人脐带间充质干细胞外泌体可抑制Th22细胞的表达及功能

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.0623

中国组织工程研究 ›› 2018, Vol. 22 ›› Issue (29): 4657-4662.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.0623

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人脐带间充质干细胞外泌体可抑制Th22细胞的表达及功能

李伟伟，李晓丰，侯萍，李剑平

沈阳中心血站(辽宁省血液中心)，辽宁省沈阳市 110044

修回日期:2018-05-17 出版日期:2018-10-18 发布日期:2018-10-18
通讯作者: 李剑平，博士，主任医师，沈阳中心血站(辽宁省血液中心)，辽宁省沈阳市 110044
作者简介:李伟伟，女，1983年生，山东省禹城市人，汉族，博士，主管技师，主要从事分子免疫与免疫治疗等方面的研究。
基金资助:
2017年辽宁省博士科研启动基金指导计划项目(21070520339)

Exosomes derived from human umbilical cord mesenchymal stem cells suppress Th22 expression and function

Li Wei-wei, Li Xiao-feng, Hou Ping, Li Jian-ping

Shenyang Blood Center (Liaoning Provincial Blood Center), Shenyang 110044, Liaoning Province, China

Revised:2018-05-17 Online:2018-10-18 Published:2018-10-18
Contact: Li Jian-ping, MD, Chief physician, Shenyang Blood Center (Liaoning Provincial Blood Center), Shenyang 110044, Liaoning Province, China
About author:Li Wei-wei, PhD, Technician in charge, Shenyang Blood Center (Liaoning Provincial Blood Center), Shenyang 110044, Liaoning Province, China
Supported by:
Liaoning Provincial Doctoral Research Foundation Project in 2017, No. 21070520339

摘要/Abstract

摘要：

文章快速阅读：

文题释义：
人脐带间充质干细胞外泌体：是由人脐带间充质干细胞分泌的内含细胞相关活性分泌物的细胞间重要信息传递物质，参与人脐带间充质干细胞介导的免疫调节。该研究收集第4代人脐带间充质干细胞培养上清液，采用试剂盒法提取外泌体并用其培养人外周血单核细胞，检测其对T细胞的调节能力。
Th22细胞：是一种新型CD4⁺辅助T细胞，分泌白细胞介素22和肿瘤坏死因子α。该研究为探讨人脐带间充质干细胞外泌体对Th22细胞功能及免疫调节功能的影响及作用方式，制备人脐带间充质干细胞外泌体和外周血单个核细胞的共培养体系。采用流式细胞术等实验技术，观察细胞表面膜分子表达，证实人脐带间充质干细胞外泌体抑制了Th22细胞的表达比例并降低其主要细胞因子白细胞介素22的表达含量。

摘要
背景：Th22细胞是一种新型CD4⁺辅助T细胞，人脐带间充质干细胞外泌体具有T细胞免疫调节功能。
目的：探讨人脐带间充质干细胞分泌的外泌体对Th22细胞免疫调节功能的影响。
方法：分离培养人脐带间充质干细胞，STR基因分型鉴定细胞株特性。收集第4代人脐带间充质干细胞上清，提取外泌体，透射电镜观察形态与粒径，Western blot检测表面特异标志CD63、CD81的表达，BCA法测定外泌体浓度；人脐带间充质干细胞外泌体与淋巴细胞刺激剂活化的正常人外周血单个核细胞共培养6 h，流式细胞术检测Th22细胞的比例以及对CD3⁺CD4⁺T、CD3⁺CD8⁺T细胞增殖能力的影响；共培养72 h，流式细胞术检测白细胞介素22的含量。
结果与结论：成功建立人脐带间充质干细胞原代细胞系且可稳定传代。人脐带间充质干细胞外泌体具有典型的外泌体形态及标识性蛋白，可明显抑制CD3⁺CD4⁺T细胞(P < 0.05)和CD3⁺CD8⁺T细胞(P < 0.01)的增殖，抑制Th22细胞的表达比例并降低其主要细胞因子白细胞介素22的表达含量(P < 0.01)。结果表明，人脐带间充质干细胞分泌的外泌体可以抑制Th22细胞的表达及功能，具有免疫调节能力，有望成为一种免疫治疗的新选择。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程
ORCID: 0000-0002-7254-1266(李伟伟)

