新型生物全降解药物支架置入小型猪冠状动脉的安全性

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2013.38.011

中国组织工程研究

• 材料生物相容性 material biocompatibility • 上一篇下一篇

新型生物全降解药物支架置入小型猪冠状动脉的安全性

李虎，李晓艳，蒋学俊，郑晓新，冯高科，贺素媛，任珊，易欣

武汉大学人民医院心内科，湖北省武汉市 430060

收稿日期:2013-01-16 修回日期:2013-01-31 出版日期:2013-09-17 发布日期:2013-09-17
通讯作者: 李晓艳，主任医师，副教授，武汉大学人民医院心内科，湖北省武汉市 430060 xy.li@whu.edu.cn
作者简介:李虎★，1986年生，山东省济宁市人，汉族，武汉大学在读硕士，主要从事医学生物材料的研发。 13647215419@163.com
基金资助:
国家自然科学基金资助(81171307)*

Safety of a novel biodegradable stent implanted in the coronary artery in a porcine model

Li Hu, Li Xiao-yan, Jiang Xue-jun, Zheng Xiao-xin, Feng Gao-ke, He Su-yuan, Ren Shan, Yi Xin

Department of Cardiology, Renmin Hospital, Wuhan University, Wuhan 430060, Hubei Province, China

Received:2013-01-16 Revised:2013-01-31 Online:2013-09-17 Published:2013-09-17
Contact: Li Xiao-yan, Chief physician, Associate professor, Department of Cardiology, Renmin Hospital, Wuhan University, Wuhan 430060, Hubei Province, China xy.li@whu.edu.cn
About author:Li Hu★, Studying for master’s degree, Department of Cardiology, Renmin Hospital, Wuhan University, Wuhan 430060, Hubei Province, China 13647215419@163.com
Supported by:
the National Natural Science Foundation of China, No. 81171307*

摘要/Abstract

摘要：

背景：目前冠状动脉支架的主要研究方向是高生物相容性的全降解生物材料及药物控释体系。
目的：评价2种新型生物全降解药物支架置入小型猪冠状动脉后的安全性。
方法：普通生物全降解支架为在聚左旋乳酸本体中融入抗增殖药物紫杉醇，新型生物全降解支架为在聚左旋乳酸及紫杉醇的基础上融入一种新型纳米材料无定形磷酸钙。①将普通生物全降解支架和新型生物全降解支架各5枚在冠状动脉造影下分别随机置入小型猪的冠状动脉，每种支架5头。于置入前和置入后28 d行血生化及C-反应蛋白水平检测；术后28 d冠状动脉造影观察支架置入段管腔通畅情况。②在微创显微镜辅助下于兔右髂外动脉分别置入普通生物全降解支架和新型生物全降解支架管状半成品(材料成分与上述支架一致)，每种支架7只，在术前和术后28 d检测血尿素氮及肌酐水平。
结果与结论：置入后28 d两组猪谷丙转氨酶、谷草转氨酶、三酰甘油、总胆固醇、低密度脂蛋白及C-反应蛋白水平与置入前相比均无明显变化，但尿素氮、肌酐水平均明显高于置入前(P < 0.05)；两组支架置入段血管均血流通畅、无血栓迹象和狭窄形成。支架置入前后两组兔肌酐和尿素氮水平无明显变化。表明新型生物全降解药物支架置入健康小型猪冠状动脉后是相对安全的，并且支架具有良好的组织相容性。

关键词: 生物材料, 材料生物相容性, 生物全降解药物支架, 聚左旋乳酸, 无定形磷酸钙, 安全性, 国家自然科学基金

Abstract:

