬细胞及T细胞介导的Ⅰ型炎症因子释放，刺激滑膜成纤维细胞、软骨细胞或巨噬细胞介导的炎症递质产生[34]；白细胞介素1β是类风湿关节炎滑膜炎症及软骨和骨破坏的炎性因子之一，通过核因子κB 受体活化因子配体表达促进破骨细胞生成[35]。
此次研究存在一些不足：首先，为横断面研究，纳入病例治疗方式不一致，可能对研究结果有一定影响，但纳入病例时排除了入组前4周内使用过糖皮质激素或接受免疫抑制剂治疗者，尽量减少了药物对结果的影响；其次，研究纳入病例范围为一所医院，病例样本量不大，不足以代表其他地区的试验结果，后续需进一步的大样本研究以证明研究结果的普遍性；最后，由于样本的限制，此次研究未结合形态学分析。
综上所述，此次研究结果显示细胞焦亡相关因子NLRP3、Caspase-1、白细胞介素18及白细胞介素1β在类风湿关节炎患者血清和关节液中的表达显著增加；而且血清和关节液中NLRP3、Caspase-1、白细胞介素18及白细胞介素1β的表达水平分别与患者的DAS28评分、C-反应蛋白和红细胞沉降率呈正相关。此次研究提示细胞焦亡可能参与类风湿关节炎的发生发展，需要进一步更深入的实验继续研究。中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

细胞焦亡相关因子在类风湿关节炎患者中的表达及意义

Expression and significance of pyroptosis-related factors in patients with rheumatoid arthritis

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