食物摄入量：各组食物摄入量比较差异无显著性意义(P > 0.05)。

体质量：训练前，各组体质量比较无显著性意义(P > 0.05)；训练后，各组体质量均较训练前增加(P < 0.05)，肥胖安静组体质量高于正常对照组(P < 0.05)，2个运动组体质量低于肥胖安静组(P < 0.05)。

瘦体质量：与正常对照组比较，肥胖安静组和肥胖低负荷量运动组全身、躯干和下肢瘦体质量下降(P < 0.05)；与肥胖安静组比较，肥胖低负荷量运动组躯干和下肢瘦体质量增加(P < 0.05)，肥胖高负荷量运动组全身、躯干和下肢瘦体质量增加(P < 0.05)。

脂肪含量：与正常对照组比较，肥胖安静组和肥胖低负荷量运动组全身、躯干、下肢、腹膜后和附睾脂肪含量升高(P < 0.05)；与肥胖安静组比较，肥胖低负荷量运动组全身、躯干和下肢脂肪含量下降(P < 0.05)，肥胖高负荷量运动组全身以及各部位脂肪含量均降低(P < 0.05)；与肥胖低负荷量运动组比较，肥胖高负荷量运动组腹膜后和附睾脂肪含量下降(P < 0.05)。

血压：训练前组间比较，肥胖安静组、肥胖低负荷量运动组和肥胖高负荷量运动组收缩压、舒张压均高于正常对照组(P < 0.05)；训练后组内比较，肥胖安静组收缩压、舒张压高于训练前(P < 0.05)，2个运动组收缩压、舒张压均低于训练前(P < 0.05)；训练后组间比较，肥胖安静组收缩压、舒张压高于正常对照组(P < 0.05)，2个运动组收缩压、舒张压低于肥胖安静组(P < 0.05)，肥胖高负荷量运动组收缩压、舒张压低于正常对照组(P < 0.05)。
2.3   血浆生化参数    与正常对照组比较，肥胖安静组血糖、胰岛素、胰岛素抵抗指数、总胆固醇、三酰甘油和白细胞介素6水平升高(P < 0.05)；与肥胖安静组比较，2个运动组血糖、胰岛素、胰岛素抵抗指数、三酰甘油、总胆固醇和白细胞介素6水平下降(P < 0.05)，2个运动组间各生化参数比较差异无显著性意义(P > 0.05)；肿瘤坏死因子α表达在各组间比较差异无显著性意义(P > 0.05)，见表2。



2.4   骨骼肌蛋白表达量   

胰岛素信号途径：与正常对照组比较，肥胖安静组磷酸化蛋白激酶B和葡萄糖转蛋白4表达量降低(P < 0.05)，蛋白酪氨酸磷酸酶1B蛋白表达量升高(P < 0.05)；与肥胖安静组比较，2个运动组磷酸化蛋白激酶B、葡萄糖转蛋白4蛋白表达量升高(P < 0.05)，肥胖高负荷量运动组蛋白酪氨酸磷酸酶1B蛋白表达量降低(P < 0.05)。各蛋白电泳图及数据见图1，2。

炎症信号途径：与正常对照组比较，肥胖安静组磷酸化核因子κB抑制蛋白α、白细胞介素6蛋白表达量升高(P < 0.05)；与肥胖安静组比较，2个运动组磷酸化核因子κB抑制蛋白α表达量降低(P < 0.05)，肥胖高负荷量运动组白细胞介素6蛋白表达量降低(P < 0.05)；与肥胖低负荷量运动组比较，肥胖高负荷量运动组磷酸化核因子κB抑制蛋白α表达量降低(P < 0.05)；肿瘤坏死因子α在各组间比较差异无显著性意义(P > 0.05)。各蛋白电泳图及数据见图3，4。

RAS轴：血管紧张素转换酶在各组间比较差异无显著性意义(P > 0.05)；与正常对照组比较，肥胖安静组血管紧张素Ⅱ 1型受体蛋白表达量以及血管紧张素转换酶/血管紧张素转换酶2比值和血管紧张素Ⅱ 1型受体/Mas受体比值升高(P < 0.05)，血管紧张素转换酶2、Mas受体蛋白表达量降低(P < 0.05)；与肥胖安静组比较，肥胖高负荷量运动组血管紧张素Ⅱ 1型受体蛋白表达量以及血管紧张素转换酶/血管紧张素转换酶2比值和血管紧张素Ⅱ 1型受体/Mas受体比值下降，Mas受体蛋白表达量升高(P < 0.05)。各蛋白电泳图及数据见图5，6。







