2.1   Bmal1对TMJOA的直接影响   正常的昼夜节律是维持髁突软骨代谢平衡的重要因素，许多研究证实了软骨代谢的昼夜节律变化。1962年SIMMONS[10]发现软骨细胞增殖和生长板软骨代谢的日变化。现已证实生长板软骨细胞在早晨增殖加速，中午达到高峰，导致基质合成增加及生长板扩展[11]。近来ALAGHA等[12]证实软骨形成标记基因遵循昼夜振荡模式，将时钟同步可以显著增加软骨基质的生成，并提高Sox9、蛋白聚糖和Ⅱ型胶原α1基因的表达。Bmal1作为核心昼夜节律因子，在健康的颞下颌关节软骨中呈节律性表达，并参与许多与软骨相关因子的昼夜节律表达[13]。Bmal1缺失会降低磷酸化Smad2/3和Nfatc2及软骨基质相关因子Sox9、蛋白聚糖和Ⅱ型胶原α1的表达水平，但会增加磷酸化的Smad1/5的水平，这证明软骨基质的合成代谢和分解代谢均受时钟基因Bmal1的控制[9]。研究发现，Bmal1的节律性表达与机体的休息-活动周期相结合，猜测这可能是为了将关节的清理阶段(例如基质降解酶)和重建阶段(例如基质降解酶抑制剂)在时间上分开，使两个相反的代谢过程互不干扰，从而有益于关节活动后修复，这一假设在皮肤组织中得到证实[14]。GOSSAN等[15]在一项研究中报道，在软骨中有619个基因(占转录表达基因的3.9%)表现出昼夜节律的表达模式，不仅包括参与软骨稳态的基因，还包括在骨关节炎发病机制中具有潜在作用的基因。研究发现，在骨性关节炎小鼠模型的软骨退化早期数个时钟基因被破坏[15]。同样在TMJOA小鼠模型中Bmal1表达水平降低，提示TMJOA的发生发展与时钟基因Bmal1密切相关[16]。
动物实验证实，慢性睡眠剥夺可以导致大鼠颞下颌关节发生骨关节炎样病理改变，表现为睡眠剥夺后髁突软骨表面粗糙、胶原纤维排列紊乱、软骨细胞增殖减少、颞下颌关节滑膜和髁突软骨中基质降解酶表达增加，炎症因子如肿瘤坏死因子α、白细胞介素1β、白细胞介素6和诱导型一氧化氮合酶等表达增加[17-18]。同时发现，睡眠剥夺后大鼠颞下颌关节中钟基因Bmal1显著下降，这提示钟基因Bmal1的异常表达可能是TMJOA发生的诱因之一[19]。DUDEK等[9]通过软骨特异性敲除Bmal1证实，当小鼠软骨组织中缺失Bmal1会引起软骨组织昼夜节律的丧失，同时伴有软骨基质中软骨合成因子Ⅱ型胶原α1、蛋白聚糖等下调，基质金属蛋白酶3、基质金属蛋白酶13、血管内皮生长因子和Runt相关转录因子2的表达升高，软骨内稳态向分解代谢状态转变，引起骨关节炎。缺乏 Bmal1 的软骨细胞会产生更多的炎症因子，加速成年小鼠肢体关节的炎症[20]。相反，骨关节炎环境中的因素也可以引起软骨细胞昼夜节律时钟的变化，如氧化应激、白细胞介素1β和碱性磷酸钙晶体等均可降低Bmal1表达，需要注意的是肿瘤坏死因子α对软骨组织的昼夜节律及时钟基因的表达几乎没有影响[21]。CHEN等[22]的研究发现，下调Bmal1的表达可以激活MAPK/ERK信号通路从而诱发TMJOA，而Bmal1质粒治疗可缓解小鼠的关节炎症，并降低颞下颌关节中的P-ERK及基质降解酶含量。此外，Bmal1 还可以通过转化生长因子β、Wnt/β及缺氧诱导因子1α-血管内皮生长因子信号通路等来调控软骨的合成代谢与分解代谢，进而影响关节疾病的发生发展[23]。尽管睡眠剥夺是动物模型中建立颞下颌关节损伤的一种有效方法，但睡眠剥夺除了可以中断中央时钟，还可以引发一系列的代谢疾病，如肥胖、糖尿病、心血管疾病等[24]。SANCHEZ等[25]做了一份关于TMJOA与睡眠障碍的相关性研究，Meta分析中低质量的证据显示TMJOA与睡眠质量有关，但极低质量的证明显示TMJOA与睡眠障碍无关。所以慢性睡眠剥夺引起TMJOA是时钟紊乱因素还是代谢紊乱因素，或者是二者共同作用的结果尚不清楚，因此中央时钟中断本身是否对软骨内稳态有不利影响还有待确定[16]。Bmal1对TMJOA的直接影响见图3。




2.2   Bmal1对TMJOA的间接影响   
2.2.1   Bmal1与下颌骨发育   短小髁突是TMJOA易发的解剖因素，短小的髁突使颞下颌关节活动空间加大，髁突更易超越关节结节；髁突表面受力增加，使它存在容易受伤的解剖基础，同时短小的髁突可以引起咬合异常，咬合异常同样是TMJOA发病的主要原因[26]。髁突的发育源自髁突软骨，与其他四肢关节的关节软骨不同，髁突软骨被认为是继发性软骨，其生长发育可分为两个阶段，即成熟和矿化[27]。髁突软骨的生长发育是一个复杂的生物学过程，该过程不仅受到各种局部自分泌/旁分泌因子的严格调节，还受到昼夜节律的控制[28]。研究表明，Bmal1 能通过影响髁突软骨的软骨形成和软骨内骨化调控小鼠髁突及下颌骨的发育。在全基因敲除Bmal1小鼠的胚胎和出生后发育过程中，髁突软骨中的软骨形成因子表达水平降低，出现下颌骨发育不良、髁突短小畸形[29]。Micro-CT显示Bmal1缺乏后髁突的骨量、骨矿物质密度显著下降；组织学检测显示Bmal1缺乏会导致髁突软骨的增殖层和肥厚层变薄，软骨细胞的增殖减少、凋亡增加[27]。在临床中也发现，骨性下颌发育不全的青少年下颌骨组织中Bmal1的表达水平低[30]。
目前关于Bmal1调控髁突发育的研究较少，已证实Bmal1通过调控印度刺猬蛋白、骨保护素、基质金属蛋白酶3等信号通路在下颌骨的生长发育中发挥作用，这为下颌骨发育不良的发病机制提供了新见解。此外，ZHOU等[29]发现，在小鼠生命周期的早期，给予激活剂SAG、骨保护素可部分挽救因Bmal1缺乏引起的髁突短小表型，为治疗下颌骨发育不良提出了新策略。在正畸临床中，应用髁突生长改建具有昼夜节律性的特性，在髁突增生改建昼夜节律的峰值期戴用矫治器，有利于提高矫治效率[31]。需要注意的是，Bmal1影响胚胎软骨发育的结论可能只适用于髁突软骨。一项研究发现，在胚胎期消融Bmal1基因未观察到Bmal1 KO组有明显的形态学异常，身体、股骨、胫骨、肱骨和脊椎(L1-L5)的长度方面均未发现显著差异，这表明胚胎发生期消融Bmal1不影响长骨生长，但在出生后消融Bmal1会影响软骨内骨发育[32]。两种完全相反的结论可能是因为髁突软骨和四肢关节软骨的软骨内成骨阶段不同，然而，需要更多的研究来支持这一假设[33]。Bmal1在不同软骨发育中的作用见图4。




