胎盘来源细胞与母血、脐血细胞的嵌合

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2014.45.020

中国组织工程研究 ›› 2014, Vol. 18 ›› Issue (45): 7327-7332.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2014.45.020

• 干细胞培养与分化 stem cell culture and differentiation • 上一篇下一篇

胎盘来源细胞与母血、脐血细胞的嵌合

莫峥¹，盛宏霞¹，韩忠朝²，徐曼¹，田宠¹，张斌¹，陈虎¹

¹解放军军事医学科学院附属第307医院造血干细胞移植科，北京市 100071；²中国医学科学院中国协和医科大学血液学研究所实验血液学国家重点实验室，天津市 300020

出版日期:2014-11-05 发布日期:2014-11-05
通讯作者: 张斌，博士，副主任医师，副教授，解放军军事医学科学院附属第307医院造血干细胞移植科，北京市 100071
作者简介:莫峥，女，1989年生，河北省石家庄市人，汉族，解放军军事医学科学院附属307医院在读硕士，主要从事造血干细胞移植治疗血液病方面的研究。
基金资助:
国家高技术研究发展计划(863计划)(2013AA020103)；军队临床高新技术重大项目(2010gxjs100)

Chimerism of placenta-derived cells with maternal blood and umbilical cord blood cells

Mo Zheng¹, Sheng Hong-xia¹, Han Zhong-chao², Xu Man¹, Tian Chong¹, Zhang Bin¹, Chen Hu¹

¹Department of Hematopoietic Stem Cell Transplantation, the 307^thHospital of PLA, Academy of Military Medical Sciences, Beijing 100071, China; ²the State Key Laboratory of Experimental Hematology, Institute of Hematology, Chinese Academy of Medical Sciences, Tianjin 300020, China

Online:2014-11-05 Published:2014-11-05
Contact: Zhang Bin, M.D., Associate chief physician, Associate professor, Department of Hematopoietic Stem Cell Transplantation, the 307th Hospital of PLA, Academy of Military Medical Sciences, Beijing 100071, China
About author:Mo Zheng, Studying for master’s degree, Department of Hematopoietic Stem Cell Transplantation, the 307th Hospital of PLA, Academy of Military Medical Sciences, Beijing 100071, China
Supported by:
the National High-Tech Research and Development Program of China, No. 2013AA020103; the Military High-Tech Major Project for Clinical Medicine, No. 2010gxjs100

摘要/Abstract

摘要：

背景：胎盘中含有丰富的细胞群，因其中CD34+细胞含量高而受到越来越多学者的关注，有望成为临床造血干细胞移植治疗血液病及其他恶性疾病的新来源。
目的：探索胎盘来源细胞的数量、集落形成能力及其与母体的嵌合程度。
方法：采用健康足月剖腹产妇的胎盘，灌注法及组织块消化法收集胎盘中细胞；流式细胞仪检测胎盘及脐血中CD34+细胞比例；培养细胞集落，定期观察集落形态并计数；序列特异性引物PCR扩增技术及序列特异性寡核苷酸探针方法检测胎盘、脐血和母亲外周血的HLA类型；短串联重复PCR方法检测胎盘细胞、脐血细胞和母亲外周血细胞的嵌合情况。
结果与结论：胎盘中CD34+细胞数量明显优于脐血，且胎盘具有体外多种集落形成能力，集落形成良好，同时胎盘提取细胞中含有母体来源成分。提示胎盘中细胞数量及其基本生物学特性使其有潜力成为临床造血干细胞移植的新来源。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

全文链接：

关键词: 干细胞, 培养, 胎血, 造血干细胞, 细胞集落, HLA, 序列特异性寡核苷酸探针, 嵌合, 移植, 脐血

Abstract:

BACKGROUND: There are abundant cell populations in the placenta that attracts more and more attentions because of high content of CD34⁺ cells. It is expected to become a new source of hematopoietic stem cells for the treatment of hematologic diseases and other malignant diseases.

OBJECTIVE: To investigate the amount of cells derived from placenta, their colony forming ability, and their chimerism analysis.

METHODS: Five placentas obtained from five healthy full-term cesarean women were treated with perfusion method and tissue digestion for the cell collection. Flow cytometry was used to detect the proportion of CD34⁺ cells in the placenta and cord blood, followed by the culture of cell colonies as well as regular observation of cell morphology and counting. PCR amplification with sequence-specific primers and sequence-specific oligonucleotide probes were used to examine HLA type of placenta, umbilical cord blood, and maternal peripheral blood; Short tandem repeat PCR was used for chimerism analysis.

RESULTS AND CONCLUSION: There were more CD34⁺ cells in the placenta than in the umbilical cord blood. The placenta had good ability to form multiple colonies in vitro, and there were maternal source components in the placenta. It is concluded that the amount of cells in the placenta and their biological functions exhibit the potential use of placenta as a new source of hematopoietic stem cells.

