老年初诊急性髓细胞白血病患者CD4+CD25+调节性T细胞的表达

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2015.01.027

摘要/Abstract

摘要：

背景：研究证实，很多恶性肿瘤患者体内CD4⁺CD25⁺调节性T细胞存在高表达，近期也有研究发现，急性髓细胞白血病患者外周血CD4⁺CD25⁺调节性T细胞同样表现出高比例表达。
目的：分析老年初诊急性髓细胞白血病患者CD4⁺CD25⁺调节性T细胞的表达特点。
方法：纳入初诊急性髓细胞白血病患者92例，将年龄在60岁以下者设为中青年组(n=22)，年龄在60岁以上者设为老年观察组(n=70)。在老年观察组中，32例经规范化疗后完全缓解，设为完全缓解组；将余下38例设为老年组，依据FAB分型标准，分为M2 6例、M3 19例、M4 7例、M5 6例。另选择同期体检健康人群42名作为正常对照组。抽取受试者外周静脉血，检测CD4⁺CD25⁺调节性T细胞表达情况。
结果与结论：老年组、完全缓解组CD4⁺CD25^highFOXP3⁺调节性T细胞比例高于正常对照组(P < 0.01)，并且老年组CD4⁺CD25^highFOXP3⁺调节性T细胞比例高于完全缓解组(P < 0.01)。老年组、完全缓解组CD4⁺FOXP3⁺T细胞比例高于正常对照组(P < 0.01)，并且老年组CD4⁺ FOXP3⁺T细胞比例高于完全缓解组(P < 0.01)。老年组CD4⁺CD25^high FOXP3⁺调节性T细胞与CD4⁺ FOXP3⁺T细胞比例高于中青年组(P < 0.01)。老年组不同分型间CD4⁺CD25^high FOXP3⁺调节性T细胞和CD4⁺ FOXP3⁺T细胞比例比较差异均无显著性意义(P > 0.05)。Pearson相关性检验结果显示，老年初诊急性髓细胞白血病患者外周血CD4⁺CD25^high FOXP3⁺调节性T细胞比例和CD4⁺ FOXP3⁺T细胞比例呈正相关(r=0.87，P=0.019)。表明老年初诊急性髓细胞白血病患者CD4⁺CD25⁺调节性T细胞比例高于健康人群和中青年急性髓细胞白血病患者。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

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关键词: 干细胞, 移植, 急性髓细胞白血病, 老年初诊患者, CD4⁺CD25⁺调节性T细胞, 表达

Abstract:

BACKGROUND: High expression of CD4⁺CD25⁺ regulatory T cells is proved to exist in many patients with malignant tumors in vivo. Recent studies have found that CD4⁺CD25⁺ regulatory T cells also show a high percentage of expression in the peripheral blood of patients with acute myeloid leukemia.
OBJECTIVE: To analyze the characteristics of expression of CD4⁺CD25⁺ regulatory T cells in aged patients with acute myeloid leukemia.
METHODS: Ninety-two patients with newly diagnosed acute myeloid leukemia were enrolled and divided into middle-young age group (< 60 years old, n=22) and aged observation group (> 60 years old, n=70). Thirty-two patients in the aged observation group underwent standardized chemotherapy and showed complete remission, who acted as complete remission group; and the remaining 38 patients acted as aged group, including 6 cases of M2, 19 cases of M3, 7 cases of M4, and 6 cases of M5 according to FAB classification. At the same period, another 42 healthy persons for hospital examination were selected as control group. Peripheral blood samples were extracted to detect the expression of CD4⁺CD25⁺ regulatory T cells.
RESULTS AND CONCLUSION: The proportions of CD4⁺CD25^high FOXP3⁺ Treg cells and CD4⁺FOXP3⁺ T cells in the aged and complete remission groups were higher than those in the control group (P < 0.01), and moreover, these two proportions were higher in the aged group than the complete remission group (P < 0.01). The proportions of CD4⁺CD25^high FOXP3⁺ Treg cells and CD4⁺FOXP3⁺ T cells in the aged group were higher than those in the middle-young age group (P < 0.01). There were no difference in the proportions of CD4⁺CD25^high FOXP3⁺ Treg cells and CD4⁺ FOXP3⁺T cells among different subgroups of the aged group (P > 0.05). The proportion of CD4⁺CD25^high FOXP3⁺Treg cells in the peripheral blood was positively related to the proportion of CD4⁺FOXP3⁺ T cells in aged patients with acute myeloid leukemia (r=0.87, P=0.019). The proportion of CD4⁺CD25⁺ Treg cells in the aged patients with newly diagnosed acute myeloid leukemia is higher than that in healthy individuals and young patients with acute myeloid leukemia.