2.2.2   Bmal1与衰老   颞下颌关节因承担发音和咀嚼功能，髁突软骨会发生进行性退变，随着年龄的增长，常发生骨关节炎[34]。通常认为衰老导致TMJOA是因为：随着年龄的增长软骨基质中糖基化终末产物的富集使软骨变脆；衰老的软骨细胞对细胞因子敏感，细胞因子诱导的基质金属蛋白酶增加，软骨基质趋于代谢分解状态；随着年龄增长而发展的慢性低度炎症会进一步损害关节组织的稳态[14]。目前认为，昼夜节律失调也是衰老引起骨关节炎的机制之一。研究发现，敲除Bmal1基因的小鼠表现出各种早衰症状，包括体质量减轻、皮下脂肪减少、白内障、寿命缩短和骨关节炎等[35]。敲除Bmal1导致早衰症状可能与其调控的氧化应激和炎症有关[36]。因此，BROWN等[37]认为高龄与膝骨关节炎易感的关系或许能用昼夜节律失调解释。这可能是因为Bmal1在老年关节软骨中表达量减少导致软骨细胞衰老，衰老的软骨细胞可能通过氧化应激反应产生白细胞介素 6、白细胞介素1等炎症因子和基质金属蛋白酶13、基质金属蛋白酶14等基质金属蛋白酶导致膝骨关节炎的发生[5]。相反，衰老也是影响昼夜节律稳定性的内在因素。随着年龄的增长，髁突软骨的昼夜节律变钝，时钟基因Bmal1表达下降[38]。已被证明，在老年小鼠软骨中昼夜节律的振幅降低了约40%[39]。这种变化与随着年龄的增长颞下颌关节髁突软骨的退行性病变是一致的，这凸显了钟基因Bmal1在年龄相关的颞下颌关节退行性变中的潜在作用[38]。该研究还发现，老年颞下颌关节髁突会出现软骨退化、骨重塑不耦合和昼夜节律消失的表现[38]。尽管衰老破坏软骨时钟的具体机制未知，但目前研究发现可能与Sirt1有关[40]。Sirt1是一种参与衰老、应激反应和能量代谢的蛋白去乙酰化酶，因衰老而下降，Sirt1表达下降也被认为是小鼠中央时钟昼夜节律紊乱的原因。此外，正常情况下中央时钟和关节组织中的外周时钟在时间上协调使局部生理功能适应日常节律环境(明暗、进食-禁食、体温调节和机械负荷循环[41]。而衰老过程中昼夜节律的精确度丧失可能使身体活动周期(由中央时钟控制)与关节昼夜节律(由局部时钟控制)错位，导致关节组织对机械刺激做出不恰当的反应，这种脱节将增加关节损伤风险[14]。值得注意的是，研究发现老年小鼠经过地塞米松治疗后，软骨组织的节律性可以恢复到与年轻成年小鼠相似程度，这暗示老年小鼠软骨组织中的固有起搏机制可能仍然是完整[15]。因此，老化的软骨时钟可能会因加强中央时钟控制的昼夜节律信号而重新调整，这可能会对骨关节炎未来的治疗方法产生重大影响。
2.2.3   Bmal1与肥胖   近来发现昼夜节律时钟与肥胖存在密切关系，昼夜节律时钟紊乱会增加肥胖的风险[42]。研究认为敲除Bmal1的小鼠更容易诱发肥胖，可能是Bmal1缺失导致Elovl6和Scd1的表达减少，而后者是脂肪组织中参与合成脂肪酸生物的时钟控制基因[43-44]。已知肥胖是TMJOA的危险因素[45]，研究发现，高脂饮食诱发肥胖的小鼠其髁突软骨出现骨关节炎样改变，表现为软骨形态改变、炎症因子和软骨基质降解酶表达上调、瘦素表达过度[46]。有趣的是，KC等[47]将昼夜节律紊乱与肥胖结合起来研究二者对骨关节炎的影响，发现昼夜节律的破坏加上高脂肪饮食会加剧小鼠膝关节骨关节炎样病变。因此DU等[46]认为可以利用降脂药来缓解TMJOA的炎症，这为TMJOA的治疗提供了新的思路。
2.2.4   Bmal1与机械负荷   机械负荷是调节颞下颌关节软骨基质稳态的重要因素。研究发现机械刺激调节软骨时钟蛋白的表达，这一观点被 Bmal1/Clock复合物中的Clock基因所支持。大规模DNA芯片分析表明，Clock可能是一个机械敏感的时钟基因，因为施加机械应力后Clock显著上调[48]。Clock基因可促进软骨年再生、延缓衰老相关的关节退行性变，或许每天有规律的温和锻炼可以有效保护关节软骨[49]。需要注意，在软骨特异性Bmal1敲除的研究发现，膝关节软骨完整性丧失，但髋关节软骨未受影响，猜测可能是Bmal1水平降低使软骨细胞对机械负荷敏感，增加了患病风险。因此了解Bmal1敲除后髋关节软骨被保留的机制，有助于理解不同关节发生骨性关节炎的危险因素不同[16]。Bmal1对TMJOA的间接影响见表1。

[1] HU Z, XIAO M, CAI H, et al. Glycyrrhizin regulates rat TMJOA progression by inhibiting the HMGB1-RAGE/TLR4-NF-κB/AKT pathway. J Cell Mol Med. 2022;26: 925-936. [2] LI B, GUAN G, MEI L, et al. Pathological mechanism of chondrocytes and the surrounding environment during osteoarthritis of temporomandibular joint. Cell Mol Med. 2021;25:4902-4911. [3] HE D, AN Y, LI Y, et al. RNA sequencing reveals target genes of temporomandibular joint osteoarthritis in rats after the treatment of low-intensity pulsed ultrasound.  Gene. 2018;672:126-136.  [4] OUDET C, PETROVIC A. Growth rhythms of the cartilage of the mandibular condyle: effects of orthopaedic appliances. Int J Chronobiol. 