2.1   CB1受体和牙周炎的关系   
2.1.1   CB1受体和牙周组织炎症的关系   CB1受体与配体结合后，可通过下调牙周组织中的炎症递质水平调控牙周炎。有研究表明，CB1受体在发炎组织的愈合中具有调节作用[40]。 KONERMANN等[41]研究表明，CB1受体与配体结合后可导致牙周组织的炎症减少。CP55940是CB1受体的激动剂，它通过激活CB1受体促进人牙龈成纤维细胞的伤口愈合[42]。虽然CB1受体在牙周组织中表达较少，但可以通过介导抗炎相关细胞途径参与对炎症反应的保护作用[37]。OSSOLA等[38]应用CB1受体选择性激动剂甲酰胺于大鼠牙周炎实验模型中，发现甲酰胺可减少牙槽骨丢失和炎症参数。AEA可以减少牙周炎牙龈组织中肿瘤坏死因子α的产生，使用CB1受体拮抗剂AM251可以减弱AEA的作用[43]。AEA剂量依赖性地减少脂多糖诱导的人牙龈成纤维细胞中白细胞介素6、白细胞介素8和单核细胞趋化蛋白1(MCP-1)的产生。此外，通过预处理大麻素CB1和CB2受体的有效和选择性拮抗剂，即AM251和SR144528，AEA的作用减弱，表明大麻素受体参与介导AEA诱导的人牙龈成纤维细胞抗炎作用[37]。过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferator-activated Receptors，PPAR)是核激素受体家族中的配体激活受体[44]。在炎症反应中，PPAR-γ抑制炎症信号通路和炎症递质的产生[45]。PPAR-γ的激活，通常与CB1受体的激活相结合，可以介导大麻素的抗炎，镇痛，代谢，神经保护，抗肿瘤和心血管作用[46]。
CB1受体在牙周组织中表达较少，但可以通过介导一些细胞途径激活机体的一系列抗炎反应，减少牙周组织中炎症递质的产生，进而减少牙槽骨吸收。但是由于分布在牙周组织中的主要为CB2受体，所以在牙周炎的发生发展过程中CB2受体发挥主要的炎症调控作用。
2.1.2   CB1受体和牙槽骨骨改建的关系   CB1受体参与骨组织中的骨骼调节和骨代谢。据报道，在大鼠牙周炎模型中，使用CB1受体特异性激动剂AEA类似物治疗可显著减轻牙槽骨的丢失[38]。OSSOLA等[38]应用CB1受体选择性激动剂甲酰胺于大鼠牙周炎实验模型中，发现甲酰胺可减少牙槽骨丢失和炎症参数。
CB1受体主要通过影响成骨细胞的分化调控牙槽骨骨改建。YAN等[47]研究了CB1受体拮抗剂AM251在炎症环境中抑制牙周膜干细胞(PDLSCs)中的成牙/成骨分化能力。CB1受体在小鼠骨髓间充质干细胞的成骨分化过程中被激活，CB1受体增强骨髓间充质干细胞的早期成骨能力并影响其在急性应激期间的存活率[48-49]。一项研究报道，CB1受体调节小鼠的骨髓间充质干细胞迁移/归巢，且骨髓间充质干细胞功能可以通过CB1受体特异性激动剂ACEA增强，并被CB1特异性拮抗剂AM281削弱[50]。PPAR可以调节骨髓间充质干细胞向成骨细胞分化，由于PPAR-γ的激活通常与CB1受体的激活相结合，所以CB1受体一定程度上也可以促进成骨细胞的形成[51]。
CB1受体可以促进炎症状态下牙周膜细胞的成骨能力，促进成骨细胞的形成，减少骨丢失。但是，CB1受体在牙周组织中少有分布，牙周组织中成骨细胞、破骨细胞、骨细胞分布的主要为CB2受体，所以CB2受体在牙周炎骨改建中似乎发挥更为明显的作用。CB1受体与牙周炎的关系见图3，CB1受体炎症环境下参与牙周组织再生的机制仍有待进一步研究。



2.2   CB2受体和牙周炎的关系   大麻素可有效抑制体外白细胞和急性炎症动物模型中的免疫和炎症功能，例如肺、心肌、血管、牙周、神经、肝脏、胰腺和关节炎炎症模型，其中非精神活性大麻素受体CB2受体正在成为大麻素调节炎症的关键靶标[52]。CB2受体可能在骨代谢和炎症中发挥重要作用[53]。牙周炎中关于CB1和CB2基因表达的研究显示，CB2受体在牙龈组织中显著表达，而CB1受体无明显表达[13]。因此，大多数关于炎症性疾病中大麻素受体的研究仅限于CB2受体及其激动剂，CB2受体可能与牙周炎的关系更为密切。