BACKGROUND: At present, the main research fields about coronary stents are the whole degradation biological materials with high biocompatibility and drug controlled release systems.
OBJECTIVE: To evaluate the safety after the two novel biodegradable stents implanted in coronary arteries in porcine models.
METHODS: The normal fully biodegradable stents were made up of the poly-L-lactide and the antiproliferative drugs paclitaxel, and the novel biodegradable stents were added in amorphic calcium phosphate at the basis of normal biodegradable stents. (1) Five normal fully biodegradable stents were randomly implanted into the coronary arteries of five porcines, and five novel biodegradable stents were randomly implanted into the coronary arteries of the remaining five porcines by coronary angiography. The blood biochemistry and C-reactive protein levels were measured pre-operation and at 28 days after operation. Coronary angiography was utilized to observe the lumen unobstructed at 28 days after surgery. (2) Under a microscope, seven normal fully biodegradable stents and seven novel biodegradable stents were implanted into right external iliac arteries of 14 rabbits. Blood urea nitrogen and creatinine levels were measured before surgery and at 28 days after operation.
RESULTS AND CONCLUSION: At 28 days after operation, there were no significant changes in porcine glutamic-pyruvic transaminase, aspartate aminotransferase, triacylglycerol, total cholesterol, low density lipoprotein and C-reactive protein levels compared with that before operation, but urea nitrogen and creatinine levels were significantly higher than that before operation (P < 0.05). The result of coronary angiography showed that no in-stent thrombosis or stenosis was detected in either group. There was no significant difference in urea nitrogen and creatinine levels in both groups. These results suggested that it is safe and compatible after the two novel biodegradable stents implanted in coronary arteries of porcine models, and the stents had good histocompatibility.

Key words: biocompatible materials, drug-eluting stents, coronary vessels, calcium phosphates

中图分类号:

R318

李虎，李晓艳，蒋学俊，郑晓新，冯高科，贺素媛，任珊，易欣. 新型生物全降解药物支架置入小型猪冠状动脉的安全性[J]. 中国组织工程研究, doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2013.38.011.

Li Hu, Li Xiao-yan, Jiang Xue-jun, Zheng Xiao-xin, Feng Gao-ke, He Su-yuan, Ren Shan, Yi Xin. Safety of a novel biodegradable stent implanted in the coronary artery in a porcine model[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2013.38.011.

图/表（结果） 2

2.1 实验动物数量分析 10只小型猪及14只日本大耳白兔均进入结果分析。
2.2 小型猪冠状动脉造影复查结果见图2。
小型猪两组置入后28 d复查造影结果显示，与置入前相比，支架置入段血管血流通畅，无充盈缺损，未见血栓迹象和再狭窄现象，见图2。
2.3 血生化检测结果
小型猪实验：置入前和置入后28 d留取股动脉血，进行肝肾功能指标谷丙转氨酶、谷草转氨酶、尿素氮、肌酐和血脂指标三酰甘油、总胆固醇、低密度脂蛋白的检测，结果显示两组置入后28 d血谷草转氨酶、谷丙转氨酶、总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白水平与置入前比较差异均无显著性意义。
与置入前比较，普通支架组置入后28 d的尿素氮及肌酐水平明显升高[尿素氮：(2.31±0.54)，(3.94± 0.87) mmol/L，P < 0.05；肌酐：(45.74±3.65)，(64.28±3.73) μmol/L，P < 0.05]。
与置入前比较，新型支架组置入后28 d的尿素氮及肌酐水平明显升高[尿素氮：(1.88±0.04)，(4.58± 1.42) mmol/L，P < 0.05；肌酐：(42.60±0.89)，(94.42± 9.20) μmol/L，P < 0.05]，见表1。

兔实验：管状支架半成品材料在微创显微镜下置入髂外动脉前和置入后28 d留取静脉血，分别进行尿素氮、肌酐水平测定，结果显示：普通支架材料组置入前后尿素氮和肌酐水平差异无显著性意义[尿素氮：(5.44±1.53)，(5.65±1.02) mmol/L，P > 0.05；肌酐：(84.81±11.96)，(89.44±17.75) μmol/L，P > 0.05]；新型支架材料组置入前后尿素氮和肌酐水平差异无显著性意义[尿素氮： (4.29±0.80)，(5.02±0.76) mmol/L，P > 0.05；肌酐：(91.39±23.43)，(81.83±12.38) μmol/L，P > 0.05]，见表2。
2.4 免疫组织吸附实验检测C-反应蛋白结果小型猪实验免疫吸附法检测血液C-反应蛋白水平结果显示：与置入前比较，置入后28 d普通支架组实验动物血液中C-反应蛋白水平无明显变化[(926.81±304.17)，(863.99±123.76) μg/L，P > 0.05]，新型支架组实验动物血液中C-反应蛋白水平亦无明显变化[(979.93± 123.88)，(912.28±191.31) μg/L，P > 0.05]。