1978;5:545-564. [5] 周晓红,李柏村,李佳,等. 从肝论治取穴针灸治疗膝骨关节炎模型大鼠关节功能与昼夜节律的关系[J]. 中国组织工程研究,2021,25(14):2192-2198. [6] ALBRECHT U. Timing to perfection: the biology of central and peripheral circadian clocks. Neuron. 2012;74:246-260. [7] CHEN G, TANG Q, YU S, et al. The biological function of BMAL1 in skeleton development and disorders. Life Sci. 2020;253:117636.  [8] ZHU Q, BELDEN WJ. Molecular Regulation of Circadian Chromatin. J Mol Biol. 2020;432:3466-3482.  [9] DUDEK M, GOSSAN N, YANG N, et al. The chondrocyte clock gene Bmal1 controls cartilage homeostasis and integrity. J Clin Invest. 2016;126:365-376. [10] SIMMONS DJ. Diurnal periodicity in epiphyseal growth cartilage. Nature. 1962; 195:82-83. [11] STEVENSON S, HUNZIKER EB, HERRMANN W, et al. Is longitudinal bone growth influenced by diurnal variation in the mitotic activity of chondrocytes of the growth plate?. J Orthop Res. 1990;8:132-135.  [12] ALAGHA MA, VAGO J, KATONA É, et al. A Synchronized Circadian Clock Enhances Early Chondrogenesis. Cartilage. 2021;13:53S-67S.  [13] TAKARADA T, KODAMA A, HOTTA S, et al. Clock genes influence gene expression in growth plate and endochondral ossification in mice. J Biol Chem. 2012;287:36081-36095.  [14] ERENBAUM F, MENG QJ. The brain-joint axis in osteoarthritis: nerves, circadian clocks and beyond. Nat Rev Rheumatol. 2016;12:508-516. [15] GOSSAN N, ZEEF L, HENSMAN J, et al. The circadian clock in murine chondrocytes regulates genes controlling key aspects of cartilage homeostasis. Arthritis Rheum. 2013;65:2334-2345.  [16] POULSEN RC, HEARN JI, DALBETH N. The circadian clock: a central mediator of cartilage maintenance and osteoarthritis development?. Rheumatology (Oxford). 2021;60:3048-3057.  [17] LIANG C, YANG T, WU G, et al. Therapeutic effect of low-intensity pulsed ultrasound on temporomandibular joint injury induced by chronic sleep deprivation in rats. Am J Transl Res. 2019;11:3328-3340.  [18] DONG Y, WU G, ZHU T, et al. VEGF promotes cartilage angiogenesis by phospho-ERK1/2 activation of Dll4 signaling in temporomandibular joint osteoarthritis caused by chronic sleep disturbance in Wistar rats. Oncotarget. 2017;8:17849-17861.  [19] LIANG C, YANG T, WU G,et al. The Optimal Regimen for the Treatment of Temporomandibular Joint Injury Using Low-Intensity Pulsed Ultrasound in Rats with Chronic Sleep Deprivation. Biomed Res Int. 2020;2020:5468173.  [20] URSINI F, DE GIORGI A, D’ONGHIA M, et al. Chronobiology and Chronotherapy in Inflammatory Joint Diseases. Pharmaceutics. 2021;13:1832.  [21] RONG J, ZHU M, MUNRO J, et al. Altered expression of the core circadian clock component PERIOD2 contributes to osteoarthritis-like changes in chondrocyte activity. Chronobiol Int. 2019;36:319-331.  [22] CHEN G, ZHAO H, MA S, et al. Circadian Rhythm Protein Bmal1 Modulates Cartilage Gene Expression in Temporomandibular Joint Osteoarthritis via the MAPK/ERK Pathway. Front Pharmacol. 2022;11:527744. [23] AKAGI R, AKATSU Y, FISCH KM, et al. Dysregulated circadian rhythm pathway in human osteoarthritis: NR1D1 and BMAL1 suppression alters TGF-β signaling in chondrocytes. Osteoarthritis Cartilage. 2017;25:943-951.  [24] ZHAO Y, LU X, WAN F, et al. Disruption of Circadian Rhythms by Shift Work Exacerbates Reperfusion Injury in Myocardial Infarction. J Am Coll Cardiol. 2022; 79:2097-2115.  [25] SANCHEZ EA, MARTINEA O, GARCIA M, et al. Association between Sleep Disorders and Sleep Quality in Patients with Temporomandibular Joint Osteoarthritis: A Systematic Review. Biomedicines. 2022;10:2143. [26] NOJIMA K, NAGATA M, OOTAKE T, et al. Surgical Orthodontic Treatment Involving Mandibular Premolar Extraction in Patient with Mandibular Retrusion Associated with Temporomandibular Joint Osteoarthritis. Bull Tokyo Dent Coll. 2019;60:139-149.  [27] YU S, TANG Q, XIE M, et al. Circadian BMAL1 regulates mandibular condyle development by hedgehog pathway. Cell Prolif. 2020;53:e12727.  [28] KOSHI R, MATSUMOTO K, IMANISHI Y, et al. Morphological characteristics of interalveolar septum and mandible in BMAL1 gene knockout mice. J Oral Sci. 2020;63:83-86.  [29] ZHOU X, YU R, LONG Y, et al. BMAL1 deficiency promotes skeletal mandibular hypoplasia via OPG downregulation. Cell Prolif. 2018;51:e12470.  [30] ZHAO J, ZHOU X, TANG Q, et al. BMAL1 Deficiency Contributes to Mandibular Dysplasia by Upregulating MMP3. Stem Cell Reports. 2018;10:180-195.  [31] 熊国平,陈扬熙,罗颂椒. 功能矫形与大鼠髁突内源性甲状旁腺素昼夜节律变化的研究[J]. 中华口腔医学杂志,2000,35(5):394. [32] MA Z, JIN X, QIAN Z, et al. Deletion of clock gene Bmal1 impaired the chondrocyte function due to disruption of the HIF1α-VEGF signaling pathway.  Cell Cycle. 2019;18:1473-1489.  [33] SONG X, BAI H, MENG X, et al. Drivers of phenotypic variation in cartilage: Circadian clock genes. J Cell Mol Med. 2021;25:7593-7601. [34] ROBERTS WE, STOCUM DL. Part II: Temporomandibular Joint (TMJ)-Regeneration, Degeneration, and Adaptation. Curr Osteoporos Rep. 2018;16:369-379.  [35] KONDRATOV RV, KONDRATOVA AA, GORBACHEVA VY, et al. Early aging and age-related pathologies in mice deficient in BMAL1, the core componentof the circadian clock. Genes Dev. 2006;20:1868-1873. [36] FAN R, PENG X, XIE L, et al. Importance of Bmal1 in Alzheimer’s disease and associated aging-related diseases: Mechanisms and interventions. Aging Cell. 2022;21:e13704.  [37] BROWN SA, PAGANI L, CAJOCHEN C, et al. Systemic and cellular reflections on ageing and the circadian oscillator: a mini-review. Gerontology. 2011;57(5):427-434.  [38] CHA S, LEE SM, WANG J, et al. Enhanced Circadian Clock in MSCs-Based Cytotherapy Ameliorates Age-Related Temporomandibular Joint Condyle Degeneration. Int J Mol Sci. 2021;22:10632.  [39] YANG N, MENG QJ. Circadian Clocks in Articular Cartilage and Bone: A Compass in the Sea of Matrices. J Biol Rhythms. 2016;31:415-427. [40] YANG W, KANG X, LIU J, et al. Clock Gene Bmal1 Modulates Human Cartilage Gene Expression by Crosstalk With Sirt1. Endocrinology. 2016;157:3096-3107.  [41] MORRIS H, GONCALVES CF, DUDEK M, et al. Tissue physiology revolving around the clock: circadian rhythms as exemplified by the intervertebral disc. Ann Rheum Dis. 2021;80:828-839.  [42] HASAN N, NAGATA N, MORISHIGE JI, et al. Brown adipocyte-specific knockout of Bmal1 causes mild but significant thermogenesis impairment in mice. Mol Metab. 2021;49:101202.  [43] SHIMBA S, ISHII N, OHTA Y, et al. Brain and muscle Arnt-like protein-1 (BMAL1), a component of the molecular clock, regulates adipogenesis. Proc Natl Acad Sci U S A. 2005;102:12071-12076.  [44] JOUFFE C, WEGER BD, MARTIN E, et al. Disruption of the circadian clock component BMAL1 elicits an endocrine adaption impacting on insulin sensitivity and liver disease. Proc Natl Acad Sci U S A. 2022;119:e2200083119.  [45] TAKAOKA R, KUYAMA K, YATANI H, et al. Involvement of an FTO gene polymorphism in the temporomandibular joint osteoarthritis. Clin Oral Investig. 2022;2:2965-2973.  [46] DU J, JIANG Q, MEI L, et al. Effect of high fat diet and excessive compressive mechanical force on pathologic changes of temporomandibular joint. Sci Rep. 2020;10:17457.  [47] KC R, LI X, FORSYTH CB, et al. Osteoarthritis-like pathologic changes in the knee joint induced by environmental disruption of circadian rhythms is potentiated by a high-fat diet. Sci Rep. 2015;5:16896.  [48] KANBE K, INOUE K, XIANG C, et al. Identification of clock as a mechanosensitive gene by large-scale DNA microarray analysis: downregulation in osteoarthritic cartilage. Mod Rheumatol. 2006;16:131-136.  [49] LIANG C, LIU Z, SONG M, et al. Stabilization of heterochromatin by CLOCK promotes stem cell rejuvenation and cartilage regeneration. Cell Res. 2021;31:187-205. [50] LU KH, LU PW, LU EW, et al. The potential remedy of melatonin on osteoarthritis. J Pineal Res. 2021;71:e12762.

