白芍总苷对骨关节炎软骨细胞炎症及退变的影响

doi:10.12307/2021.158

中国组织工程研究 ›› 2021, Vol. 25 ›› Issue (29): 4614-4618.doi: 10.12307/2021.158

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白芍总苷对骨关节炎软骨细胞炎症及退变的影响

陈谱1，阮安民1，周俊1，张晓哲1，马玉峰2，彭浩轩1，杨统杰1，王庆普2

1北京中医药大学，北京市 100029；2北京中医药大学第三附属医院，北京市 100029

收稿日期:2020-05-18 修回日期:2020-05-21 接受日期:2020-10-30 出版日期:2021-10-18 发布日期:2021-06-01
通讯作者: 王庆普，主任医师，教授，博士生导师，北京中医药大学第三附属医院，北京市 100029
作者简介:陈谱，男，1991年生，江西省丰城市人，汉族，北京中医药大学中医骨伤科学专业在读博士，医师，主要从事中医药防治骨与关节退变研究。
基金资助:
国家自然科学基金面上项目(81373662)，项目负责人：王庆普；北京中医药大学自主课题项目(2019-JYB-XS-232)，项目负责人：陈谱

Effect of total glucosides of paeony on inflammation and degeneration of chondrocytes in osteoarthritis

Chen Pu1, Ruan Anmin1, Zhou Jun1, Zhang Xiaozhe1, Ma Yufeng2, Peng Haoxuan1, Yang Tongjie1, Wang Qingpu2

1Beijing University of Chinese Medicine, Beijing 100029, China; 2Third Affiliated Hospital, Beijing University of Chinese Medicine, Beijing 100029, China

Received:2020-05-18 Revised:2020-05-21 Accepted:2020-10-30 Online:2021-10-18 Published:2021-06-01
Contact: Wang Qingpu, Chief physician, Professor, Doctoral supervisor, Third Affiliated Hospital, Beijing University of Chinese Medicine, Beijing 100029, China
About author:Chen Pu, MD candidate, Physician, Beijing University of Chinese Medicine, Beijing 100029, China
Supported by:
the National Natural Science Foundation of China (General Program), No. 81373662 (to WQP); Independent Selected Subjects Program of Beijing University of Chinese Medicine, No. 2019-JYB-XS-232 (to CP)

摘要/Abstract

摘要：

文题释义：
骨关节炎：是一种骨科最常见的退行性病变，主要病理特征有软骨进行性退变、滑膜炎症以及软骨下骨增生。膝关节是骨关节炎最常累及的关节，多见于中老年人，尤其是女性。
白芍总苷：是中药白芍的主要有效成分，现代药理学研究结果显示其有很好的抗炎止痛、免疫调节等作用。白芍作为治疗骨关节炎常用药物之一，其对骨关节炎软骨炎症和退变的影响以及其潜在的作用机制仍不明确。

背景：软骨退变是骨关节炎的病理表现之一，在骨关节炎发病进展中起着重要作用。白芍总苷是白芍的有效成分，有很强的抗炎、止痛、免疫调节作用，然而其对骨关节炎软骨细胞炎症及退变的影响仍不明确。
目的：观察白芍总苷对骨关节炎软骨细胞中白细胞介素1β、肿瘤坏死因子α及基质金属蛋白酶13水平的影响。
方法：应用胶原酶消化法从膝关节置换手术废弃的软骨组织中提取软骨细胞，采用CCK-8法检测不同浓度白芍总苷对软骨细胞增殖活力的影响，然后将软骨细胞分为5组：空白组、脂多糖干预组(10 mg/L脂多糖)、低浓度白芍总苷组(10 μmol/L白芍总苷+10 mg/L脂多糖)、中浓度白芍总苷组(20 μmol/L白芍总苷+10 mg/L脂多糖)、高浓度白芍总苷组(50 μmol/L白芍总苷+10 mg/L脂多糖)，干预24 h后，采用qPCR和Western blot检测各组细胞中白细胞介素1β、肿瘤坏死因子α及基质金属蛋白酶13表达变化。
结果与结论：①10，20，50 μmol/L白芍总苷可以显著刺激软骨细胞增殖，过高浓度白芍总苷则有明显抑制作用；②脂多糖诱导可以显著提高软骨细胞中白细胞介素1β、肿瘤坏死因子α及基质金属蛋白酶13的表达量(P < 0.01)，加入白芍总苷可以显著降低软骨细胞中白细胞介素1β、肿瘤坏死因子α及基质金属蛋白酶13表达量(P < 0.05，P < 0.01)，且呈浓度依赖性；③结果显示，适宜浓度白芍总苷对骨关节炎软骨细胞具有明显的抗炎、延缓细胞外基质丢失的特性。
https://orcid.org/0000-0002-7838-4804 (王庆普)