参考文献

引言

近年来，随着人们生活水平的提高和生活方式的改变，冠状动脉粥样硬化性心脏病(简称冠心病)已经逐渐成为影响人们生活质量的一大难题。介入治疗以其安全性、微创化特点成为近30年来冠心病治疗发展的重点。自从1987年Sigwart等^[1]成功实施了第1例冠状动脉支架置入手术后，支架置入渐渐成为临床上治疗冠心病的主要手段之一。但支架内再狭窄一直困扰着心血管工作者，支架置入后血管弹性回缩、内膜的损伤、血栓形成、内膜增生是导致支架内再狭窄的主要原因^[2-3]，当前使用的支架结构多为金属支架，不能够完全降解，不可避免地存在着诸多弊端如持续性机械牵拉、异物炎性反应等，从而导致置入部位冠状动脉血管内皮损伤、内膜平滑肌增生、血管内再狭窄、晚期血栓的形成等一系列问题^{[4- 5]}。

虽然抗增殖药物应用于支架技术使支架内再狭窄的发生率由经皮冠状动脉成形时代的30%-45%下降到药物涂层支架时代的10%以下^[6-7]，然而支架内再狭窄仍是当前支架置入后的主要矛盾。传统药物涂层支架表面涂层的不可降解聚合物，以及金属支架残留引起的炎症反应是目前支架平台无法克服的瓶颈。而生物全降解支架可以在置入后的早期维持有效的血管支撑，达到一定作用时间后可以完全降解，并且由于构建生物可降解支架的生物材料多具有相对良好的生物组织相容性，因而从根本上克服了永久性金属支架的许多缺点与并发症，能够更好地负载药物、细胞，通过生物材料的逐步降解实现携带物质控释及缓释而发挥其功效，成为近期国内外冠心病介入治疗研究的前沿热点。

目前冠状动脉支架的主要研究方向是高生物相容性的全降解生物材料及药物控释体系，从而进一步降低术后再狭窄率。实验中的新型生物全降解支架平台由聚左旋乳酸构成；新型支架组支架在聚左旋乳酸本体基础上均匀融入特殊纳米材料无定形磷酸钙及抗增殖药物紫杉醇，普通支架组支架在聚左旋乳酸本体中融入抗增殖药物紫杉醇。将纳米材料无定形磷酸钙和紫杉醇均融入支架本体内，在一定程度上弥补了药物涂层支架短暂不均匀释放的缺点。

实验主要是将这2种新型生物全降解药物控释支架置入健康小型猪冠状动脉内，初步探讨新型支架置入小型猪冠状动脉后的安全性，为这种新型支架的研发奠定基础。

材料方法

设计：对比观察动物实验。

时间及地点：于2012年2至6月在武汉大学人民医院导管室完成。

材料：

实验动物：健康实验用三四月龄小型猪10头，体质量25-35 kg，雌雄各半，均为广西巴马小型猪，随机分为普通支架组(n=5)和新型支架组(n=5)；日本大耳兔14只，体质量2.5-3.0 kg，雌雄不拘，随机分为普通支架组(n=7)和新型支架组(n=7)；均来自湖北省生物所，实验期间饲以普通谷物商品饲料，饲养期间两种动物生长良好，动物饲养和实验过程均遵循武汉大学人民医院动物伦理委员会规定。