[1]	阮 凌, 王光华, 吴荣平, 晋 战, 吕镇庆, 张 楠, 李寿邦. 运动强度与高脂饮食模型大鼠脂代谢紊乱和氧化应激的相关性[J]. 中国组织工程研究, 2023, 27(8): 1149-1155.
[2]	张 艳, 何瑞波, 王庆博, 皮亦华, 陆春敏, 徐传仪, 马 刚, 彭 朋. 不同负荷量有氧运动对肥胖大鼠骨骼肌炎症反应和胰岛素信号途径的影响及机制[J]. 中国组织工程研究, 2023, 27(8): 1237-1244.
[3]	熊 娟, 关亚琳, 杨雨童, 王 矾, 刘忠山. 干细胞在皮肤抗衰老中的应用[J]. 中国组织工程研究, 2023, 27(6): 948-954.
[4]	李玉娇, 苏坤霞. 高强度耐力运动影响高脂诱导肥胖模型小鼠白色脂肪棕色化相关蛋白的表达[J]. 中国组织工程研究, 2023, 27(5): 707-713.
[5]	谌 超, 王学楠, 展恩雨, 吕正品, 张 帆. 昼夜节律与自噬相互调控的机制[J]. 中国组织工程研究, 2023, 27(29): 4696-4703.
[6]	肖 哲, 周术锋, 朱 欢, 李 锋, 胡江平. 肥胖人群微血管反应性的变化及运动干预[J]. 中国组织工程研究, 2023, 27(26): 4223-4230.
[7]	赵永军, 王 伟, 白 涛, 李建英. 老年衰弱综合征的运动干预策略[J]. 中国组织工程研究, 2023, 27(26): 4246-4253.
[8]	白 磊, 汪 洋, 田晓静, 王稳航. 胶原蛋白肽改善皮肤的潜力及提升其生物利用度的对策[J]. 中国组织工程研究, 2023, 27(21): 3382-3390.
[9]	杨慧霞, 揭育祯, 白志刚, 焦 运, 杨 勇, 马天龙, 马胜超, 姜怡邓. LncRNA MALAT1在衰老大鼠心肌缺血后处理自噬水平降低中的作用[J]. 中国组织工程研究, 2023, 27(20): 3173-3179.
[10]	吴双双, 张 颖, 寇现娟. 跑台运动改善糖尿病大鼠的认知功能障碍[J]. 中国组织工程研究, 2023, 27(2): 208-215.
[11]	潘 杭, 朱向情, 何 洁, 杨再玲, 田 川, 吕冠柯, 阮光萍, 叶 丽, 何志旭, 舒莉萍, 潘兴华. 骨髓间充质干细胞对衰老猕猴胸腺及脾脏结构和功能的影响[J]. 中国组织工程研究, 2023, 27(19): 2953-2959.
[12]	魏智慧, 刘飞祥, 潘小龙, 孙世标, 张运克. 地黄类方药联合间充质干细胞治疗缺血性脑卒中的作用机制[J]. 中国组织工程研究, 2023, 27(19): 3070-3076.
[13]	闫立言, 韩萧男, 寇红伟, 尚国伟, 冷子宽, 刘宏建, 程 田. 褪黑素防治骨质疏松症的作用与应用现状[J]. 中国组织工程研究, 2023, 27(14): 2222-2228.
[14]	孙小桐, 程 艺, 毕 蓝, 王慧达. 甲状旁腺激素及甲状旁腺激素相关肽对正畸过程中组织改建的影响[J]. 中国组织工程研究, 2023, 27(14): 2234-2241.
[15]	付新亚, 马进进, 李梅梅, 王星然, 谢计乐, 赛吉拉夫. 建立体外H2O2诱导神经元衰老的模型[J]. 中国组织工程研究, 2023, 27(11): 1733-1738.