关键词: 脐带间充质干细胞, 外泌体, Th22, 白细胞介素22, 免疫, 流式细胞术, 干细胞

Abstract:

BACKGROUND: Th22 cells are a novel type of CD4⁺ helper T cells. Exosomes derived from human umbilical cord mesenchymal stem cells (hUCMSCs) have T cell immunomodulatory function.
OBJECTIVE: To investigate the Th22 cell immunomodulatory ability of exosomes secreted from hUCMSCs．
METHODS: hUCMSCs were isolated and cultured, and cell line was authenticated using short tandem repeat (STR) analysis. Exosomes were extracted from the supernatant of passage 4 hUCMSCs. Morphology and particle size of the exosomes were detected under transmission electron microscope. The expression of specific surface marker CD63 and CD81 were detected by western blot. The concentration of exosomes was evaluated by BCA assay. Cell activation cocktail stimulated peripheral blood mononuclear cells from healthy donors were co-cultured with exosomes for 6 hours. The percentage of Th22 cells and the proliferation of CD3⁺CD4⁺T cells and CD3⁺CD8⁺T cells were detected by flow cytometry. Flow cytometry was also used to test the level of interleukin 22 at 72 hours of co-culture.
RESULTS AND CONCLUSION: Successfully established hUCMSCs primary cell line could stably passage. Exosomes secreted from hUCMSCs had typical exosomal morphology and marker proteins, and significantly inhibited the proliferation of CD3⁺CD4⁺T cells (P < 0.05) and CD3⁺CD8⁺T cells (P < 0.01). These exosomes also inhibited the proliferation of Th22 cells, and reduced the level of interleukin 22 in the cells (P < 0.01). These findings indicate that exosomes secreted from hUCMSCs inhibit Th22 cell expression and function, and have the immunomodulatory function of Th22 cells in vitro, which can be a new therapeutic agent for the treatment of immune disorders.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

Key words: Umbilical Cord, Mesenchymal Stem Cells, Exosomes, Immunomodulation, Tissue Engineering

中图分类号:

R394.2

李伟伟，李晓丰，侯萍，李剑平. 人脐带间充质干细胞外泌体可抑制Th22细胞的表达及功能[J]. 中国组织工程研究, 2018, 22(29): 4657-4662.

Li Wei-wei, Li Xiao-feng, Hou Ping, Li Jian-ping. Exosomes derived from human umbilical cord mesenchymal stem cells suppress Th22 expression and function[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2018, 22(29): 4657-4662.

图/表（结果） 2

2.1 hUCMSCs的生物学特性 成功建立hUCMSCs细胞系，且可连续稳定传代(图1)。取稳定传代生长状态良好第8代细胞进行STR基因分型鉴定，确定此细胞系为课题组原代培养人源细胞系：与细胞株数据库上传细胞株基因数据无完全匹配，无错误鉴定和交叉污染(图2为鉴定报告结果部分截取图)。流式细胞检测发现，hUCMSCs稳定高表达CD90、CD73(>95%)，不表达CD45、HLA-DR(<2%)(图3)。

2.2 huc-exo鉴定结果 应用细胞上清外泌体提取试剂盒，成功从第4代hUCMSCs中提取huc-exo。使用BCA法进行外泌体总蛋白浓度定量检测，测得样品蛋白质量浓度为(520±16.14) mg/L。透射电镜下可见大量直径在30-80 nm具备典型外泌体形态的囊性小颗粒(图4)。蛋白质免疫印迹法检测结果显示，huc-exo表达CD63、CD81蛋白(图5)。实验成功获取可供下游细胞培养实验所需要的较高浓度外泌体。