新型生物全降解药物支架置入小型猪冠状动脉安全性实验的试剂：

实验方法：

支架材料的准备：

支架的制备：实验所用支架均由美国VasoTech公司提供。新型支架主体材料为聚左旋乳酸，支架规格为 3.0 mm×13.0 mm。普通支架组支架为在聚左旋乳酸本体中融入抗增殖药物紫杉醇，新型支架组支架为在聚左旋乳酸及紫杉醇的基础上融入了一种新型纳米材料无定形磷酸钙，见图1。

支架半成品的制备：验证性实验所用管状支架半成品由美国VasoTech公司提供，其成分和质量与支架成品一致，规格为6.0 mm×3.0 mm。

小型猪实验：术前5 d开始口服硫酸氢氯吡格雷片 75 mg/d，阿司匹林片100 mg/d。于健康小型猪耳后肌内注射氯胺酮15 mg/kg，咪哒唑仑0.1 mg/kg，东莨菪碱0.01 mg/kg，行基础麻醉后固定并运送至心导管室，手术区域备皮同时静脉留置针穿刺耳缘静脉建立静脉通道，术中用氯胺酮及丙泊酚复合麻醉后行右股动脉穿刺，置入6F动脉鞘，注入3 000 U肝素，沿导丝送入造影管，钩挂于冠状动脉，行多体位造影，对比剂为泛影葡胺，选择左前降支、左回旋支及右冠状动脉血管中较为平直的血管段作为支架置入部位。追加肝素6 000 U，沿导丝送入6FJR4.0指引导管至相应冠状动脉，应用高压球囊扩以1 013.25-1 418.55 kPa扩张10-15 s进行支架释放。退出球囊后重复冠状动脉造影，无血管夹层和血栓形成、前向血流心肌梗死溶栓实验3级为手术成功，整个过程严格无菌操作，术中小型猪未见明显异常表现。

术后3 d给予青霉素肌注200×10⁴U/d，并继续口服氯吡格雷片75 mg/d、阿司匹林片100 mg/d，直到置入后28 d，复查冠状动脉造影，再次留血标本，安乐死处死动物。

兔髂动脉管状支架材料置入：14只日本大耳兔分别在术前24 h及术后口服阿司匹林片100 mg/d和氯吡格雷片25 mg/d，直至处死，随机分为普通支架材料组和新型支架材料组，在3%戊巴比妥钠40 mg/kg麻醉下，右大腿内侧切开3.0-4.0 cm切口，逐层钝性分离，直至暴露髂外动脉，从耳缘静脉注射低分子肝素100 U/kg，然后用动脉夹夹住髂外动脉近心端，在微创显微镜的辅助下在髂外动脉上切开约1 mm切口，将管状支架材料置入血管内，然后用7-0缝线缝合切口，放开动脉夹并吻合切口，整个过程严格无菌操作，术中日本大耳兔未见异常表现。置入后3 d给予青霉素G 800×10⁴U/d抗感染。

血液学检测：

小型猪实验：分别在支架置入前和置入后28 d取实验动物股动脉血行肝肾功能指标谷丙转氨酶、谷草转氨酶、尿素氮、肌酐和血脂指标三酰甘油、总胆固醇、低密度脂蛋白检测。采用免疫吸附法检测置入前和置入后28 d血清中的C-反应蛋白浓度。

兔实验：分别在支架置入前和置入后28 d取实验动物耳缘静脉血行肾功能指标尿素氮、肌酐检测。

主要观察指标：①支架置入前后实验猪肝肾功能指标谷丙转氨酶、谷草转氨酶、尿素氮、肌酐和血脂指标三酰甘油、总胆固醇、低密度脂蛋白检测结果。②支架置入前后实验兔肾功能尿素氮、肌酐检测结果。

统计学分析：数据采用SPSS 17.0软件进行统计分析，计量资料用x(_)±s表示，组间两两比较用t 检验，同组不同时间点比较采用重复测量的t 检验。统计结果以P < 0.05为差异有显著性意义。