全文链接：

Key words: placenta, hematopoietic stem cell transplantation, fetal blood, antigens, CD34

中图分类号:

R394.2

莫峥，盛宏霞，韩忠朝，徐曼，田宠，张斌，陈虎. 胎盘来源细胞与母血、脐血细胞的嵌合[J]. 中国组织工程研究, 2014, 18(45): 7327-7332.

Mo Zheng, Sheng Hong-xia, Han Zhong-chao, Xu Man, Tian Chong, Zhang Bin, Chen Hu . Chimerism of placenta-derived cells with maternal blood and umbilical cord blood cells[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2014, 18(45): 7327-7332.

图/表（结果） 6

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引言

造血干细胞移植目前已经成为治疗恶性血液病、免疫缺陷病及一些其他疾病的一种标准治疗方法，并且成功治愈了大量患者，但其临床应用的主要限制即为缺乏HLA配型相合的供者，因而经常错过移植的最佳时机而耽误病情^[1]。自20世纪80年代，人们发现脐血中造血干细胞含量丰富，在对其生物学性状研究的基础上，将其应用于临床，取得了非常好的疗效^[2-3]，脐血造血干细胞因其免疫原性较低、来源丰富易于获得、不涉及伦理问题而不断扩展应用，并建立了脐血库，更方便及时的保证患者找到适于移植的脐血细胞^[4]。但是，脐血造血干细胞移植仍存在一些尚未解决的问题，如单份脐血细胞数量有限，因而不够成人移植所需^[5]。胎盘是怀孕期间母体子宫内最重要的器官之一，在哺乳动物胚胎发育过程中扮演很重要的角色，离开胎盘胚胎将无法存活^[6]。胎盘主要由3部分组成，即羊膜、叶状绒毛膜和底蜕膜，是胚胎与母体组织的结合体，在怀孕期间主要介导胎儿与母体之间的物质交换，除此之外，还有分泌、免疫调节等相关功能。

通常情况下，胎盘属于分娩后的废弃物。而其近来得到了更多的关注，因为胎盘含有滋养层干细胞、造血干细胞、上皮干细胞和间充质干细胞多种干细胞群组，因而可作为这些干细胞的来源在临床上拥有巨大的应用潜力^[7-9]。除此之外，胎盘中还含有大量的多能干细胞群组也表达胚胎干细胞标记如c-KIT，OCT4，SOX2，SSEA3，SSEA4，TRA-1-60和TRA-1-81，这些细胞具有中胚层表型，但是其分化潜能很宽泛，不只局限于间质细胞系，可以分化为肝细胞、血管内皮细胞、胰腺细胞及神经细胞^[10-11]。

尽管胎盘中含有多种不同种类干细胞，但近年来研究主要集中于间充质干细胞，对于造血干细胞方面研究较少^[12-15]。在胎儿发育过程中，造血干细胞最早产生于在卵黄囊及主动脉-性腺-中肾区的背部动脉^[16]，随后增殖并首先在胎肝和脾中植入，并在迁移至骨髓之前在胸腺增殖分化。

Till等^[17]于1961年首次提出了胎盘中含有大量具有高度增殖潜力的造血细胞，他们将鼠胎盘组织移植入经辐射的小鼠后，在小鼠的脾脏产生了造血集落。已有研究证明小鼠胎盘从胚胎第9天(E9)开始成为造血祖细胞的来源^[18]。在人类，造血在怀孕第16天起始于卵黄囊，原始红细胞表达GATA-4和c-KIT，不表达CD34及CD45，于怀孕第24天可以在胎盘血管中发现^[19]。人类胎盘的造血活动与小鼠胎盘中观察到的类似，但是与小鼠不同的是，人类胎盘在孕期满时仍含有造血干细胞，这一特点也使得其有潜力成为临床应用的重要来源^[19]。在一项研究中，取自人胎盘组织或血管的细胞被注入SCID小鼠，取自胎盘血管的细胞可以成功植入，但是取自组织的细胞则不能，证明胎盘中人再植细胞主要积累于血管，很可能依附于血管内皮^[20]。

因此，若对胎盘中的造血干细胞群加以充分基础及临床研究，早日应用于临床，则可能取得比脐血更加可观的效果，也可利于未来建立胎盘造血干细胞库，为更多的病患解决移植细胞来源问题。实验拟探索胎盘来源细胞及其中CD34⁺细胞的比例，其集落形成能力以及其HLA型别和与母体的嵌合程度，为将来更深的基础研究及临床应用奠定基础。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程
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材料方法