2.3 huc-exo对外周血单个核细胞体外增殖能力的影响 经cell activation cocktail刺激后，外周血单个核细胞簇状集落样增殖明显。huc-exo组与阴性对照组相比较可抑制CD3⁺CD4⁺T细胞的增殖[(21.34±0.82)% vs.(16.13±0.45)%，P < 0.01，n=6，图6]；huc-exo组与阴性对照组相比较可显著抑制CD3⁺CD8⁺T细胞的增殖[(36.00±0.79)% vs. (19.76±0.29)%，P < 0.01，n=6，图6]。

2.4 huc-exo对Th22细胞体外增殖能力的影响 经cell activation cocktail刺激后，外周血单个核细胞簇状集落样增殖明显。huc-exo组与阴性对照组相比较可显著抑制Th22细胞，即CD3⁺CD4⁺ IFN-γ^-IL17^-IL22⁺T细胞的增殖[(0.71±0.16)% vs.(0.28± 0.07)%，P < 0.01，n=6，图7]。

2.5 huc-exo抑制Th22细胞分泌的细胞因子白细胞介素22含量 经cell activation cocktail刺激后，外周血单个核细胞簇状集落样增殖明显。huc-exo组与阴性对照组相比较可显著抑制Th22细胞分泌的细胞因子白细胞介素22含量，与阴性对照组比较差异有显著性意义[(0.92±0.18)% vs. (0.48±0.07)%，P < 0.01，n=6，图8]。

参考文献

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引言

材料方法

1.1 设计 细胞学体外研究。

1.2 时间及地点 实验于2017年1月至2018年3月在辽宁省血液中心细胞研究中心实验室完成。

1.3 材料 MSCBM培养基(北京达科为生物有限公司)；RPMI-1640、胎牛血清(美国GIBCO公司)；细胞培养刺激因子套装：cell activation cocktail(with brefeldin A)(美国Biolegend公司)；CD81抗体、CD63抗体(美国Santa Cruz公司)；外泌体提取试剂盒(细胞液)(杭州知维生物科技有限公司)；流式抗体：FITC-CD90、FITC-CD73、PE-CD45、FITC-HLA-DR、PE-CD3、FITC-CD8、PE/Cy7-ILl7 (美国Biolegend公司)。

1.4 实验方法

1.4.1 hUCMSCs的分离培养和鉴定 无菌条件采集足月剖宫产新生儿脐带(已通过伦理委员会审查，并签署知情同意书)，长度15-20 cm；剪开脐静脉，去内膜使脐带充分展开，去除2根脐动脉，取华通胶；将华通胶剪成0.5 mm³小组织块，加生理盐水至45 mL，充分洗涤后，置于37 ℃、体积分数为5%CO₂培养箱内培养，4 h后添加培养液，3 d更换培养液1次；待细胞融合达70%-80%后，用0.25%胰酶消化，传代培养。取第8代细胞进行STR基因分型鉴定。制备第4代单细胞悬液，流式细胞技术检测细胞表面标志物CD90、CD73、CD45、HLA-DR的表达。

1.4.2 huc-exo的提取和鉴定 将第4代hUCMSCs种植于培养瓶中，当细胞融合70%-80%时，用生理盐水清洗细胞，更换无外泌体血清培养基，饥饿培养48-72 h后，收集细胞上清，2 000 r/min离心10 min，然后5 000 r/min离心30 min，去除细胞或者细胞碎片。采用外泌体细胞液提取试剂盒分离提取huc-exo：每20 mL细胞液加入2 mL提取液1和2-5 mL提取液2，上下颠倒混匀，置于冰上孵育2 h；4 ℃ 12 000 r/min离心10 min，弃去上清后加入1 mL提取液3，4 ℃ 12 000 r/min离心10 min，洗涤沉淀即为huc-exo。BCA法检测蛋白浓度，透射电镜鉴定huc-exo形态，Western blot检测表面标志物CD63、CD81的表达。分装冻存，下游实验待用。