2.5   运动能力参数   训练前各组力竭时间、最大跑速和最大距离比较差异均无显著性意义(P > 0.05)；训练后，与训练前比较，肥胖安静组力竭时间、最大跑速和最大距离下降(P < 0.05)，2个运动组力竭时间、最大跑速和最大距离升高(P < 0.05)；训练后，组间比较，肥胖安静组力竭时间、最大跑速和最大距离低于正常对照组(P < 0.05)，2个运动组力竭时间、最大跑速和最大距离高于肥胖安静和正常对照组(P < 0.05)，肥胖高负荷量运动组力竭时间、最大跑速和最大距离高于肥胖低负荷量运动组(P < 0.05)，见表3。

肥胖是血压升高、糖耐量受损和血脂异常等的重要危险因素，可显著增加患心血管疾病和糖尿病的风险[1-2]。研究证实，胰岛素抵抗是2型糖尿病发病机制的中心环节，由于胰岛素介导的葡萄糖代谢主要发生在骨骼肌(占75%-95%)，因此骨骼肌功能障碍(损伤或萎缩)是胰岛素抵抗的主要原因[3]。有报道称，肥胖可导致骨骼肌胰岛素抵抗，因此各种改变胰岛素信号转导的因素可加速2型糖尿病的进展[4]。

肾素-血管紧张素系统(renin-angiotensin system，RAS)是人体内重要的体液调节系统，对维持血压和水电解质平衡等内环境稳态起关键作用[5]。最近的研究表明，RAS在维持骨骼肌生理功能中同样扮演重要角色[6]，该系统是由不同的激素轴构成并以相互制衡的方式运行。实验表明，在肥胖和高血压中，由血管紧张素转换酶、血管紧张素Ⅱ和血管紧张素Ⅱ1型受体组成的RAS轴(经典轴)过度激活[7]。血管紧张素转换酶催化血管紧张素Ⅰ转变为血管紧张素Ⅱ，后者通过与血管紧张素Ⅱ 1型受体结合而发挥生物学效应，如激活炎症通路、产生活性氧、引起胰岛素信号转导功能受损等，最终导致骨骼肌功能异常[5]。最近的研究发现了RAS的新成员，即由血管紧张素转换酶2、血管紧张素(1-7)和Mas受体构成的RAS轴(反调控轴)[8]。血管紧张素转换酶2作为血管紧张素转换酶的同源物降解血管紧张素Ⅱ形成血管紧张素(1-7)，血管紧张素(1-7)与Mas受体结合，激活下游信号通路并负向调节血管紧张素转换酶/血管紧张素Ⅱ/血管紧张素Ⅱ 1型受体轴，其主要生物学功能为拮抗后者的不良影响，具有抗炎和改善骨骼肌胰岛素敏感性等有益作用[9]。

动物实验和临床研究表明，规律体力活动可减轻骨骼肌局部炎症，减轻胰岛素抵抗，增加线粒体容量，促进毛细血管生成，改善组织血供以及氧利用[10-11]。针对心力衰竭模型的研究发现，有氧运动能够改善骨骼肌RAS稳态，这可能是运动抑制心力衰竭时骨骼肌萎缩的重要机制[12]。目前体育锻炼的指南是每周至少150 min的中等强度有氧运动，以优化健康效益[13]。虽然上述建议能够改善心血管危险因素并降低全因死亡率[14]，但该运动负荷量对于持续的体质量控制仍存争议[15]，尚未达成共识；同时，不同运动负荷量对骨骼肌RAS的作用及机制尚不清楚。

因而，此次研究旨在观察不同负荷量有氧运动对高脂饮食诱导的肥胖大鼠骨骼肌炎症反应和胰岛素信号途径的影响，并探讨RAS轴(经典轴和反调控轴)在其间的可能作用机制。
中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