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Key words: Leukemia, Myeloid, Acute, Aged, Leukemia, T-Cell

中图分类号:

R394.2

薄利魁. 老年初诊急性髓细胞白血病患者CD4⁺CD25⁺调节性T细胞的表达[J]. 中国组织工程研究, 2015, 19(1): 151-155.

Bo Li-kui. Expression of CD4⁺CD25⁺ regulatory T cells in aged patients with acute myeloid leukemia[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2015, 19(1): 151-155.

图/表（结果） 3

2.1 参与者数量分析 92例患者均进入结果分析。

2.2 基线资料比较 92例急性髓细胞白血病患者和正常对照组受试者在年龄、性别等方面比较差异无显著性意义(P > 0.05)。

2.3 各组外周血CD4⁺CD25^high FOXP3⁺调节性T细胞和CD4⁺ FOXP3⁺T细胞的比较 方差分析结果显示，老年组CD4⁺CD25^high FOXP3⁺ 调节性T细胞比例高于完全缓解组和正常对照组(P < 0.01)，而完全缓解组CD4⁺CD25^highFOXP3⁺调节性T细胞比例高于对照组(P < 0.01)。

老年组CD4⁺ FOXP3⁺T细胞比例高于完全缓解组和正常对照组 (P < 0.01)，而完全缓解组CD4⁺ FOXP3⁺T细胞比例高于正常对照组，差异有非常显著性意义(P < 0.01)，具体情况见表1。

2.4 老年组和中青年组患者外周血CD4⁺CD25^high FOXP3⁺调节性T细胞和CD4⁺ FOXP3⁺T细胞的比较 老年组CD4⁺CD25^high FOXP3⁺ 调节性T细胞比例高于中青年组(P < 0.01)，老年组CD4⁺ FOXP3⁺T细胞比例高于中青年组(P < 0.01)，具体情况见表2。

2.5 老年组不同亚组CD4⁺CD25^high FOXP3⁺调节性T细胞和CD4⁺ FOXP3⁺T细胞的比较 将老年组38例患者依据FAB分型标准分为：M2 6例，M3 19例，M4 7例，M5 6例。方差分析结果显示，不同亚组间CD4⁺CD25^high FOXP3⁺ 调节性T细胞和CD4⁺FOXP3⁺T细胞比例比较差异均无显著性意义(P > 0.05)，即不同亚组分型对CD4⁺CD25^highFOXP3⁺调节性T细胞和CD4⁺FOXP3⁺T细胞比例无明显影响，具体情况见表3。

2.6 老年初诊急性髓细胞白血病患者CD4⁺CD25^highFOXP3⁺调节性T细胞和CD4⁺ FOXP3⁺T细胞的相关性分析 Pearson相关性检验结果显示，老年初诊急性髓细胞白血病患者外周血CD4⁺CD25^high FOXP3⁺调节性T细胞比例和CD4⁺FOXP3⁺T细胞比例呈现正相关(r=0.87，P=0.019)。