2.2.1   CB2受体牙周组织炎症的关系   CB2受体在抗炎途径激活和免疫抑制作用方面发挥重要作用[54]。CB2受体激动剂HU-308和反向激动剂SMM-189在原代人牙周膜成纤维细胞(human periodontal ligament  Fibroblasts，HPDLF)中表现出抗炎活性[55]。另有研究表明， CB2受体反向激动剂SMM-189可以显著抑制促炎细胞因子干扰素γ、白细胞介素6和白细胞介素12 p70(IL-12p70)的产生[56-57]。AEA可以减少牙周炎牙龈组织中肿瘤坏死因子α的产生，使用CB2受体拮抗剂AM630可以减弱AEA的作用[43]。有研究报道，牙周术后患者的炎症牙龈成纤维细胞中CB2受体的表达升高，这与龈沟液(gingival crevicular fluid，GCF)中的AEA和2-AG的上调有关[40]，这表明牙周手术后内源性大麻素的增加可能促进牙龈成纤维细胞的增殖，有利于炎症愈合。
CB2受体与配体结合，可降低牙周组织的促炎细胞因子水平，发挥显著的抗炎作用。ABIDI等[59]研究发现CB2受体配体抑制促炎细胞因子/趋化因子的产生，并通过减少牙周组织破坏和牙槽骨吸收来减轻炎症，其中选择性CB2受体反向激动剂SMM-189对细胞因子、趋化因子和血管标记物的抑制程度大于激动剂HU-308，表明CB2受体反向激动剂可以作为治疗牙周炎症的新方法。ABIDI等[29]首次研究证明CB2受体反向激动剂是开发牙周炎新治疗干预的可行候选者。研究结果显示，与AEA和HU-308相比，SMM-189在抑制白细胞介素6和单核细胞趋化蛋白1(MCP-1，与慢性牙周炎相关的促炎标志物)表达方面的活性显示出更好的抗炎作用或免疫抑制作用。在用牙龈卟啉单胞菌脂多糖所诱导形成的炎症中，人牙周膜成纤维细胞中白细胞介素1、 肿瘤坏死因子α、白细胞介素6和单核细胞趋化蛋白1的产生被CB2受体激动剂和反向激动剂抑制[55]。OSSOLA等[60]在患有牙周病的大鼠中使用了CB2受体激动剂HU-308，结果表明牙周组织中炎症递质的量减少，证明CB2信号参与了牙周损伤的控制。一些研究表明，电针治疗通过激活CB2受体降低牙周促炎递质的表达[61-62]。 
研究表明CB2受体可以显著降低牙周组织中促炎因子的水平从而发挥其抗炎作用，用CB2受体配体治疗牙周炎在很大程度上尚未探索，并且仍有待确定哪一类配体，即激动剂或反向激动剂，在牙周炎中产生最佳的抗炎活性[63]。 
2.2.2   CB2受体和牙周炎牙槽骨骨改建的关系   CB2受体激活与成骨分化和矿化增加相关，它将刺激成骨细胞分化，并减轻破骨细胞的生成，这表明CB2受体信号通过直接作用于骨细胞，同时通过抑制促吸收细胞因子的表达来阻断骨丢失[64-65]。
有研究表明，在成骨细胞、骨细胞和破骨细胞中有CB2受体的表达，而CB1受体的表达非常低或未观察到[66]。CB2受体在维持骨量方面发挥重要作用，一方面是刺激基质细胞/成骨细胞，此外是通过抑制破骨细胞，降低核因子κB受体活化因子配体(receptor activator of nuclear factor-κB ligand，RANKL)的可用性。RANKL是一种关键的破骨细胞生成因子[67-68]，对破骨细胞前体细胞的完全分化至关重要，在牙周骨吸收中起关键作用[69]。至于CB1受体，已经证明中枢CB1受体刺激可能导致由肾上腺素能系统调节的外周骨形成[70]。