1.1   设计   随机对照动物实验，组间比较采用单因素方差分析，多重比较使用LSD检验。
1.2   时间及地点   实验于2020年7-12月在武警后勤学院军事训练医学教研室运动生理实验室完成。
1.3   材料   40只6周龄雄性Wistar-Kyoto大鼠，体质量180-200 g，购自北京维通利华实验动物技术有限公司，许可证号：SCXK(京)2018-0027。大鼠饲养环境：12 h∶12 h明暗周期，温度(24±2) ℃，湿度(60±5)%，分笼饲养，自由进食水。大鼠给予标准饲料(n=10)或高脂饮食(n=30)喂养32周。标准饲料饮食含23%的蛋白质、71%的碳水化合物、6%的脂肪和1.3%的氯化钠，热量为17.9 kJ/kg；高脂饮食含14%的蛋白质、56%的碳水化合物、30%的脂肪及0.5%的氯化钠，热量为23 kJ/kg。高脂饮食中的主要脂肪来源是饱和脂肪(猪油)[16]。

正常对照组(n=10)在整个实验过程中安静饲养并进食标准饲料。饲喂高脂饲料的大鼠在喂养20周后按随机数字表法分为3组并进行12周干预，分别为肥胖安静组(n=10)、肥胖低负荷量运动组(n=10)和肥胖高负荷量运动组(n=10)，其中肥胖安静组整个实验过程中安静饲养并喂饲高脂饮食，肥胖低负荷量运动组在喂饲高脂饮食同时进行150 min/周的有氧运动，肥胖高负荷量运动组在喂饲高脂饮食同时进行300 min/周的有氧运动。
实验方案经广西中医药大学伦理委员会审查和批准，批准号：GUTCM 2020-0015。实验过程遵循了国际兽医学编辑协会《关于动物伦理与福利的作者指南共识》和本地及国家法规。实验动物在麻醉下进行所有的手术，并尽一切努力最大限度地减少其疼痛、痛苦和死亡。
1.4   方法   
1.4.1   运动方案   所有大鼠先进行5 d适应性跑台训练，方案为：强度10-15 m/min，坡度0°，时间为20-30 min/d。随后按照课题组建立的递增负荷跑台运动实验测定动物最大跑速[17-18]：起始负荷为5 m/min，每2 min增加1.5 m/min(坡度始终为0°)，直至力竭。力竭判定标准为：大鼠跑台姿势由蹬地式变为伏地式，滞留于跑道末端不能继续跑动超过5 s，且毛刷驱赶无效。记录最后一级负荷对应的跑速即为最大跑速，同时记录力竭时间和最大距离。递增负荷运动实验在训练前(第20周)和末次训练后(第32周)测定。

从第21周开始，2个运动组进行中等强度(60%最大跑速)、坡度0°、5次/周(周六和周日休息)、共12周的跑台有氧运动。肥胖低负荷量运动组每次训练30 min，肥胖高负荷量运动组每次训练60 min。分别于第4，8周重新测定最大跑速以及时调整训练强度[17]。 