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引言

急性髓细胞白血病为血液系统常见恶性肿瘤，近年来其发病率有年轻化及上升趋势，严重危及患者生命健康^[1]。急性髓系白血病的治疗模式是先诱导化疗，以期获得完全缓解，缓解后再给予巩固、强化治疗，或选择择期行干细胞移植治疗。造血干细胞移植是治疗急性白血病的一项突破性进展，该疗法是通过化疗和放疗尽可能彻底杀灭患者体内的白血病细胞，再输注健康造血干细胞支持恢复患者的正常造血。健康的造血干细胞大多数来自捐赠者，包括患者亲人或无血缘关系的自愿者，也可以是患者在经过化疗疾病缓解后，先将自己的造血干细胞收集、储存起来，用于后来的移植输注。由于造血干细胞移植须进行大剂量放化疗，最大限度地杀伤肿瘤细胞，显著提高了临床疗效。造血干细胞移植治疗急性髓细胞白血病长期无病生存率在50%左右。和疗效关系密切的因素是病例和供者选择、移植时机、移植医院水平等。同胞供者HLA(指人类白细胞抗原)相合的移植，第一次完全缓解期进行移植，长期无病生存率能高达45%-70%；复发早期或第二次缓解期进行移植，长期无病生存率为20%-35%；难治或复发病例移植后长期无病生存率为10%-15%；诱导缓解治疗无效病例进行移植，长期无病生存率为21%-43%。

造血干细胞移植来源主要分为脐带血干细胞、外周血干细胞移植、骨髓移植、胎肝干细胞移植^[2-5]。目前儿童造血干细胞移植以脐带血移植为主，兼做自体、外周血/骨髓及半相合、非清髓造血干细胞移植。脐带血干细胞具有配型要求不高、来源容易、解冻得、低排斥性、无污染、再生力强等优点。

目前关于急性髓细胞白血病行造血干细胞移植治疗的倾向性意见：①异基因造血干细胞移植的疗效总体上肯定优于化疗。②自体移植可以提高无病生存率，减少复发率。③具有良好遗传学预后指标的急性髓系白血病，如t(15；17)的M3、t(8;21)的M2、inv(16)的M4Eo，由于常规化疗效果好，不主张第1次完全缓解期行异基因造血干细胞移植或自体移植，但第2次完全缓解期可以选用。④其他急性髓系白血病，尤其是伴有不良细胞遗传学异常、由骨髓增生异常综合征转化的急性髓系白血病，应该在第1次完全缓解期及早进行异基因造血干细胞移植，无条件时则行自体干细胞移植。

基于鼠类模型的结果及有限的人类相关研究发现，在化疗期间调控调节性T细胞，或在接种之前，或在干细胞移植治疗前后，或者是细胞治疗前后调控调节性T细胞很可能是一种有吸引力的选择。因此急性髓细胞白血病患者采用化疗联合或者不联合同种异基因造血干细胞移植的治疗效果需要加以改善，而针对调节性T细胞的治疗方法为急性髓细胞白血病治疗提供了新的希望，调控调节性T细胞及其他免疫调节因子可能在未来成为急性髓细胞白血病治疗的一部分。

急性髓细胞白血病发病主要与遗传及自身免疫功能失衡相关，CD4⁺CD25⁺调节性T(CD4⁺CD25⁺ Treg)细胞在调控机体免疫平衡方面起重要作用^[6-9]。研究证实，很多恶性肿瘤患者体内CD4⁺CD25⁺调节性T细胞存在高表达，近期也有研究发现，急性髓细胞白血病患者外周血CD4⁺CD25⁺调节性T细胞同样表现出高比例^[10-16]。但国内有关老年初诊急性髓细胞白血病患者体内CD4⁺CD25⁺调节性T细胞表达状况的研究较少。因此，本研究旨在对老年初诊急性髓细胞白血病患者外周血CD4⁺CD25⁺调节性T细胞的表达及临床意义作一探讨。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程
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材料方法

设计：同期病例对照分析。

时间及地点：纳入2011年2月至2014年6月期间铁岭市中心医院血液科收治的初诊急性髓细胞白血病患者。

对象：

纳入标准：年龄在21-89岁者；符合急性髓细胞白血病的国际诊断标准者^[17]；无严重肝肾疾病者；初诊急性髓细胞白血病者；依从性佳者；对试验知情同意者。

排除标准：治疗缓解后复发者；有严重脑部器质性病变者；有精神疾病者；消化道肿瘤；有乙醇药物滥用史者；未完成随访者。

纳入2011年2月至2014年6月铁岭市中心医院血液科收治的初诊急性髓细胞白血病患者92例，其中男47例，女45例；年龄21-89岁，平均(52.18±4.76)岁；所有患者均符合急性髓细胞白血病诊断标准。