颞下颌关节骨关节炎(temporomandibular joint osteoarthritis，TMJOA)是一种以髁突软骨退行性变为基础的慢性疾病，具有关节区疼痛、咀嚼困难、弹响及杂音等临床症状，可能发生髁突软骨破坏、软骨下骨囊肿、骨赘形成等病理改变，患者往往会因关节区疼痛而出现张口受限[1]。TMJOA是颞下颌关节紊乱病中最严重的病理类型，其发病原因尚不清楚，目前多认为是综合因素作用的结果，如慢性炎症、发育畸形、机械损伤和衰老等[2]。最近研究发现，昼夜节律紊乱可导致大鼠颞下颌关节软骨表面粗糙、软骨细胞排列紊乱、细胞数量减少以及软骨细胞簇和脱细胞区域的形成，即出现了骨关节炎样病理改变，暗示昼夜节律紊乱也可能是TMJOA的危险因素[3]。
1978年，OUDET等[4]首次发现大鼠颞下颌关节软骨细胞有丝分裂存在昼夜节律性。昼夜节律是生物体固有的生存本能，生物体为适应地球自转其生理功能(如血压、心率、体温)、生化代谢(如血糖水平)、行为表现(如睡眠-觉醒周期) 发生规律性波动，且以 24 h为一个周期[5]。昼夜节律时钟包括中央时钟和外周时钟。中央时钟位于下丘脑视交叉上核神经元，对光敏感，使机体的生命活动(如体温、激素分泌量、骨发育等)与外部环境的昼夜周期同步[6]。外周时钟位于骨、软骨等组织中，控制细胞周期、能量代谢和细胞分化的时间，调节细胞外基质合成等[7]。目前已知的核心时钟基因包括转录激活因子(Clock/Npas2和Bmal1)、转录抑制因子(Per1/2和Cry1/2)和核激素受体(Nr1d1/2[revb-erbα/β]和Rora/Rorg)。Bmal1/Clock复合物通过与下游基因启动子区的E-box元件结合驱动下游基因的节律性转录，包括其他时钟基因和时钟控制基因，使其以组织特异性的方式影响机体生理活动[8]，这些时钟基因的半衰期有限，其表达水平在24 h内周期性波动。其中Bmal1作为核心时钟转录因子，已经被证实在维持软骨组织内稳态及完整性方面起着关键的调控作用[9]。Bmal1不仅可以通过直接调控髁突软骨基质代谢来诱发TMJOA，还可以通过调控关节发育、衰老，代谢性疾病等间接影响TMJOA的进程。因而，此文以Bmal1在TMJOA中的直接作用和间接作用进行综述。
中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

1.1   资料来源   
1.1.1   检索人及检索时间   第一作者于2022 年 1月进行文献检索。
1.1.2   检索文献时限   各数据库建库至2022年。
1.1.3   检索数据库   检索中国知网、PubMed、Web of Science数据库。
1.1.4   检索词   中文检索词为“颞下颌关节骨关节炎，骨关节炎，颞下颌关节紊乱病，髁突软骨，Bmal1，昼夜节律，生物钟，睡眠”，英文检索词为“TMJOA，osteoarthritis，TMD，condylar cartilage，Bmal1，circadian rhythms, circadian clock，sleep ”。
1.1.5   检索文献类型   研究原著、综述。
1.1.6   手工检索情况   部分经典文献进行了手工检索。 

1.1.7   检索策略   见图1。

1.1.8   检索文献数量   初步检索到中文文献903篇，英文文献1 330篇。
1.2   资料筛选
1.2.1   纳入标准   ①钟基因Bmal1影响颞下颌关节骨关节炎的相关文献；②昼夜节律影响骨关节炎的相关文献；③与研究主题内容相近的文献。
1.2.2   排除标准   ①研究目的与此文相关性小的文章；②质量低、数据不足的文章；③非时效性及重复报道的文章。

1.3   资料提取   初筛检索共得到2 233 篇文章。根据筛选标准进行纳入与排除得到符合标准的文献共计50篇，通过阅读文献内容进行归纳总结，再结合相关知识撰写文章。文献检索过程见图2。