1.4.2   身体成分测定   末次训练后禁食8 h，0.3%戊巴比妥钠35 mg/kg腹腔麻醉(江苏恒瑞医有限公司)，采用双能X射线吸收法(GE Lunar iDXA ME，美国)评估动物的身体成分，包括全身、躯干和下肢脂肪含量和瘦体质量。
1.4.3   尾动脉血压测定   训练前以及末次训练后48 h，采用智能无创血压测量仪(BP-2000，日本)测定尾动脉血压。大鼠处于清醒、安静状态下，尾部加温后将传感器置于尾根部自动测量血压，重复3次，取均值。测量指标包括收缩压和舒张压。
1.4.4   组织取材   尾动脉血压测定后禁食8 h，0.3%戊巴比妥钠 150 mg/kg腹腔注射深度麻醉大鼠。心脏穿刺收集血液4 mL，室温下离心(3 000 r/min，15 min)分离血浆，-20 ℃低温冰箱冻存待测血生化指标。大鼠完全放血后剥离股四头肌(保证肌肉内的无血状态)，冷生理盐水洗涤，滤纸吸干水分后用锡纸包裹投入液氮中，取出后迅速转入-80 ℃低温冰箱冻存待测蛋白表达量。分离腹膜后脂肪(附着在后腹壁、肾脏周围和输尿管壶腹部的脂肪)和附睾脂肪并称质量。
1.4.5   ELISA法测定血浆生化指标   空腹血糖、血浆三酰甘油和总胆固醇水平用自动分光光度计(HACH DR2700，美国)以比色酶法测定，血浆胰岛素含量、白细胞介素6和肿瘤坏死因子α用全自动酶标仪(BIO-RAD iMark，美国)以ELISA法测定，试剂盒均购自武汉博士德生物工程有限公司。采用稳态评估模型计算胰岛素抵抗指数，即胰岛素抵抗指数=空腹血糖(mmol/L)×血浆胰岛素(mIU/L)÷22.5[19]。
1.4.6   Western Blot法测定蛋白表达水平   采用Western Blot法检测股四头肌血管紧张素转换酶(1∶1 000)、血管紧张素转换酶2(1∶1 000)、血管紧张素Ⅱ 1型受体(1∶500)、Mas受体(1∶500)、肿瘤坏死因子α(1∶2 000)、白细胞介素6(1∶2 000)、磷酸化核因子κB抑制蛋白α(核因子κB抑制蛋白是核因子κB的抑制性亚单位)(1∶500)、磷酸化蛋白激酶B(1∶1 000)、蛋白酪氨酸磷酸酶1B(1∶1 000)和葡萄糖转运蛋白4(1∶2 000)表达量。在含有蛋白酶和磷酸酶抑制剂的匀浆缓冲液中提取总骨骼肌蛋白，用考马斯亮蓝法测定总蛋白浓度。取100 μg蛋白样品在垂直电泳仪上经十二烷基硫酸钠聚丙烯酰胺凝胶电泳分离，随后转移至聚偏氟乙烯膜上。4 ℃一抗静置孵育过夜，二抗(1∶5 000)室温孵育1 h。充分洗涤后，增强化学发光成像，扫描各条带灰度值，内参蛋白为Cyclophilin(1∶2 000)或β-actin(1∶2 000)，将目的蛋白灰度值与Cyclophilin或β-actin的比值作为相对表达量，计算各组各蛋白相对表达量与正常对照组的比值作为相对表达率。
1.5   主要观察指标   ①食物摄入量、血压(尾套法)；②体质量和身体成分(双能X射线吸收法)；③运动能力(递增负荷跑台运动实验)；④血浆生化参数(比色酶法测定空腹血糖、血浆三酰甘油和总胆固醇水平，ELISA法测定血浆胰岛素、白细胞介素6和肿瘤坏死因子α水平，采用稳态评估模型计算胰岛素抵抗指数)；⑤Western Blot法检测骨骼肌RAS轴、胰岛素信号途径、炎症信号途径相关蛋白表达量。
1.6   统计学分析   文章统计学方法已经通过广西中医药大学生物统计学专家审核。使用SPSS 20.0软件包对数据进行统计学处理与分析。所有数据以“x±s”表示。各指标组间比较采用单因素方差分析，使用LSD检验进行post hoc比较，同组实验前后比较采用配对t检验。P < 0.05为差异有显著性意义。