一直以来，已经证明CB2受体在成骨过程中发挥重要作用。体外研究表明，CB2受体刺激通过增加Runx2、骨涎蛋白、骨保护素(OPG)、碱性磷酸酶和骨钙素等成骨因子对成骨细胞增殖和功能产生积极影响[64]。根据研究，Schmuhl等[71]报道，CB2受体拮抗剂AM630抑制大麻二酚诱导的脂肪来源的间充质干细胞迁移和成骨细胞分化。QIAN等[72]证明，CB2受体的激活能够增强牙周膜细胞的成骨分化，HU-308上调成骨相关蛋白(OPG)基因表达，而下调RANKL基因，导致OPG/RANKL比值升高，并且HU-308使牙周膜细胞矿化加速。
CB2受体可以抑制破骨细胞的功能，减少牙槽骨骨丢失。牙周炎大鼠施加大麻二酚刺激后的牙槽骨丢失减少，RANKL/RANK的激活剂表达降低[73]。OSSOLA等[60]的研究结果表明HU-308可以明显减少牙槽骨丢失和牙龈组织中的炎症递质，在没有治疗的情况下，脂多糖诱导的牙周炎会增加牙槽骨丢失；使用HU-308治疗后，牙龈炎症参数的衰减导致骨代谢正常化。
由于牙周组织中CB2受体分布明显多于CB1受体，上述多项研究说明CB2受体及其激动剂可以有效减少牙周炎过程中牙槽骨的丢失，所以牙周炎时CB2受体与配体结合后，可以刺激成骨细胞分化，促进成骨细胞的形成，抑制破骨细胞的骨吸收，进而减少炎症过程中牙槽骨丢失。CB2受体与牙周炎关系见图4。




虽然OSSOLA等[60]认为CB2受体激动剂HU-308在脂多糖诱导的大鼠口腔炎症模型中具有骨保护作用，但其他研究表明，大麻素可能同样使动物易患破坏性牙周病。例如：与结扎的牙齿每天暴露于大麻烟雾中仅8 min的啮齿动物比，结扎的未暴露动物发生更广泛的骨损失[74]；在大麻烟雾暴露的动物中，植入物周围的骨愈合减少也被证明[75]；频繁使用大麻可能会导致更严重的牙周炎[76]。这些矛盾的结论可能是由于缺乏大麻素对牙周组织的基本生物学效应的了解。
2.3   大麻素受体调控骨改建的相关信号通路   大麻素通过与特定受体CB1和CB2结合，以激活下游信号通路，来实现其功能[77]。下面介绍涉及较多的两种信号通路。
2.3.1   丝裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinase，MAPK)信号通路   MAPK由一系列高度同源的蛋白激酶组成，有助于将细胞外的信号传递到细胞内，并参与p38 MAPK、c-Jun 氨基末端激酶(c-Jun Nterminal kinase，JNK)和细胞外信号调节蛋白激酶1/2(extracellular signal regulated protein kinase1 /2，ERK1 /2)信号通路[78-79]，它们都可调控牙周炎，见表2。三者与牙周膜干细胞增殖分化密切相关。CB1受体可以激活MAPK信号通路，包括p38 MAPK，JNK和Erk1/2途径，从而进一步调节细胞增殖、存活和分化[42，81]。 P38 MAPK和JNK信号通路在牙周膜干细胞中用低强度脉冲超声处理后被激活，p38 MAPK特异性抑制剂SB203580和JNK特异性抑制剂SP600125可以调节低强度脉冲超声刺激的牙周膜干细胞增殖[82]。Erk1/2与牙周膜干细胞增殖、分化也有密切关系[83-84]。



MAPK信号通路在人类脂肪来源的干细胞成骨中是必需的[85]。CB1受体主要是通过激活p38 MAPK和JNK信号通路，抑制了Erk1/2信号通路影响牙周膜干细胞和骨髓间充质干细胞的功能和分化，从而调控牙周炎的炎症水平和骨量。YAN等[47]研究发现，CB1受体激活了P38 MAPK和JNK信号，抑制了牙周膜干细胞中的Erk1/2和PPAR-γ信号，并可激活肿瘤坏死因子α和干扰素γ刺激抑制的p38 MAPK和JNK信号，PPAR-γ表达增加，但炎症条件下磷酸化的Erk1/2水平没有变化，炎症条件下该过程可能独立于Erk1/2。所以CB1受体可激活牙周膜干细胞的成骨/牙本质分化潜力并上调了肿瘤坏死因子α或干扰素γ刺激的牙周膜干细胞的成骨/牙本质分化潜力。所以，CB1受体通过p38 MAPK和JNK信号通路挽救受损牙周膜干细胞的功能，而不是通过Erk1/2信号通路。p38 MAPK和JNK是成骨分化的积极调节因子[86-87]。PPAR-γ是成骨分化的负调节因子，PPAR-γ的抑制导致成骨增强[88-89]。YAN等[90]进一步在CB1受体对于间充质干细胞功能的机制方面进行研究，发现CB1受体激活了骨髓间充质干细胞中的p38 MAPK和JNK信号通路并抑制了Erk1/2信号通路，证明CB1受体在间充质干细胞功能调控和牙周组织再生中的潜在作用，为炎症条件下的骨组织再生提供了新的作用靶点。