92例初诊急性髓细胞白血病患者中，22例年龄在60岁以下，设为中青年组；将余下70例年龄在60岁以上的设为老年观察组，其中32例经规范化化疗后完全缓解，设为完全缓解组，将余下的38例老年初诊急性髓细胞白血病患者设为老年组，老年组38例患者依据FAB分型标准，M2 6例，M3 19例，M4 7例，M5 6例。另选择同期在铁岭市中心医院体检的健康人群42例作为正常对照组，其中男24例，女18例；年龄23-81岁，平均(50.96±4.71)岁。

仪器和试剂：相关荧光抗体(用于CD4⁺CD25⁺调节性T细胞的检测)，PE标记的鼠抗人Ig G抗体、FITC标记的抗人CD4、APC标记的抗人CD25及PE标记的抗人FOXP3试剂盒，以及同型对照抗体均购自美国BD公司；流式细胞仪为美国Beckman–Coulter公司FC500-MCL。

方法：

标本采集：于清晨空腹状态下抽取受试者外周静脉血 4 mL，3 500 r/min离心10 min，上清液-80 ℃保存待测。

指标检测：取细胞悬液100 μL，加10 μL抗CD4-FITC、10 μL抗CD25-APC后混匀，暗处4 ℃反应20 min，冷PBS洗涤后再加入1 mL经过稀释的固定剂、破膜剂，4 ℃反应60 min后，以破膜缓冲液洗涤并重悬，再加入10 μL抗FOXP3-PE，4 ℃反应30 min后洗涤，以400冷PBS重悬，进行流式测定^[17]。在FSC-SSC点图上选定淋巴细胞群，然后以CD4和SSC设门选择CD4阳性细胞，分析CD25和FOXF3表达，并计算CD4⁺CD25high FOXP3⁺细胞、CD4⁺ FOXP3⁺细胞占CD4⁺细胞的比例，应用Cell Quest软件分析数据^[17]。

主要观察指标：各组急性髓细胞白血病患者CD4⁺CD25⁺调节性T细胞的表达。

统计学分析：使用SPSS 19.0软件，计量资料执行t 检验或方差分析，相关性分析采用Pearson检验；P < 0.05为差异有显著性意义。

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讨论

急性髓细胞白血病是一种造血干细胞的恶性克隆性疾病，其克隆中的白血病细胞增殖失控、分化障碍、凋亡受阻，而停滞在细胞发育的不同阶段，发病时骨髓中异常的原始细胞及幼稚细胞(白血病细胞)大量增殖并浸润肝、脾淋巴结等各种脏器，抑制正常造血，具有高度异质性。各个年龄阶段的人均可能患急性淋巴细胞白血病。正常情况下，健康人群中CD4⁺CD25⁺调节性T 细胞处于稳定水平，当患有急性淋巴细胞白血病等疾病时，机体免疫功能障碍，CD4⁺CD25⁺调节性T 细胞表达增加。研究表明，CD4⁺CD25⁺调节性T 细胞作为免疫抑制功能的细胞，在人体产生两种不同的影响：一方面，它可抑制体内免疫活性细胞，防止人体细胞受到免疫细胞攻击，发生自身免疫性疾病；另一方面，它抑制了免疫活性细胞对肿瘤细胞的杀伤作用，最终导致肿瘤的产生。急性淋巴细胞白血病患者中CD4⁺CD25⁺调节性T 细胞的升高，考虑它抑制了体内免疫杀伤细胞的活性，最终导致肿瘤细胞增殖，导致疾病的发生。近年来急性髓细胞白血病发病率有上升趋势，国内外研究显示，骨髓瘤、胃癌等恶性肿瘤患者体内CD4⁺CD25⁺调节性T细胞存在高表达^[17-28]。因此探讨急性髓细胞白血病尤其是老年初诊急性髓细胞白血病患者外周血CD4⁺CD25⁺调节性T细胞的表达情况对临床急性髓细胞白血病的诊治具有重要价值^[29]。CD4⁺CD25⁺调节性T细胞具有免疫无能和免疫抑制等特点，可受机体内自然杀伤细胞、单核细胞等免疫细胞影响而致免疫功能受到抑制。Rooney等^[1]研究发现，急性髓细胞白血病患者外周血CD4⁺CD25⁺调节性T细胞比例明显高于健康人群。Govindaraj等^[6]亦发现，急性髓细胞白血病患者外周血CD4⁺CD25⁺调节性T细胞表达能力增强，而与经过规范化治疗后的完全缓解患者比较，非完全缓解患者体内CD4⁺CD25⁺调节性T细胞比例较高。本研究显示，老年组患者外周血CD4⁺CD25^highFOXP3⁺调节性T细胞和CD4⁺FOXP3⁺T细胞比例高于完全缓解组和正常对照组(P < 0.01)，且经过规范化治疗后达到完全缓解的患者外周血CD4⁺CD25^highFOXP3⁺调节性T细胞和CD4⁺FOXP3⁺T细胞比例高于正常对照组(P < 0.01)。这和文献报道相符。提示老年初诊急性髓细胞白血病患者外周血CD4⁺CD25⁺调节性T细胞表达能力明显高于健康人群，且在经过规范化化疗治疗后，完全缓解患者外周血CD4⁺CD25⁺调节性T细胞比例可明显下降。