讨论

在冠心病的治疗历程中，药物洗脱支架是介入治疗的里程碑之一，它通过携带一些抗增殖药物，抑制局部平滑肌的迁移、增殖及分泌细胞外基质，减少血管内膜过度增生，从而显著降低支架内再狭窄率^[8]。然而，随着临床应用和研究的进展，药物洗脱支架的弊端也不断暴露，比如其释放模式并不理想，涂层的抗增殖药物在抑制平滑肌增殖的同时也抑制了内皮修复，从而增加了术后晚期血栓的发生率。药物洗脱后残留的涂层和金属支架本体也容易引起局部炎症反应，延迟内皮愈合，从长远来看并没有降低冠心病的心肌梗死再发率和死亡率^[9-10]。

以聚合物为代表的各种生物全降解支架不断推出，它们以相对良好的组织相容性、可降解性、载药性及较强的机械支撑力等优势逐渐被人们认可，表现出广阔的应用前景。但现在研究较多的生物可降解药物涂层支架仍没有解决抗增殖药物抑制内皮化的缺点，并且聚合物在代谢过程中产生的酸性代谢产物也会增加局部血管的炎症反应。因此，生物全降解支架的改良设计及支架本体生物材料的选择是未来研发的重中之重，开发新型支架已成必然，目前冠状动脉支架的主要研究方向是高生物相容性的全降解生物材料及药物控释体系。

实验所用到的支架本体材料为聚左旋乳酸，其已被美国FDA正式批准用于置入人体的可降解材料，在体内经过降解最终生成二氧化碳和水^[16]，已被许多学者证实了其具有相对较好的组织相容性。但聚左旋乳酸的酸性中间产物及刺激物、催化剂和溶剂等副产物会对周围组织产生毒性作用，诱发局部炎症^[17]，其生物降解后释放的酸性代谢产物对于置入部位血管的刺激，将导致局部炎症反应，甚至严重超过金属支架材料长期留存影响的不良作用。为解决这些问题，实验采用特殊工艺将纳米材料无定形磷酸钙融入支架本体内，形成无定形磷酸钙、聚左旋乳酸和紫杉醇的纳米纤维复合支架。无定形磷酸钙是采用溶胶凝胶法合成羟基磷灰石时发现的一种磷酸钙的无定形中间相，是羟基磷灰石的前体物，研究表明，碱性的无定形磷酸钙与聚合物结合可以中和聚左旋乳酸支架降解产生的酸性代谢产物，可能对改进聚合物支架的生物相容性有益^[18-19]。无定形磷酸钙/聚左旋乳酸纳米纤维复合材料在骨组织工程中也应用广泛，其不仅能增加合成材料的机械强度，还有利于药物的传递，增加细胞黏着性，同时可减少细胞凋亡并促进细胞增殖及迁移，使其具有良好的组织相容性^[20-24]。无定形磷酸钙的这些优点不仅可能有效减少局部炎症反应，在增加支架机械强度上也会有很大的帮助，为这种新型支架的推出提供了丰富的理论基础。

课题采用的新型生物全降解药物支架作为一种异物置入体内，在临床前期检测各项性能之前应首先验证该支架的安全性问题，任何新产品的推出安全性都是最重要的检测方面。实验主要是通过对这两种支架置入小型猪冠状动脉后血液学安全性(肝肾功能、血脂及C-反应蛋白)检测及造影结果来进一步探讨支架置入小型猪后的安全性问题。普通和新型生物全降解冠状动脉支架置入小型猪冠状动脉实验结果显示，术前和术后28 d相比，冠状动脉造影显示支架置入段血管血流通畅，无充盈缺损，未见血栓迹象和再狭窄现象；血液学检测肝功能(谷丙转氨酶、谷草转氨酶)、血脂(三酰甘油、总胆固醇、低密度脂蛋白)及C-反应蛋白浓度均无明显统计学差异，但肾功能结果显示术前和术后28 d两支架组小型猪血液中尿素氮和肌酐浓度差异均有显著性意义。