此次研究的主要发现是，12周高负荷量运动抑制高脂饮食诱导的肥胖大鼠体质量增加，改善身体成分和糖脂代谢，提高胰岛素敏感性，降低血压水平，改善骨骼肌胰岛素信号并降低炎症反应，提升运动能力，促使骨骼肌RAS平衡由血管紧张素转换酶/血管紧张素Ⅱ 1型受体轴向血管紧张素转换酶2/Mas受体轴转变。另一方面，低负荷量运动的作用效果不及高负荷量，同时对骨骼肌RAS并无影响。多项研究均表明，体力活动的健康效应与RAS有关。先前的研究表明，游泳训练增加自发性高血压大鼠左心室血管紧张素(1-7)含量，上调左心室和主动脉 Mas受体表达，进而改善心血管重塑[20-21]。此次研究的创新之处在于以骨骼肌为靶点，对比不同负荷量有氧运动的效果，结果证实，高负荷量运动(300 min/周)而非低负荷量(150 min/周)促使骨骼肌RAS平衡血管紧张素转换酶2/Mas受体轴偏移，从而发挥对高脂饮食诱导肥胖大鼠模型的保护作用。 3.1   不同负荷量有氧运动对肥胖大鼠身体成分和血压的影响   此次研究结果显示，高脂饮食导致大鼠发生肥胖，表现为体脂百分比和身体各部位(躯干、下肢、腹膜后、附睾)脂肪含量增加，瘦体质量下降。实验后与肥胖安静组比较，2个运动组大鼠体质量均下降。在考量运动减肥效果时，除体质量外，身体成分分布的变化更具意义[22-23]。与肥胖安静组比较，肥胖高负荷量运动组体脂百分比以及各部位脂肪含量下降、瘦体质量增加，且所有身体成分参数均恢复至正常水平(即与正常对照组无统计学差异)；肥胖低负荷量运动组躯干和下肢瘦体质量增加，但仍低于正常对照组，体脂百分比以及躯干和下肢脂肪含量降低，但仍高于正常对照组，而全身瘦体质量以及腹膜后和附睾脂肪含量无显著性变化。上述结果说明，虽然不同负荷量运动的减重效果基本一致，但高负荷量运动对于身体成分的作用明显优于低负荷量。可能的解释是，与低负荷量相比，高负荷量运动需要氧化更多的脂肪来提供能量，从而建立身体能量负平衡状态[24]。减少脂肪含量是运动训练改善肥胖及其并发症的潜在生理机制[25]。运动期间脂肪动员增加，即储存于脂肪细胞中的三酰甘油被脂肪酶逐步水解为游离脂酸及甘油，并通过血循环运送至肌肉组织氧化利用，进而减少脂肪积累以及脂毒性(lipotoxicity)[26]。脂毒性是非脂肪组织(肝脏、肌肉、心脏、胰腺和血管等)细胞中脂质的过量积累超过了脂质储存的能力，导致细胞功能障碍[27]。BAEK等[28]的研究发现，运动能够减少高脂饮食诱导的肌肉脂质积累。结合此次研究结果推测，运动尤其是高负荷量运动在改善脂毒性方面具有显著效果。