1.4.3 透射电镜观察huc-exo形态 吸取huc-exo混悬液滴于聚醋酸甲基乙烯脂/碳包被铜网栅格上10 min；用清洁滤纸从铜网边缘轻轻吸除多余混悬液；吸取3%磷钨酸染液滴于铜网中央，负染1.0-2.0 min；用清洁滤纸从铜网边缘轻轻吸除多余染液；白炽灯下烘烤2.0-3.0 min；透射电子显微镜观察并拍照。

1.4.4 BCA蛋白定量 绘制标准曲线，根据BCA试剂盒计算huc-exo浓度。

1.4.5 Western blot检测外泌体特异性蛋白的表达 收集huc-exo和正常对照组hUCMSCs蛋白(2 000 r/min离心10 min，加入70 μL RIPA裂解液混匀，冰上裂解30 min，12 000 r/min低温离心30 min，上清即为细胞蛋白部分)，BCA法进行蛋白定量，用RIPA缓冲液调整蛋白质量浓度为5 g/L，-80 ℃保存备用。取20 μg蛋白样品，10% SDS-PAGE电泳，100 V转移1 h(根据蛋白分子质量不同适当调整电泳及转膜时间)至硝酸纤维素薄膜，放入封闭液中37 ℃封闭1 h；加入CD63和CD81单抗，4 ℃过夜，用不含抗体TBS-T液孵育作为阴性对照；反复洗膜后，将膜与碱性磷酸酶标记的抗IgG抗体孵育，室温轻摇1 h，洗膜后ECL显色，测定各条带吸光度值作定量分析。

1.4.6 正常人外周血单个核细胞分离 生理盐水反冲400 mL健康献血员外周血白细胞滤盒(已通过伦理委员会审查，并签署知情同意书)。将所用反冲液分装入50 mL离心管中，混匀，1 200 r/min离心10 min，弃上清，混匀后，用移液器每管定容至15 mL；Ficoll分离液分离外周血单个核细胞，加入生理盐水，1 200 r/min离心10 min，清洗外周血单个核细胞3次，加入10 mL含体积分数为10%胎牛血清的RPMI 1640培养基重悬细胞，计数培养。

1.4.7 流式细胞仪检测外周血单个核细胞与huc-exo共培养前后CD3⁺CD4⁺T细胞、CD3⁺CD8⁺T细胞和Th22细胞比例 将1×10⁶外周血单个核细胞种植于6孔板，加入cell activation cocktail刺激，然后将浓度为10 μg/10⁶外周血单个核细胞的huc-exo加入到接种外周血单个核细胞的6孔板中，同时设置阴性对照组，只加入cell activation cocktail刺激培养，不添加huc-exo。共培养6 h后收集细胞，流式细胞仪检测共培养前后CD3⁺CD4⁺T细胞、CD3⁺CD8⁺T细胞和Th22细胞比例的变化。

1.4.8 流式细胞仪检测外周血单个核细胞和huc-exo共培养前后Th22细胞分泌细胞因子的变化 将1×10⁶外周血单个核细胞种植于6孔板，加入cell activation cocktail刺激，然后将浓度为10 μg/10⁶外周血单个核细胞的huc-exo加入到6孔板中，同时设置阴性对照组，只加入cell activation cocktail刺激培养，不添加huc-exo，共培养72 h后收集细胞。流式细胞仪检测共培养前后Th22细胞主要细胞因子白细胞介素22含量的变化。

1.5 主要观察指标 huc-exo的鉴定结果以及huc-exo对Th22细胞体外增殖能力的影响。

1.6 统计学分析 使用SPSS 16.0统计学软件进行统计学分析。实验数据描述为x(_)±s，两组样本均数比较采用t 检验，P < 0.05为差异有显著性意义，P < 0.01为差异有非常显著性意义。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