针对肾功能异常问题，分析原因如下：实验冠状动脉造影所用对比剂为泛影葡胺，国内外也曾有过因泛影葡胺导致肾功能异常的病例^[25]，不排除对比剂肾病可能。研究表明，肾血管内皮与对比剂是直接接触的，对比剂的毒性作用应该能直接损伤肾血管内皮，甚至导致肾血管内皮细胞凋亡和坏死；其次，许多研究结果证实，血管造影后一般会出现肾血管收缩，严重的血管收缩则会造成肾小管缺血性损伤，从而导致肾功能的异常。所以首先考虑是由对比剂引起的肾功能的异常，针对这个问题，实验进行了验证性实验，将新型生物可降解药物支架材料以管状物形式在无对比剂参与的情况下用微创方式置入兔右髂动脉处，分别在术前、术后28 d进行尿素氮、肌酐水平检测，结果令人满意，术前、术后 28 d相比均无明显统计学差异，初步认为小型猪实验中的肾功能异常可能是由对比剂泛影葡胺引起的，确切结论有待后续实验通过增加样本量，选择其他对比剂等改进措施后进一步验证。

综上所述，这两种新型支架置入小型猪冠状动脉后未引起明显的全身不良反应，具有相对较好的生物相容性，虽然这种新型支架还处于研究的起步阶段，但其已经表现出良好地临床应用前景，初步证实置入动物冠状动脉内是相对安全的，为这种新型支架的推出和进一步研究奠定了基础，使人们有信心对这种产品进行更深一步的研究，进而推向临床。可以预见，在未来的研究中随着科技的发展、各专业协作的加强，生物全降解药物支架的研发定能够取得突破性进展并最终为人类健康造福。

文章快阅

延伸阅读

实验中新型支架组支架主要由聚左旋乳酸、纳米材料无定形磷酸钙和紫杉醇经特殊工艺复合加工而成，普通支架组支架由聚左旋乳酸和紫杉醇经特殊工艺加工而成。紫杉醇是1988年美国FDA正式批准用于临床的新型抗肿瘤药物，通过作用于细胞的微管功能，抑制G₁/ G₀和G₁/M期的细胞复制来抑制细胞的增生^[11]，对血管平滑肌细胞的迁移和增生有抑制作用，从而抑制新生内膜的增生^[12-13]。实验所用支架特色之处在于两实验组所用支架携带的紫杉醇均匀融入支架本体，并随支架降解实现药物缓慢释放，高度可控，在抑制平滑肌增殖的同时，又不会对内皮产生明显的损害作用，有望解除原有涂层支架对血管内皮和平滑肌双重抑制的弊端^[14-15]。实验所用到的支架本体材料为聚左旋乳酸，其已被美国FDA正式批准用于植入人体的可降解材料，在体内经过降解最终生成二氧化碳和水^[16]，已被许多学者证实了其具有相对较好的组织相容性。但聚左旋乳酸的酸性中间产物及刺激物、催化剂和溶剂等副产物会对周围组织产生毒性作用，诱发局部炎症^[17]，其生物降解后释放的酸性代谢产物对于植入部位血管的刺激，将导致局部炎症反应，甚至严重超过金属支架材料长期留存影响的不良作用。为解决这些问题，实验采用特殊工艺将纳米材料无定形磷酸钙融入支架本体内，形成无定形磷酸钙、聚左旋乳酸和紫杉醇的纳米纤维复合支架。无定形磷酸钙是采用溶胶凝胶法合成羟基磷灰石时发现的一种磷酸钙的无定形中间相，是羟基磷灰石的前体物，研究表明，碱性的无定形磷酸钙与聚合物结合可以中和聚左旋乳酸支架降解产生的酸性代谢产物，可能对改进聚合物支架的生物相容性有益^[18-19]。无定形磷酸钙/聚左旋乳酸纳米纤维复合材料在骨组织工程中也应用广泛，其不仅能增加合成材料的机械强度，还有利于药物的传递，增加细胞黏着性，同时可减少细胞凋亡并促进细胞增殖及迁移，使其具有良好的组织相容性^{[ 20-24]}。无定形磷酸钙的这些优点不仅可能有效减少局部炎症反应，在增加支架机械强度上也会有很大的帮助，为这种新型支架的推出提供了丰富的理论基础。

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