所以CB1受体可以通过不同的机制挽救牙周膜干细胞的增殖和成骨/成牙分化能力，p38 MAPK和JNK信号通路似乎对于炎症抑制时的CB1受体激活的牙周膜干细胞的增殖和成骨/牙分化潜力更为重要。
CB2受体主要是通过激活ERK1/2、抑制p38信号通路，增加牙周成骨相关基因的表达，同时影响牙周组织中细胞的功能，调控牙周组织的炎症。据报道，大麻素通过激活p-ERK、p-p38和Akt积极调节牙龈成纤维细胞[40]，而在单核细胞中也可以看到细胞特异性差异，例如p-ERK和Akt被激活，而不是p-p38[91]。在体外模型中，CB2受体激动剂抑制cAMP的产生，这已被证明会导致ERK的磷酸化[91-93]。选择性CB2受体拮抗剂AM630抑制大麻二酚诱导的MAPK信号通路，大麻二酚通过炎症微环境中的p38-MAPK信号通路促进骨髓间充质干细胞的成骨分化[94]。所以，大麻二酚通过结合CB2受体干预p38 MAPK，并增加了炎症环境中成骨相关mRNA和蛋白的表达水平。大麻素可以通过CB2依赖的方式促进牙周膜成纤维细胞的黏附和迁移，这些是通过涉及ERK1/2激活和p38抑制的MAPK信号级联的FAK激活介导的[5]。特异性阻断CB2受体可消除大麻素对这些细胞活性的影响。研究表明Δ-9-四氢大麻酚(THC，一种可以从植物中提取的大麻素)通过结合CB1/CB2受体增加FAK磷酸化，并启动MAPK下游信号转导通路，激活ERK1/2，抑制p38信号通路，促进牙周组织中细胞的黏附和迁移[5]。CB2受体拮抗剂AM630特异性阻断CB2后，细胞信号传导显著减弱。CB1受体拮抗剂AM251选择性阻断CB1后，FAK磷酸化很少被抑制，所以CB2受体在激活MAPK信号通路方面起决定性作用。当CB1和CB2受体同时被阻断后，THC几乎不能传导细胞信号，二者表现为协同作用。白细胞介素1β刺激的人牙周膜成纤维细胞对p-JNK没有任何影响，而仅用CB2受体配体SMM-189(反向激动剂)治疗显著上调p-JNK活性。SMM-189对p-JNK的这种独特作用可能负责控制在创伤愈合(组织修复和细胞迁移)以及胶原蛋白生物合成和基质收缩中必不可少的成纤维细胞功能[59]。SMM-189治疗可通过增强p-JNK来缓解，从而改善整体牙周健康。
2.3.2   核因子κB(Nuclear Factor-κB，NF-κB)信号通路   NF-κB激活对破骨细胞形成和功能具有关键作用，大麻素和受体结合后，可以抑制NF-κB信号通路的激活，进而减少破骨细胞的形成，减少牙周炎过程中的骨吸收。ZHU等[95]发现JWH133(CB2受体激动剂)对NF-κB信号通路具有抑制作用。LIU等[96]研究发现JZL184 抑制RANKL诱导的NF-κB通路激活。此外，JZL184处理明显抑制NF-κB信号通路中p65、IκBα和IKKβ的磷酸化。MAGL敲低可抑制RANKL诱导的NF-κB和MAPK激活，降低 MAGL可抑制p65、Akt和IκB-α的磷酸化。因此在牙周炎状态下，CB2受体激活可通过抑制NF-κB信号通路抑制破骨细胞的形成和分化，减少牙槽骨的吸收。NAKAJIMA等[37]研究证明了AEA对细菌脂多糖和其他炎性细胞因子(包括单核细胞趋化蛋白1、白细胞介素8和白细胞介素1)刺激的成纤维细胞中NF-κB表达的抑制作用，所以阿难酰胺Anandamide(AEA)抑制由NF-κB途径引发的主要炎症途径。据报道，大麻素可抑制NF-κB激活，并减少NF-kB靶基因肿瘤坏死因子α和白细胞介素6的上调[97]。两种CB2受体配体显著降低了p-NF-kB，并且在整个研究过程中一直受到抑制[59]。据报道，p-ERK的增加可能通过抑制血管内皮细胞中NF-κB的激活发挥抗炎活性[98]。所以，抑制NF-κB信号通路的激活可以激发抗炎活性。