随着生活节奏的加快，熬夜或轮班工作已经成为现代生活的常态，因此，昼夜节律紊乱对机体健康的影响越来越得到人们的重视。研究发现，长期的昼夜节律紊乱增加了许多疾病的患病风险，如癌症、肥胖、心血管疾病和骨关节炎等。Bmal1作为昼夜节律反馈回路中的核心时钟因子，在维持软骨代谢平衡方面发挥重要作用。Bmal1调控髁突软骨基质代谢基因的节律表达，使Ⅱ型胶原、基质金属蛋白酶、血管性血友病因子裂解酶等因子呈昼夜节律变化。Bmal1通过调控印度刺猬蛋白等信号通路影响髁突软骨的软骨形成和软骨内骨化，从而调控髁突及下颌骨的发育，当Bmal1缺乏时髁突及下颌骨出现短小畸形，为TMJOA的发生发展提供解剖因素。此外，敲除Bmal1的小鼠会表现为骨关节炎等早衰症状，同时敲除 Bmal1的小鼠更容易诱发肥胖，衰老和肥胖均为TMJOA的危险因素，提示Bmal1也可能通过影响小鼠全身代谢间接促进TMJOA的发生发展。因此，以钟基因Bmal1为靶点的疗法或将成为TMJOA预防和治疗的新方法。在颞下颌关节髁突软骨再生的研究中发现，Bmal1过表达的骨髓间充质干细胞表现出更强的迁移能力和更好的修复效果，将Bmal1过表达的骨髓间充质干细胞移植到老年颞下颌关节腔可以有效改善老年性软骨退变[38]。此外，研究发现，在大鼠TMJOA发病早期可以通过停止睡眠障碍改善关节病理改变，暗示对于有睡眠障碍的TMJOA患者，改善睡眠也可能被用于治疗TMJOA。褪黑素作为改善睡眠紊乱的传统药物，具有抗炎、抗氧化、镇痛和调节昼夜节律等作用，目前在骨关节炎的治疗方面取得一些进展[50]。最近研究者发现将褪黑素作用于原代软骨细胞，可以上调钟基因Bmal1的表达从而增加软骨细胞增殖。能否将褪黑素应用于有睡眠障碍的TMJOA患者还有待进一步研究。需要注意的是，由于生物钟在体内普遍存在，只针对目标组织的时钟而避开对非目标组织时钟的影响较为困难，因此靶向时钟蛋白的药物应用于临床治疗还需要走很长的路。其次，虽然钟基因Bmal1与TMJOA的发生发展密切相关，但因为研究较少，某些现象仍无法解释，如：①钟基因Bmal1在四肢关节骨关节炎和TMJOA中均发挥作用，但四肢关节骨关节炎临床症状(疼痛、僵硬和功能障碍)存在明显的昼夜节律，而TMJOA的昼夜节律不明显；②昼夜节律紊乱抑制了骨关节炎大鼠关节内炎症反应，但激活了正常大鼠的系统炎症反应等。因此，还需要进一步研究钟基因Bmal1在TMJOA中的具体作用机制，为TMJOA 的临床治疗提供新方向。   中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

#br#

文题释义：#br# 颞下颌关节骨关节炎：以髁突软骨进行性退变为基础的骨关节病，是颞下颌关节紊乱病中最严重的一种，其发病机制尚不清楚，目前认为是由多个因素综合作用所致，如免疫炎症、发育畸形、机械损伤及衰老等，其临床症状表现为关节区疼痛、关节铰锁、破碎音等，严重者可导致张口受限。#br# 钟基因Bmal1：又名 Mop3、Arntl基因，是昼夜节律的核心时钟基因，与Clock形成异二聚体，调控下游基因的节律性表达，在维持机体生理活动方面起着至关重要的作用。当Bmal1表达异常时会诱发许多疾病，如心血管疾病、肥胖、癌症和骨关节炎等。#br# 中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

最新研究发现，钟基因Bmal1缺乏可导致大鼠颞下颌关节发生骨关节炎样病理改变，提示钟基因Bmal1可能在颞下颌关节骨关节炎中发挥作用。目前，对颞下颌关节骨关节炎的发病机制尚不清楚，认为是多因素综合作用的结果，如慢性炎症、发育畸形、机械损伤和衰老等。而钟基因Bmal1作为昼夜节律的核心基因，不仅在骨关节疾病中发挥作用，还参与其他许多疾病，如心血管疾病、骨发育畸形、衰老和肥胖等代谢疾病，这表明钟基因Bmal1不仅可以通过直接影响软骨基质代谢活动引起颞下颌关节骨关节炎，还可以通过影响其他危险因素间接引起颞下颌关节骨关节炎。因此，本文从直接和间接方面描述了钟基因Bmal1在颞下颌关节骨关节炎发生发展中的作用，为颞下颌关节骨关节炎的发病机制提供了新认识。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

	阅读次数
	全文
	摘要