设计：细胞生物学实验。

时间及地点：实验于2013年10月至2014年10月在解放军第307医院移植科CTC实验室完成。

材料：

胎盘及脐血：收集5位健康足月剖宫产妇的胎盘及脐血，并在分娩前抽取产妇外周血(自贵要静脉)，获得产妇及家属的知情同意，并且实验得到解放军第307医院医学伦理学委员会的批准。

方法：

胎盘中细胞的分离：足月剖宫产健康产妇胎盘娩出后置入无菌容器备用。用注射器抽取脐血，置入一次性使用塑料血袋备用。将胎盘置入无菌平皿中，用生理盐水反复冲洗其表面，洗掉表面残存的血液及其他杂质。用30 mL生理盐水及体积分数10%血液保藏液采用一次性注射器自脐动脉进针推入胎盘血管，收集流出的血液。用含质量浓度10 g/L AMD3100的生理盐水灌入胎盘血管，夹闭脐动脉，孵育30 min后，收集冲洗液。将灌注血液及冲洗液1 000 r/min离心10 min，取下层细胞。取胎盘组织，根据解剖结构去除母体面，剩余部分用外科剪刀剪成 0.5 cm³小碎块，将剪切后的组织小块放入无菌离心管内，加入适量的0.05% Ⅱ型胶原酶和0.01%透明质酸酶37 ℃消化3.0-4.0 h。取出消化过的组织，研磨，经由100目钢网过滤。取过滤液，2 500 r/min离心20 min，取下层细胞，用生理盐水反复冲洗，2 000 r/min离心15 min，取下层细胞。与上一步收集细胞一同留存备用。

流式细胞仪检测胎盘及脐血CD34⁺细胞比例：取2×10⁶胎盘细胞，分别加入PE-CD34抗体及同型对照IgG1型20 μL，置于4 ℃冰箱避光孵育30 min，加入PBS 0.5 mL，震荡后上流式细胞仪进行检测。CellQuest软件分析。同样方法测脐血细胞。

细胞集落培养：分别将胎盘及5×10⁴脐血来源细胞添加进1.1 mL MethoCult培养基中，并振荡，静置至气泡消散，用注射器和钝针头将细胞接种到培养皿中，于37 ℃和体积分数5% CO₂培养箱中培养，定期观察。

脐血细胞及母亲外周血细胞HLA检测：由上海荻硕贝肯生物科技有限公司采用序列特异性引物PCR扩增技术方法检测，胎盘HLA检测送京蒙干细胞-博富瑞HLA＆移植分子免疫检测和研究中心采用序列特异性寡核苷酸探针方法进行检测。

嵌合检测：分别收集胎盘、脐血及母亲外周血细胞，用商品化全血基因组DNA提取试剂盒提取DNA，并用NanoDrop检测浓度和纯度，以提取的DNA为模板，用异基因造血干细胞移植后供体嵌合率检测试剂盒，对15个位点(D3S1358，TH01，D21S11，D18S51，Penta_E，D5S818，D13S317，D7S820，D16S539，CSF1PO，Penta_D，Vwa，D8S1179，TPOX，FGA)及一个性别位点Amelogenin进行PCR扩增，取1 μL扩增产物上ABI 3130XL测序仪，所得数据用Genemap分析。

主要观察指标：流式细胞仪检测胎盘来源细胞及脐血来源细胞的CD34⁺细胞比例，序列特异性引物PCR扩增技术及PCR-序列特异性寡核苷酸探针方法测定胎盘来源细胞、脐血细胞及母亲外周血细胞的HLA位点，短串联重复PCR方法检测胎盘细胞与脐血细胞及母亲外周血细胞的嵌合情况。

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讨论

过去，人们主要关注胎盘在孕期对于维持和调节胎儿母体之间氧气、营养以及废物等物质交换很重要，但越来越多的研究表明，胎盘中不仅含有丰富大量的造血干祖细胞，还可以保护造血干细胞免于过早分化，使其维持于未分化水平。如果合理的将这些细胞加以保存，建立胎盘造血干细胞库，则对于将来临床治疗血液病及相关疾病，提供了一个切实可用的充沛细胞来源。目前，造血干细胞移植已经成为一种规范化治疗方法，用于血液系统及其他相关疾病，而其临床应用面临的一个很大问题即为缺少HLA配型相合的供者。脐血作为替代供者，已应用于临床多年，但因为其含有造血干细胞数量的限制，使其更多见效于儿童血液病移植，成人的治疗效果仍有待改善和提高。长期以来，CD34被认为是造血干细胞特异性的膜抗原标记^[21]。在临床应用时，输注脐血CD34⁺细胞数量的多少与HLA配型相合程度以及疾病类型等因素均相关，非亲缘脐血移植中增加CD34⁺细胞的数量能够促进患者造血重建，降低移植相关死亡率。一般情况下，脐血来源造血干细胞移植时CD34⁺细胞数> 2×10⁵/kg患者体质量时移植效果较为理想，从表1可以看出，胎盘中的CD34⁺细胞数较脐血中的数目有明显优势，按一个成人体质量60 kg来计算，胎盘所包含CD34⁺细胞至少满足2个成人移植所需，因此在将来临床应用中将有优势克服移植细胞数量不足这个缺陷。集落形成实验是评价造血干祖细胞增殖分化能力的重要指标，结果所示，胎盘细胞具有体外多种集落形成能力，能够多向增殖并分化为多种造血祖细胞，但同样的接种密度其集落形成数量要少于脐血，但是本研究因样本数量少不够大，故仍然需要更加深入的研究来进一步确定胎盘造血干细胞的集落形成特性。