由于NF-κB信号通路与骨吸收和炎症形成有关，所以抑制NF-κB信号通路可以减少牙周炎过程中牙槽骨的吸收，促进炎症愈合。炎症反应涉及细胞外到细胞内的信号传递，即信号级联反应。牙周炎还涉及到其他信号通路，但是由于与大麻素受体有关的研究相对较少，并没有展开论述，其他信号通路见表3。信号通路间关系交错纵横，同一种反应会影响不同的通路，不同的反应也会涉及同一种通路参与，所以炎症和GPCRs之间关系复杂。总之，大麻素受体作为GPCRs可以促进成骨细胞的分化和矿化，同时减少破骨细胞的数量和活性，以及可发挥抗炎活性，进而减少炎症过程中牙槽骨吸收。

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大麻素主要包括三大类：植物中提取的大麻素、人工合成大麻素、内源性大麻素。首次关于植物中大麻提取物的记录为5 000年前，其被记载可用于缓解痉挛和疼痛[1]。植物中提取的大麻素的主要活性成分为Δ-9-四氢大麻酚(Δ-9-tetrahydrocannabinol，THC)，其次为大麻二酚(CBD)[2]。植物中提取的大麻素的发现导致了多种人工合成大麻素的产生，进而有大麻素Ⅰ型(CB1)受体、大麻素Ⅱ型(CB2)受体的克隆，二者为主要的大麻素受体(cannabinoid receptors，CBRs)[3]。内源性大麻素是大麻素受体的内源性激动剂，如N-花生四烯酰乙醇胺(anandamide，AEA)、2-花生四烯酰甘油(2-arachidonoylglicerol，2-AG)，二者是目前研究的最好的内源性大麻素[4]。大麻素通过与G蛋白偶联受体(G protein-coupled receptors，GPCRs)家族中的两大成员CB1受体、CB2受体结合来发挥其生物效应[4-5]。内源性大麻素系统
(endocannabinoid system，ECS)由内源性大麻素，大麻素受体以及运输合成和降解内源性大麻素的蛋白质/酶组成[6]。大多数关于内源性大麻素系统的研究均集中在两种内源性大麻素——AEA、2-AG[7]。CB1受体和CB2受体是最具有代表性的大麻素受体，二者为G蛋白偶联受体。内源性大麻素系统可参与、控制多种生理过程[8-12]，如免疫反应、学习、疼痛、食欲、情绪、记忆、骨代谢和炎症。ATAEI 等[13]的研究证明大麻素的局部免疫调节功能可能在牙周炎等口腔炎症疾病中发挥重要作用。 大麻素受体是A类GPCRs家族的成员[14]，其中最具有代表性的为CB1、CB2受体，为内源性大麻素系统的两种典型受体，二者于20世纪90年代被发现[15]。大麻素受体的分类及分布见表1。CB1受体主要在大脑等中枢组织中表达，参与各种神经活动[4]，在周围神经系统和外周组织中以区域特异性方式大量表达[19]，例如CB1受体在肠神经系统和肠黏膜中的非神经元细胞中富集[20]。但是在某些部位，如肝脏、心脏，正常情况下CB1受体表达量少，病理条件下CB1受体的表达上调。病理状态下CB1受体积极促进肝胰岛素抵抗、纤维化和脂肪生成[19]。同样，在病理条件下心血管系统中CB1受体上调，这反过来又会促进疾病进展和心功能不全[21]。总之，CB1受体调节多种中枢和外周生理病理过程(以中枢为主)，包括疼痛调节、神经调节、学习和记忆以及能量平衡和代谢[8，22]。CB2受体主要分布于免疫细胞[23]，特别是那些由巨噬细胞分化而来的细胞，如在小胶质细胞、破骨细胞、骨细胞和成骨细胞中均有表达[24]，但在中枢神经系统中表达有限，可在中枢神经系统的小胶质细胞中表达[25-26]。CB2受体多调节多种外周生理病理过程[27-31]，如炎症、骨改建、病理性疼痛、镇静。有研究证明CB1受体和CB2受体是调节牙周炎慢性炎症的潜在靶点[32]。