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

关键词: 白芍总苷, 骨关节炎, 软骨细胞, 白细胞介素1β, 肿瘤坏死因子α, 基质金属蛋白酶13

Abstract: BACKGROUND: Cartilage degeneration is one of the most characteristic pathological manifestations of osteoarthritis, which plays an important role in the pathogenesis of osteoarthritis. The total glucosides of paeony (TGP) is the effective components of white paeony root, which has strong anti-inflammatory, analgesic and immunomodulatory effects. However, its effect on inflammation and degeneration of cartilage is still unclear.
OBJECTIVE: To observe the effects of TGP on interleukin-1β (IL-1β), tumor necrosis factor-α (TNF-α) and matrix metalloproteinase-13 (MMP-13) in osteoarthritic chondrocytes in osteoarthritis.
METHODS: Chondrocytes were extracted from the cartilage tissue discarded by knee replacement surgery by collagenase digestion. The effects of different concentrations on the proliferation of chondrocytes were detected by cell counting kit-8 method. The cultured cells were further divided into five groups: blank group, lipopolysaccharide (10 mg/L) intervention group, low concentration TGP group (10 μmol/L TGP+10 mg/L lipopolysaccharide), medium concentration TGP group (20 μmol/L TGP+10 mg/L lipopolysaccharide) and high concentration TGP group (50 μmol/L TGP+10 mg/L lipopolysaccharide). Except for the normal group, the other four groups were induced with lipopolysaccharide to induce inflammation. Real-time quantitative PCR and western blot assay were used to detect the expression of IL-1β, TNF-α and MMP-13 in each group at 24 hours after intervention.
RESULTS AND CONCLUSION: TGP of 10, 20 and 50 μmol/L significantly stimulated the proliferation of chondrocytes, and excessive concentration of TGP significantly inhibited the proliferation. Chondrocytes with lipopolysaccharide induction significantly increased the expression of IL-1β, TNF-α and MMP-13 (P < 0.01), while TGP could significantly reduce IL-1β, TNF-α and MMP-13 expression in lipopolysaccharide-induced chondrocytes in a concentration-dependent manner (P < 0.05, P < 0.01). To conclude, TGP has an obvious anti-inflammatory effect and delays extracellular matrix loss in chondrocytes.

Key words: total glucosides of paeony, osteoarthritis, chondrocytes, interleukin-1β, tumor necrosis factor-α, matrix metalloproteinase-13

中图分类号:

陈谱, 阮安民, 周俊, 张晓哲, 马玉峰, 彭浩轩, 杨统杰, 王庆普. 白芍总苷对骨关节炎软骨细胞炎症及退变的影响[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(29): 4614-4618.

Chen Pu, Ruan Anmin, Zhou Jun, Zhang Xiaozhe , Ma Yufeng, Peng Haoxuan, Yang Tongjie, Wang Qingpu. Effect of total glucosides of paeony on inflammation and degeneration of chondrocytes in osteoarthritis[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2021, 25(29): 4614-4618.

图/表（结果） 4

参考文献

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引言

材料方法

1.1 设计体外细胞学实验，单因素方差分析。
1.2 时间及地点实验于2019年6至12月在中国中医科学院医学实验中心完成。
1.3 材料白芍总苷(纯度>98%)(中国南京泽郎医药科技有限公司)；胎牛血清、0.25%胰蛋白酶、Ⅱ型胶原酶(索莱宝，中国)；DMEM-F12(Hyclone)；双抗(青链霉素)(Invitrogen，美国)；脂多糖(Bioruler，美国)；二甲基亚砜(国药，中国)；培养皿(Corning，美国)；70 μm细胞过滤筛(BD，美国)；0.22 μm过滤器(MILLIPORE，美国)；恒温培养箱、低温高速离心机(Thermo Scientific，美国)；倒置相差显微镜(Olympus，日本)；CCK-8试剂盒(Dojindo，日本)；PCR反转录及检测试剂盒(诺唯赞，中国)；兔抗人白细胞介素1β、肿瘤坏死因子α、基质金属蛋白酶13抗体(CST，美国)；山羊抗兔二抗(Proteintech，美国)。
1.4 实验方法