人类胎盘是一个既含有胎儿成分，也含有母体成分的器官，羊膜和绒毛膜为胎儿部分起源，而蜕膜部分为母亲来源^[22]。蜕膜基底代表了胎盘的母体面，在分娩中胎盘从子宫壁脱落时出现，蜕膜基底层包含了胎儿绒毛外滋养细胞以及各种母体细胞如蜕膜基质细胞、自然杀伤细胞、巨噬细胞以及其他免疫细胞，还包含大量的细胞外基质、纤维蛋白和血凝块^[23]。HLA配型检测是进行造血干细胞移植前的必须要检测的项目，其相合程度对于移植效果以及移植之后的并发症的发生、死亡率等均有关系，并被认为是影响急性移植物抗宿主病发生的主要因素^[24]，且对移植细胞数量的选择有影响。国际上对于HLA不合的情况采用体外去除T细胞的方法进行移植，其早期临床结果并不理想^[25-26]。胎盘造血干细胞作为未来临床应用潜力巨大的替代供者，也应该在受者选择时做常规HLA配型检查，以确定是否适合做临床移植以及以何种相合程度作为供者，以便于移植之前的预处理以及移植之后的后续治疗方案方法的选择。并且HLA检测结果也可以反映细胞来源，其实验技术已从血清学/细胞学水平发展成更为精确细致的基因学水平。同时，由于人类HLA具有高度的遗传多态性，HLA的基因检测也广泛应用于识别细胞的组织学属性。NikosTsagias等运用HLA的基因检测方法证实了68份胎盘灌注来源细胞的组织学上均来是胎儿来源；然而，Tsagias等^[7^，^27]在对羊膜充质干细胞的研究中发现，所收集的间充质干细胞不仅有胎儿来源还有一部分是母体来源，作者考虑其原因可能是一部分样本混入了蜕膜面的间充质细胞。本实验5例样本中2例的HLA检测结果显示胎盘中含有母体成分，而其余3例胎盘与脐血HLA位点完全相合。考虑有以下3种可能原因：首先，根据肉眼观察胎盘的解剖结构去除的母体成分，可能存在有个体差异及实验操作偏差；其次，可能与HLA检测灵敏度有关；另外，人类胎盘不同于胎盘灌注液，是一个既含有胎儿成分(羊膜和绒毛膜)，也含有母体成分(蜕膜)）的实体组织^[23]，分离胎盘时很有可能会混入母体组织。而且由于胎盘的形成以及胚胎发育受到个体、营养、病毒感染等多种外部因素的影响，胎盘组织的发育情况也是复杂多变的，这也为分离母体组织增加了难度。

自临床造血干细胞移植治疗血液病逐渐发展以来，伴随诞生了多种嵌合状态的分析方法，而目前第2代遗传标记微卫星-PCR定量检测方法最为广泛应用^[28-30]，被认为是最灵敏、快速、准确的方法之一^[31]，并且广泛应用于亲子鉴定等诸多领域^[27^，^32]。为了进一步确认胎盘来源细胞与母体的嵌合程度，实验应用短串联重复PCR方法检测了5例样本，结果显示，2份HLA不相和的样本中，其短串联重复PCR的结果与之对应，母体嵌合比例高达100%和25.08%；而另外3份样本，虽然HLA与脐血全部相和，但短串联重复PCR结果仍然显示存在微量的母体嵌合比例，与短串联重复PCR检测方法更为灵敏精确有关。因此认为，目前的分离方法虽然能够保证HLA结果相合，但是所得细胞依然混有少量的母体成分，对移植效果是否有影响，仍需进一步研究探索。在今后的研究中，应进一步重点探究如何将母体成分分离出去，获得更好的移植效果。

综上所述，实验探索了胎盘来源造血干细胞的一些基本生物学特性及其与母亲、脐血的相关HLA配型和嵌合检测，虽然样本量较小，实验条件仍有待完善和提高，但为将来进一步确定胎盘造血干细胞的性能及临床应用提供了一定程度的理论基础。

胎盘来源细胞与母血、脐血细胞的嵌合

Chimerism of placenta-derived cells with maternal blood and umbilical cord blood cells

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