牙周炎可以概括为一种侵袭性或慢性疾病，其始于牙龈炎，最终导致牙齿周围支持组织的破坏。炎症状态下微生物群和宿主反应失衡，进而激活促炎作用，诱导细胞因子和趋化因子上调，如白细胞介素1、白细胞介素6、白细胞介素8、白细胞介素12、干扰素-γ、白细胞介素18、肿瘤坏死因子α及白细胞介素1β，从而加重骨破坏，推进牙周炎的进程[33-35]，所以减少炎症反应与骨破坏是恢复牙周健康的重要靶点。内源性大麻素系统是目前调节炎症和免疫反应的新兴靶点[36]。已有证据表明，内源性大麻素系统特别是CB1受体和CB2受体，是治疗牙周炎的潜在靶标[36]。例如，NAKAJIMA等[37]证明AEA以及CB1受体和CB2受体都存在于牙周组织中，并且可通过调节导致炎症反应的细胞途径参与组织对产生的过度炎症的保护；长期局部施用甲糖酰胺(AEA的类似物)，可显著减少牙周炎大鼠模型中的骨丢失[38]。另外，内源性大麻素系统中最有希望治疗牙周炎的靶点是CB2受体，因为它在外周组织中广泛表达，并且没有与CB1受体激动剂相关的不良精神作用[39]。事实上，OSSOLA等[38]已经靶向CB2受体进行了研究，其应用选择性CB2受体激动剂HU-308于大鼠牙周炎模型中，CB2受体激动剂表现出显著的抗炎和骨保护作用。
内源性大麻素系统是目前调节炎症和免疫反应的新兴靶点[36]。
CB1受体和CB2受体都存在于牙周组织中，通过与配体结合参与体内的调节，尤其是CB2受体在炎症和调节免疫反应中具有更加关键的调控作用，目前越来越成为有吸引力的靶点[37]。该文就CB1受体与CB2受体和牙周炎的关系进行归纳和总结，为预防、治疗牙周炎研发新型抗炎剂提供参考。

1.1   资料来源   
1.1.1   检索人及检索时间   文章第一作者赵圆在2022年7月进行检索。
1.1.2   检索文献时限   检索1985年7月至2022年7月发表的与此文章方向相似的相关文献。
1.1.3   检索数据库   PubMed 数据库(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/)、万方中华医学会数字化期刊(https://www.wanfangdata.com.cn/)及CNKI 中国期刊全文数据库(https://www.cnki.net/)。
1.1.4   检索词   英文检索词为“cannabinoids receptor，CB1 receptor and periodontitis，CB2 receptor and periodontitis，CB1 receptors and bone remodeling，CB2 receptors and bone remodeling，CB1 receptors and signaling pathways，CB2 receptors and signaling pathways”，中文检索词为“大麻素受体，CB1受体和牙周炎，CB2受体和牙周炎，CB1受体和骨改建，CB2受体和骨改建，CB1受体和信号通路、CB2受体和信号通路”。
1.1.5   检索文献类型   综述性论文及研究性论文。
1.1.6  手工检索情况   无。

1.1.7   检索策略   以 PubMed数据库检索策略为例，见图1。

1.1.8   检索文献量   共检索到文献3 194 篇。
1.2   纳入与排除标准
纳入标准：根据文章题目及摘要进行初步筛选，通过文献精读和泛读后设计提炼出与文章相关的综述及研究性论文。
排除标准：研究目的及内容与此综述无关的文献；重复性研究。