1.4.1 软骨细胞提取与培养该研究已通过北京中医药大学第三附属医院伦理委员会审查(伦理号BZYSY-2019KYKTPJ-26)。在北京中医药大学第三附属医院进行膝关节置换手术的膝骨关节炎患者提供废弃的软骨组织。将术中取得的软骨组织放于含1%双抗的PBS中，置于冰盒之上，迅速转移至超净台内，用含双抗的PBS清洗3次，每次5 min，于软骨完整处削下部分软骨，再次用PBS清洗后转移至新的培养皿中，用眼科剪将软骨组织剪成1 mm×1 mm×1 mm大小的碎片，加入约10倍体积的2 g/LⅡ型胶原酶，使软骨碎片充分悬浮于胶原酶中，放入37 ℃、体积分数为5%CO2恒温培养箱中孵育过夜，期间用移液枪吹打数次，用70 μm细胞过滤网过滤，移入15 mL离心管中，1 000 r/min离心5 min，吸弃上清，用1 mL PBS重悬后再次离心，弃上清，加入含体积分数为10%胎牛血清、1%双抗的DMEM-F12培养基重悬，吹打混匀后以1×108 L-1的密度接种于培养皿中，放入37 ℃、积分数为5%CO2恒温培养箱中孵育，每两三天更换1次培养基，当细胞铺满培养皿80%-90%时用胰酶消化传代并记为第1代。为了避免细胞衰老引起表型丢失，选取第3-5代细胞用于实验。

1.4.2 CCK-8检测白芍总苷对软骨细胞活力的影响取培养后第3-5代软骨细胞，以1×104/孔的密度接种于96孔板，放入培养箱中孵育24 h，待其细胞贴壁后分别加入不同浓度的白芍总苷(0，10，20，50，100及200 μmol/L)，再次放到恒温培养箱中孵育24 h，PBS清洗，每孔加入混有10 μL CCK-8试剂的培养基，注意避免气泡产生，放入培养箱中孵育3 h，用酶标仪检测各孔在450 nm处的吸光度值。
1.4.3 qPCR检测白芍总苷对软骨细胞中白细胞介素1β、肿瘤坏死因子α及基质金属蛋白酶13 mRNA表达的影响将软骨细胞分为5组：空白组、脂多糖干预组(10 mg/L脂多糖)、低浓度白芍总苷组(10 μmol/L白芍总苷+10 mg/L脂多糖)、中浓度白芍总苷组(20 μmol/L白芍总苷+10 mg/L脂多糖)、高浓度白芍总苷组(50 μmol/L白芍总苷+10 mg/L脂多糖)，每组设3个小皿(1×106/皿，用DMEM-F12培养基培养)。干预24 h后，PBS洗涤，每皿加入1 mL Trizol，反复吹打后移入1.5 mL离心管，静置10 min以充分裂解，加入200 μL氯仿，剧烈振荡30 s后静置3 min，随后12 000×g离心15 min，取上清，加入同体积异丙醇，再次振荡30 s，静置10 min，12 000×g离心10 min，弃上清，取沉淀，加入体积分数为85%乙醇1 mL，轻轻混匀后7 500×g离心5 min，弃上清，所得沉淀即为RNA，室温晾干，待透明后加入20 μL DEPC水混匀，60 ℃金属浴10 min，使用分光光度仪检测RNA浓度，使用诺唯赞反转录试剂盒反转为cDNA，随后按照说明书上机检测。引物序列见表1。

1.4.4 Western blot检测白芍总苷对软骨细胞中白细胞介素1β、肿瘤坏死因子α及基质金属蛋白酶13蛋白表达的影响将软骨细胞分为5组：空白组、脂多糖干预组(10 mg/L脂多糖)、低浓度白芍总苷组(10 μmol/L白芍总苷+10 mg/L脂多糖)、中浓度白芍总苷组(20 μmol/L白芍总苷+10 mg/L脂多糖)、高浓度白芍总苷组(50 μmol/L白芍总苷+10 mg/L脂多糖)，每组设3个小皿。干预24 h后，PBS洗涤，加入细胞裂解液和蛋白酶抑制剂，冰上裂解30 min后转移至离心管进行离心，12 000×g离心15 min，吸取上清并加入上样缓冲液，100 ℃金属浴5 min，分装后放入-80 ℃冻存。取40 μg蛋白用SDS-PAGE胶进行电泳，根据所测分子质量大小选用8%-12%分离胶，随后将蛋白转移至PVDF膜上，使用5%脱脂奶粉室温封闭1 h，随后加入相应一抗4 ℃过夜或室温孵育2 h，加入适量TBST清洗4次，每次5 min，加入二抗室温孵育1 h，TBST洗膜8次，每次5 min，加入ECL显影。
1.5 主要观察指标 ①不同浓度白芍总苷对软骨细胞活力的影响；②不同浓度白芍总苷对脂多糖诱导后软骨细胞中白细胞介素1β、肿瘤坏死因子α及基质金属蛋白酶13表达的影响。
1.6 统计学分析所有实验独立至少重复3次，数据均以x±s表示。采用SPSS 23.0统计软件进行数据分析，应用Graph Prism数据做图软件处理细胞增殖数据，通过单因素方差分析对不同组之间的差异进行分析，P < 0.05为差异有显著性意义。