业已证实，高脂饮食和肥胖会导致血管紧张素转换酶/血管紧张素Ⅱ 1型受体轴过度激活，继之引发血管收缩反应，导致血压升高[29-30]。此次研究中肥胖安静组表现出收缩压和舒张压升高，而2个运动组血压水平均降低，表明不同负荷量有氧运动均可对高脂饮食诱导的血管紧张素转换酶/血管紧张素Ⅱ 1型受体轴激活产生保护效应。研究发现，体育锻炼具有重要的心脏保护作用，能够抑制高血压大鼠心血管重塑，其机制与促进心脏血管紧张素(1-7)和Mas受体表达有关[31-32]，这与此次研究针对骨骼肌组织的结果相一致。需要强调的是，肥胖高负荷量运动组收缩压和舒张压均低于正常对照组，而肥胖低负荷量运动组血压水平则与正常对照组差异无显著性意义，表明高负荷量运动在血压控制方面的效果优于低负荷量运动。
3.2   不同负荷量有氧运动对肥胖大鼠骨骼肌胰岛素信号途径的影响   为研究不同负荷量运动对肥胖模型骨骼肌RAS轴的影响，作者评估了血管紧张素转换酶/血管紧张素Ⅱ 1型受体和血管紧张素转换酶2/Mas受体轴各蛋白表达量的变化，结果发现，肥胖安静组血管紧张素Ⅱ 1型受体蛋白表达上调，血管紧张素转换酶蛋白表达具有升高趋势(但与正常对照组比较差异无显著性意义)。已证实，血管紧张素Ⅱ通过血管紧张素Ⅱ 1型受体发挥生物学作用，如介导氧化应激以及炎症反应，进而导致骨骼肌中胰岛素信号传导功能障碍[33]。此次研究发现，肥胖安静组出现空腹血糖升高、高胰岛素血症、胰岛素抵抗以及骨骼肌中胰岛素信号转导受损(磷酸化蛋白激酶B和葡萄糖转蛋白4蛋白表达下调)，这可能与血管紧张素转换酶/血管紧张素Ⅱ 1型受体过度激活有关；经过12周运动后，2个运动组血糖控制参数均有所改善。在骨骼肌中，运动可通过提高一磷酸腺苷/三磷酸腺苷比值激活一磷酸腺苷活化的蛋白激酶[34]，一磷酸腺苷活化的蛋白激酶磷酸化胰岛素受体和底物1，促进蛋白激酶B活化(即磷酸化)和葡萄糖转运蛋白转位，进而维持血糖稳态[35]。在此次研究中，2个运动组的磷酸化蛋白激酶B和葡萄糖转运蛋白4表达均上调，且组间差异无显著性意义，表明2种运动负荷量均对高脂饮食引起的胰岛素抵抗具有保护作用。蛋白酪氨酸磷酸酶1B作为负调控因子使激活的胰岛素受体和底物1去磷酸化，进而阻断胰岛素信号转导[36]。ROPELLE等[37]的研究发现，高脂饮食诱导的胰岛素抵抗大鼠蛋白酪氨酸磷酸酶1B蛋白表达显著增加，而运动可以降低其在骨骼肌中的表达水平。在此次研究中，与肥胖安静组相比，只有肥胖高负荷量运动组骨骼肌蛋白酪氨酸磷酸酶1B蛋白表达量下调，这可能是高负荷量运动逆转高脂饮食诱导血糖受损(出现空腹血糖升高、高胰岛素血症和胰岛素抵抗，但尚未达到糖尿病水平)的另一机制。
3.3   不同负荷量有氧运动对肥胖大鼠骨骼肌炎症反应的影响   血管紧张素转换酶/血管紧张素Ⅱ 1型受体轴过度激活还会诱发骨骼肌炎症反应[38]，此次研究结果证实了这一结论，即肥胖安静组骨骼肌白细胞介素6表达升高。核因子κB是负责激活炎症途径的转录因子，未激活时存在于胞浆，激活后进入细胞核(核转位)促进多种炎症靶基因转录[39]。核因子κB抑制蛋白α是核因子κB的抑制性亚单位，与核因子κB结合时能够抑制其核转位并使其保持在胞浆中；一旦核因子κB抑制蛋白α磷酸化，随后即被泛素﹣蛋白酶体系统降解，抑制作用解除后核因子κB随即进入细胞核[40]。在此次研究中，肥胖安静组骨骼肌磷酸化核因子κB抑制蛋白α蛋白表达增加，有利于核因子κB核转位和白细胞介素6蛋白表达上调。2个运动组均呈现磷酸化核因子κB抑制蛋白α蛋白表达下降，提示运动训练能够对抗血管紧张素转换酶/血管紧张素Ⅱ 1型受体轴诱导骨骼肌炎症反应，然而组间比较显示，肥胖高负荷量运动组磷酸化核因子κB抑制蛋白α蛋白表达量低于肥胖低负荷量运动组，说明高负荷量运动对骨骼肌炎症的保护效应优于低负荷量，肥胖高负荷量运动组白细胞介素6表达量低于肥胖安静组而肥胖低负荷量运动组白细胞介素6则无显著性变化亦证实了这一点。虽然肥胖高负荷量运动组肿瘤坏死因子α具有下降趋势，但各组间比较差异并无显著性意义。
3.4   不同负荷量有氧运动对肥胖大鼠的作用与骨骼肌RAS有关   作为血管紧张素转换酶/血管紧张素Ⅱ 1型受体的反调控轴，血管紧张素转换酶2/Mas受体具有血管扩张、改善糖脂代谢、抗炎以及减轻氧化应激等作用[9]，此次研究肥胖安静组骨骼肌中血管紧张素转换酶2和Mas受体蛋白表达量均下调。对血管紧张素转换酶/血管紧张素转换酶2和血管紧张素Ⅱ 1型受体/Mas受体比值进行进一步分析，结果发现，肥胖安静组两比值均增加，表明肥胖大鼠RAS轴功能失衡，血管紧张素转换酶/血管紧张素Ⅱ 1型受体轴过度激活，即骨骼肌RAS平衡向血管紧张素转换酶/血管紧张素Ⅱ 1型受体轴转换，进而发生炎症反应、骨骼肌胰岛素信号受损以及胰岛素抵抗。经过12周运动后，与肥胖安静组比较，肥胖高负荷量运动组血管紧张素Ⅱ 1型受体蛋白表达降低、Mas受体蛋白表达升高，且两比值均显著性下降，然而肥胖低负荷量运动组各指标的变化均无统计学意义，说明高负荷量运动较低负荷量能够更有效地促进血管紧张素转换酶2/Mas受体轴上调，即诱导骨骼肌RAS平衡向血管紧张素转换酶2/Mas受体轴转变，这是肥胖高负荷量运动组在改善骨骼肌胰岛素信号受损以及抑制炎症反应等方面优于肥胖低负荷量运动组的重要原因。研究表明，血管紧张素(1-7)通过与Mas受体结合，对防止肌肉萎缩具有重要作用[41]。虽然此次研究并未测定骨骼肌中血管紧张素(1-7)含量，但双能X射线测定结果显示肥胖高负荷量运动组瘦体质量增加，表明高负荷量有氧运动能够有效预防高脂饮食诱导的肌肉萎缩，这一作用可能是通过上调血管紧张素转换酶2/Mas受体轴实现的。此外，递增负荷运动实验显示，肥胖安静组力竭时间、最大跑速和最大距离均降低，提示肥胖大鼠运动能力下降，虽然2个运动组均能够改善运动能力，但高负荷量运动的效果更佳。心脏和骨骼肌是影响运动能力的主要靶器官，但GOMES-SANTOS等[12]针对心力衰竭模型的研究发现，300 min/周的跑台运动对心脏结构与功能并无显著影响，因此肥胖高负荷量运动组大鼠运动能力提升可能主要是由骨骼肌功能改善介导的，RAS由血管紧张素转换酶/血管紧张素Ⅱ 1型受体轴向血管紧张素转换酶2/Mas受体轴方向转换则可能是其主要机制。