1.3   数据的提取   共检索到文献3 194篇，排除不同数据库以及平台中与研究目的相关性差及内容陈旧、质量不高、重复的文献 3 087篇，纳入107篇符合标准的文献进行综述，其中英文文献106篇，中文文献1篇，分别探讨 CB1 受体、CB2 受体与牙周炎的关系。文献检索流程图见图2。

3.1   综述结果分析   大麻素受体是内源性大麻素系统的一部分，可参与炎症的调节、骨形成和骨吸收，其在骨细胞、成骨细胞、破骨细胞中均有表达，它们的激动剂和拮抗剂在炎症和骨改建中发挥着重要的调节作用。由于CB1和CB2受体的分布差异，导致大麻素受体在牙周炎机制方面的研究更为复杂。虽然CB1受体已知是在中枢神经系统中广泛表达，但KONERMANN等[41]发现，CB1受体在牙周膜中也存在表达，二者在基因和蛋白质水平上具有特定的模式。体外研究表明，牙周组织中的CB2受体在基因和蛋白质水平上广泛表达，CB1受体在基因水平上高于CB2表达，但在蛋白质水平上检测不到[41]。在健康标本中，CB1受体在牙周膜的表达显著高于CB2；在上皮结构中，主要为CB2受体表达。在细菌性炎症的情况下，牙周膜内CB1受体的出现减少，而CB2受体的出现则相反。在无菌炎症环境中，CB1和CB2受体在牙周膜中广泛上调，但在其他牙周组织(如牙骨质或牙槽骨)中不上调。在牙周病组织的上皮中，CB1和CB2受体部分均减少[41]。CB1和CB2受体在局部上皮细胞和牙周膜细胞中差异表达的新发现凸显了大麻素受体在口腔免疫过程中的潜在影响。CB1和CB2受体在牙周组织中有不同的表达，两者均受牙周炎症调节，同时可调控牙周炎的发生发展和转归。 CB1受体参与牙周组织炎症调节的具体机制目前仍不清楚，已经有研究显示CB1受体可以介导一些细胞途径激活机体的一系列抗炎反应，减少牙周组织中炎症递质的产生，进而减少牙槽骨吸收。此外，CB1受体可以增强炎症环境下牙周膜干细胞的成牙/成骨分化能力以及骨髓间充质干细胞的成骨分化和迁移，CB1受体激活P38 MAPK和JNK信号，CB1受体通过p38 MAPK和JNK信号通路挽救受损牙周膜干细胞的功能。CB1受体抑制牙周膜干细胞中的Erk1/2和PPAR-γ信号，PPAR-γ的抑制导致牙周膜干细胞成骨能力增强。大麻素可以抑制NF-κB信号通路，抑制牙槽骨吸收，促进炎症愈合。所以，CB1受体可以通过与配体结合，调控下游信号通路，影响相关细胞的分化能力以及细胞成骨能力，对牙周组织的炎症状况和骨改建进行调控，但是调控的机制仍有待进一步研究。CB2受体可以通过调节牙周组织中炎症因子的产生来减轻炎症，应用激动剂后可以得到同样的结果。此外，CB2受体也有可能通过促进牙周细胞的增殖来促进炎症的愈合。CB2受体主要通过激活ERK1/2、抑制p38信号通路，抑制NF-κB信号通路，对炎症进行调控，促进牙周成骨相关基因的表达，促进骨形成。CB1、CB2受体调控牙周炎涉及到的两种常见信号通路见图5。但是也有研究显示大麻素易使动物患牙周炎，抑制牙周炎症和骨组织的愈合。这些矛盾的结论可能是由于缺乏大麻素对牙周组织的基本生物学效应的了解。 3.2   既往他人在该领域研究的贡献和存在的问题   牙周炎目前是影响人类口腔健康的一大类疾病，已经越来越受到人们的重视。GPCRs负责了80%的跨细胞膜信号的接收和转导，是非常重要的药物靶标。大麻素受体作为A类G蛋白偶联受体，近年来对于其的研究越来越广泛[107]。由于大麻素受体在调节炎症和免疫反应方面具有重要作用，所以许多科学家将研究重点放在大麻素受体和口腔炎症的关系上，从而靶向大麻素受体研发出新型药物，促进口腔健康。既往已有研究报道大麻素受体分布于牙周组织中，尤其CB2受体分布更为广泛，可更好地调控炎症和骨量。目前仅有少数的文章研究大麻素的激动剂或拮抗剂对牙周炎炎症的影响或者对于牙槽骨骨量的调控，但是还没有一篇关于大麻素受体和牙周炎关系的总结，所以文章从这个方面入手，进行了总结。  