讨论

关节炎是目前世界上最广泛发生的软骨退变疾病，已成为引发人类肢体疼痛和功能障碍的最重要原因之一，导致软骨退变的原因繁多，其中炎症介导的软骨细胞外基质丢失所致的软骨退变是发生骨关节炎的主要病因[3-4，13]。在众多炎性因子中，白细胞介素1β和肿瘤坏死因子α在骨关节炎进展过程中起到重要作用。白细胞介素1β是白细胞介素家族中的一员，可以诱导一氧化氮合酶的合成，刺激一氧化氮、环氧合酶2、前列腺素E2的生成，这些因子的高表达进一步刺激血管扩张，炎性发展加速，同时提高关节周围组织对止痛因子的敏感性[14-16]。此外，研究显示肿瘤坏死因子α表达水平与骨关节炎疾病进展呈密切相关[17-18]，并可刺激基质金属蛋白酶的合成，抑制软骨细胞分化，加速软骨细胞外基质丢失[19]。基质金属蛋白酶是一类锌离子铺助的内切酶家族，其可裂解蛋白底物、促进软骨更新和破坏、降解细胞外基质成分，可以特异性降解软骨中的Ⅱ型胶原和蛋白聚糖，破坏胶原网，进而诱导并加重软骨细胞的炎性反应[20-21]。因此，检测软骨细胞中白细胞介素1β、肿瘤坏死因子α及基质金属蛋白酶13表达量变化来反映骨关节炎软骨损伤情况具有一定意义。
大量实验研究表明中药抑制软骨细胞炎症及延缓软骨退变具有明显疗效。Ying等[22]研究显示黑胡椒提取物胡椒素可以通过抑制NF-κB信号通路，降低软骨细胞中基质金属蛋白酶3、基质金属蛋白酶13、环氧合酶2、一氧化氮以及前列腺素E2水平，从而显著抑制软骨细胞炎症及延缓软骨细胞退变。ZHAO等[23]研究结果显示秦艽的有效单体龙胆苦苷可以抑制软骨细胞中前列腺素E2、环氧合酶2以及基质金属蛋白酶水平，通过抑制p38/ERK/JNK信号通路达到软骨保护作用。
白芍是一味传统中药材，其有养血柔肝、缓急止痛之效。白芍总苷是从干燥的白芍根中提取出的有效成分，现代药理学显示其有显著的抗炎止痛、免疫调节的功效[7-9]。在国家自然科学基金、北京市中医药科技项目的资助下，作者对北京中医药大学第三附属医院王庆甫教授治疗骨关节炎的经验方通络止痛方进行了一系列研究[10-12，24-27]，结果提示通络止痛方可以抑制滑膜炎性细胞上清中的白细胞介素1β、肿瘤坏死因子α和Toll样受体4等炎症因子表达。白芍作为通络止痛方的君药之一，课题组前期研究表明白芍总苷能抑制滑膜成纤维细胞增殖，促进滑膜成纤维细胞凋亡[11]。然而白芍总苷对于软骨细胞是否具有抗炎作用，是否能够减缓细胞外基质的丢失，尚未发现有文献报道。
该研究分离培养人软骨细胞，通过脂多糖诱导模拟关节炎症，加入不同浓度的白芍总苷干预，观察不同浓度白芍总苷对软骨细胞增殖的影响，同时在mRNA和蛋白层面观察白芍总苷对软骨细胞中白细胞介素1β、肿瘤坏死因子α及基质金属蛋白酶13表达的影响。研究结果显示10，20和50 μmol/L白芍总苷均可以显著刺激软骨细胞的增殖，且呈浓度依赖性，而过高浓度(100，200 μmol/L)白芍总苷会抑制软骨细胞的增殖活性，因此10，20，50 μmol/L白芍总苷用于后续试验；qPCR和Western blot结果显示10，20，50 μmol/L白芍总苷均可抑制软骨细胞中白细胞介素1β、肿瘤坏死因子α及基质金属蛋白酶13的表达量，尤以20，50 μmol/L白芍总苷效果更为显著。
综上所述，20，50 μmol/L白芍总苷可以显著促进软骨细胞的增殖活性，并降低骨关节炎软骨细胞中炎性因子(白细胞介素1β、肿瘤坏死因子α)和软骨降解因子基质金属蛋白酶13的表达水平，这可能是白芍总苷发挥治疗骨关节炎的重要作用机制之一。该研究结果可作为实验参数，为进一步深入研究白芍总苷治疗骨关节炎的作用机制提供了实验学基础。
中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

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