讨论

hUCMSCs被认为是再生医学中有希望的治疗手段，但其疗效需要进一步提高。huc-exo是由hUCMSCs分泌的内含细胞相关miRNA、mRNA及蛋白质等物质的活性分泌物，可作为细胞间重要信息传递物质，参与hUCMSCs介导的损伤修复及免疫调节^[14]。最新研究发现huc-exo可以通过转移miR-410而促进肺腺癌生长^[15]；蛋白质组学分析证实，E3泛素-蛋白质连接酶UBR2在huc-exo中高表达而发挥下游生物学作用^[10]；在抗病毒感染研究中发现，huc-exo可以通过显著抑制丙型肝炎病毒的复制而抑制丙型肝炎病毒感染，且与抗HCV药物如干扰素或telaprevir联合使用时产生协同作用^[16]；huc-exo携带的谷胱甘肽过氧化物酶对肝脏氧化损伤具有保护作用^[17]；huc-exo在心血管领域是研究热点，大量研究证实huc-exo对心脏具有保护作用，可以促进内皮细胞增殖迁移及新生血管形成，在心肌肥大和心肌梗死等心脏病模型中均发挥保护作用^[18-19]。

间充质干细胞对非特异性和特异性的多种淋巴细胞增生均有明显的调节作用，且不受主要组织相容性复合物(MHC)的限制，主要表现在抑制活化T淋巴细胞的增殖和γ-干扰素的分泌、抑制B细胞的增殖和免疫球蛋白的分泌、抑制NK细胞的杀伤活性，以及抑制单核细胞向树突状细胞的分化^[20]。研究发现间充质干细胞抑制细胞周期蛋白D1、E、A、B的表达和cdk2、cdk4的活化，使T细胞维持停滞在细胞周期的G₀/G₁期，正是这种停滞阻止了细胞的分裂增殖。间充质干细胞能抑制幼稚树突状细胞向成熟树突状细胞的转化，并通过分泌白细胞介素6和单核细胞-粒细胞集落刺激因子抑制树突状细胞的分化^[21]。间充质干细胞对多种免疫细胞都具有免疫调节功能，研究发现，hUCMSCs高表达白细胞介素受体调控Th17细胞的增殖和分化，并有效抑制Th17细胞分泌白细胞介素17和白细胞介素22^[22]，但对Th22的调控机制研究甚少，且多集中在皮肤病研究及T细胞炎症反应方面^[23-26]。国外研究报道，多发性骨髓瘤患者的外周血和骨髓中Th22细胞比例明显增高，白细胞介素13表达正常的间充质干细胞磷酸化诱导因子及黏附分子表达上调，白细胞介素6含量增加显著。Th22细胞是一种新发现的独立的抑制性CD4⁺T细胞亚群，hUCMSCs及其外泌体对其免疫学功能研究仍有待进一步深入。

Th22细胞是最近几年新发现的炎性细胞亚群，国内外学者均进行了较系统研究。Th22在皮肤炎性疾病、肿瘤、特发性血小板减少性紫癜、风湿、类风湿和烧伤等疾病模型中，均发挥促炎作用，干扰患者机体免疫功能。与hUCMSCs相比较，huc-exo远期安全性明显提高，致畸致癌的发生率理论上明显降低。实验研究结果证实：huc-exo可以显著抑制正常人外周血CD3⁺CD4⁺T细胞和CD3⁺CD8⁺T细胞的比例且细胞数绝对值明显降低，证实了huc-exo具有良好的免疫抑制功能。Th22细胞增殖被明显抑制的同时其所分泌的促炎性细胞因子白细胞介素22含量降低。实验初步探寻了huc-exo抑制Th22细胞的作用机制，为进一步应用huc-exo治疗肿瘤、自身免疫性疾病、造血系统疾病等多种疾病积累了一定的实验基础，为相关疾病的有效防治提供了新的免疫治疗新靶点。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

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Exosomes derived from human umbilical cord mesenchymal stem cells suppress Th22 expression and function

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