不同年龄段人群由于机体免疫功能存在差异，因此体内CD4⁺CD25⁺调节性T细胞表达亦存在差异。Bachanova等^[21]研究发现，与老年恶性肿瘤患者比较，中青年恶性肿瘤患者由于自身免疫功能较强，因此外周血CD4⁺CD25⁺调节性T细胞可存在低表达。Sun等^[13]近期亦发现，急性髓细胞白血病患者体内CD4⁺CD25⁺调节性T细胞比例与年龄存在一定的关联。老年急性髓细胞白血病患者外周血CD4⁺CD25⁺调节性T细胞比例可明显高于年青患者。本研究显示，老年初诊急性髓细胞白血病患者外周血CD4⁺CD25^highFOXP3⁺调节性T细胞和CD4⁺FOXP3⁺T细胞比例明显高于中青年组(P < 0.01)。这与相关文献报道一致。因此，推测老年人群免疫力下降可能与CD4⁺CD25调节性T细胞过度表达和积累相关，进而导致老年人群急性髓细胞白血病、恶性肿瘤等疾病的发病风险增加。

有关急性髓细胞白血病不同亚组间CD4⁺CD25⁺调节性T细胞表达情况的研究相对较少，但现有研究结果不尽相同。Yang等^[26]报道急性髓细胞白血病不同亚组之间CD4⁺CD25⁺调节性T细胞的表达存在差异性。而Iachininoto等^[28]研究发现，急性髓细胞白血病不同亚组间CD4⁺CD25⁺调节性T细胞比例无明显区别。本研究对老年组38例急性髓细胞白血病患者进行分组，结果显示，M2、M3、M4、M5等不同亚组间CD4⁺CD25^highFOXP3⁺调节性T细胞和CD4⁺FOXP3⁺T细胞的表达均无明显差异(P > 0.05)。即M2、M3、M4、M5等不同亚组分型对CD4⁺CD25^highFOXP3⁺调节性T细胞和CD4⁺FOXP3⁺T细胞的表达无明显影响。这进一步证实了Iachininoto等^[28]的研究结果。但本研究急性髓细胞白血病各个亚型间样本量较小，因此对研究结果可能会产生一定的影响。因此仍然需要更大规模的研究进一步证实不同急性髓细胞白血病亚型间CD4⁺CD25⁺调节性T细胞的表达是否存在明显差异。

本研究也显示，老年急性髓细胞白血病患者体内CD4⁺CD25^highFOXP3⁺调节性T细胞比例和CD4⁺FOXP3⁺T细胞比例呈现正相关(r=0.87，P=0.019)。这提示通过细胞免疫方法降低老年急性髓细胞白血病患者体内CD4⁺CD25⁺调节性T细胞比例可为目前老年急性髓细胞白血病治疗的一种新思路。

综上所述，老年初诊急性髓细胞白血病患者CD4⁺CD25⁺调节性T细胞比例高于健康人群和中青年急性髓细胞白血病患者，老年急性髓细胞白血病不同亚组间CD4⁺CD25⁺调节性T细胞的表达无明显差异。