结论：综上所述，此次研究结果证实，运动训练是改善肥胖胰岛素信号途径、降低炎症反应并提升运动能力的重要非药物治疗策略。更为重要的是，对于高脂饮食诱导的肥胖模型，300 min/周(高负荷量)有氧运动的效果优于150 min/周(低负荷量)方案。在分子水平上，仅高负荷量有氧运动诱导骨骼肌RAS平衡向血管紧张素转换酶2/Mas受体轴转变，进而对高脂饮食诱导的肥胖大鼠发挥保护效应。今后的研究应进一步比较不同训练方案(运动强度、运动频率、运动方式)和/或限制饮食的效果，探索减重与体力活动的关系以及对肥胖治疗的作用，以优化并形成针对肥胖患者的最佳康复方案。
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文题释义：
肾素-血管紧张素系统：是由一系列肽类激素及相应酶组成的重要体液调节系统，其主要功能是调节和维持人体血压及水、电解质的平衡，维持人体内环境的相对稳定。除全身性肾素-血管紧张素系统外，在心血管、肾脏、脑、骨骼肌等组织中尚存在相对独立的局部肾素-血管紧张素系统，可通过旁分泌和(或)自分泌方式，更直接地对相应组织功能进行调节。
有氧运动：是指全身主要肌群参与的、持续时间较长、以有氧代谢提供运动中所需能量的运动方式，对改善心血管疾病(高血压、心力衰竭等)、代谢性疾病(肥胖、糖尿病等)等慢性非传染性疾病具有一定疗效。目前美国运动医学会的指南是每周至少 150 min的中等强度有氧运动，以优化健康效益。

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(1)肥胖是血压升高、糖耐量受损和血脂异常等的重要危险因素，可显著增加患心血管疾病和糖尿病的风险，其中骨骼肌肾素﹣血管紧张素系统稳态失衡可能起关键作用；

(2)有氧运动是改善肥胖及相关危险因素的重要非药物手段，但不同负荷量有氧运动的效果尚未明确，有针对性的运动处方仍未确定，相关机制鲜有关注；

(3)此次研究发现，不同负荷量有氧运动均可改善肥胖大鼠改善骨骼肌胰岛素信号通路并降低炎症反应，但高负荷量方案(300 min/周)的效果优于低负荷量(150 min/周)，其机制可能与骨骼肌肾素﹣血管紧张素系统稳态平衡改善有关。

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