3.3   作者综述区别于他人他篇的特点   文章在总结前人实验的基础上发现，大麻素受体在调节炎症和免疫反应方面发挥重要作用，于是将其与目前影响口腔健康的一大类疾病——牙周炎进行联系，分别论述了CB1、CB2受体和炎症以及骨改建的关系，即如何影响牙周膜干细胞的活性、成骨细胞、破骨细胞的分化和功能等，同时介绍涉及比较多的两个信号通路MAPK信号通路、NF-κB信号通路，对牙周炎和的大麻素的关系进行了进一步的总结。
3.4   综述的局限性   目前关于大麻素调控炎症方面仍有部分矛盾的研究，需要进一步明确原因，且该文对于机制表述的不全面，所以关于大麻素受体调控牙周炎的机制方面仍有待进一步研究和探索。尽管明确了大麻素受体在调控牙周炎方面发挥着重要作用，但是仍然有几个问题需要进一步去探索和研究：①大麻素受体在调控牙周炎炎症和骨改建的过程中，是否还存在其他的细胞信号传导通路，以及具体的调控机制；②动物模型上进行的研究和得出的结论如何在临床上得以证实和应用；③如何根据大麻素的生物特性和作用开发新型抗炎剂应用于牙周炎的治疗中；④从外界摄入的大麻素类合成药物是否可以发挥如内源性配体一样的生物学效应。所以需要更深入的研究大麻素受体和牙周炎的关系，以将大麻素类药物更有效地应用于牙周炎患者的临床治疗中。
3.5   综述的重要意义   基于大麻素受体口腔炎症和骨改建方面的有效作用，口腔常见疾病牙周炎在未来的基础研究、临床治疗、药物研制等方面有望取得更多积极的成果。如果能够根据大麻素合成相应的生物制剂，其可以抑制破骨细胞的生成和促进成骨细胞的分化，减少促炎因子的生成，且不具备大麻素类精神不良反应，将对牙周炎的预防和治疗产生重大意义，甚至对于牙周炎患者进行正畸治疗提供更好的治疗策略。 中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

文题释义：

大麻素受体(Cannabinoid receptors，CBRs)：是A类GPCRs家族的成员，其中最具有代表性的为大麻素Ⅰ型(CB1)受体、大麻素Ⅱ型(CB2)受体，为内源性大麻素系统的两种典型受体。CBRs在成骨细胞、破骨细胞等细胞表面表达，可作为靶点与大麻素配体结合，参与调节成骨细胞、破骨细胞活性，对局部炎症和免疫功能也有一定的调控作用。
牙周炎：是目前影响人类口腔健康的一大类疾病，主要是由局部因素引起的牙周支持组织的免疫炎症反应所致。如果牙龈炎未能及时治疗，炎症可由牙龈向深层扩散到牙周膜、牙槽骨和牙骨质而发展为牙周炎。减少炎症反应与骨破坏是恢复牙周健康的重要靶点。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

大麻素受体是内源性大麻素系统的一部分，可参与炎症的调节、骨形成和骨吸收，其在骨细胞、成骨细胞、破骨细胞中均有表达，它们的激动剂和拮抗剂在炎症和骨改建中发挥着重要的调节作用。#br# 内源性大麻素系统包含多种受体，其中最具有代表性的为大麻素Ⅰ型(CB1)受体、大麻素Ⅱ型(CB2)受体，均属于G蛋白偶联超家族成员；二者在牙周组织中均存在表达；在天然配体或人工合成激动剂的作用下，大麻素受体可通过不同的代谢通路在体内外产生特定的生理效应，从而调控牙周炎局部的炎症和骨细胞的生成和分化，最终影响炎症和骨量。本文总结大麻素受体对牙周炎炎症和牙槽骨骨形成、骨吸收的关系，以及涉及到的常见信号通路——丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路、NF-κB信号通路，为临床上牙周炎的预防和治疗提供新的治疗思路成为目前研究的重点。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

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