2.1   3D打印技术与唇腭裂   3D打印技术诞生于1988年[40]，因其具有快速成型、精准以及个体化等优势，其被迅速运用于医学领域。自1992年STOKER等[41]首次将该技术引入整形外科，经过相关文献检索，3D打印技术最早于2006年运用于唇腭裂的精准测量上。与此同时，2006年，MIRONOV等[42]首次系统介绍生物打印这一概念，直至2017年，HIXON等[18]开始利用3D生物打印制作唇腭裂植入骨。目前3D打印技术开始广泛运用于唇腭裂治疗，其已涵盖了教育、术前设计、矫正塑形、手术模拟以及生物植入物各个方面。
2.2   3D打印在唇腭裂术前正畸及塑形中的应用   唇腭裂患者大部分存在鼻子、嘴唇和上颌弓扭曲严重和不对称的问题，单纯的手术治疗无法拥有理想的治疗效果。由此，1950年时MCNEIL[43]提出术前正畸作为唇腭裂的一种辅助治疗手段。随着研究深入方法改进，1993年，GRAYSON[44]首次提出术前鼻牙槽术前矫治器，它是由腭板、牙槽板以及附上的鼻支架组成。作为一种广泛使用的术前正畸方法，鼻牙槽成型术有着能让缩窄齿槽及腭部裂隙，恢复正常牙弓，延长鼻小柱，改善鼻部形态，并允许在最小张力下进行手术修复等优点。值得一提的是，传统鼻牙槽矫治器存在一些缺陷与不足。近年来随着计算机辅助技术的发展，3D打印的出现解决了传统矫治器存在的问题，还结合不同材料进行制作矫治器，提升了综合治疗效果[16，24，26，29，33-34，35-36，45-48]，见表1。

在矫正效果上，传统的鼻支架与口内成形板之间的相互作用，使得矫正有效性及准确性降低。因此，EL-ASHMAWI等[39]首次将传统Grayson方法和计算机辅助鼻牙槽矫正方法用于30例患者进行效果比较，随访发现计算机辅助设计3D打印矫治器相对传统矫治器使间隙减少了1.99 mm，总随访时间减少了43%。

在制造方法上，传统方法取印模期间的医源性呼吸困难、印模后炎症变化到口内成型板存在滑脱风险，严重引起窒息。3D打印制造方法见图4。

随着数字化技术的不断进步，鼻牙槽矫治器还不断创新结合各类新型工具方法，如计算机辅助方法、半自动算法和全数字化工作流程等。2019年，ZHENG等[29]设计了一种分体式鼻牙槽矫治器，其将成型板和鼻矫治器分开，有效矫正了增厚的鼻翼，减少了裂隙，改善了上颌弓以及鼻的形态。2020年，EL-GHAFOUR等[33]提出计算机辅助3D打印鼻牙槽骨矫治器，其数字可视化操作，能准确反映小儿裂区的解剖结构，为患者提供更加准确性和灵活性的设备。同年，SCHIEBL等[34]基于半自动算法对24例双侧唇腭裂患儿进行矫治器制作，随访结果表明不仅提高治疗效果，还避免了矫治器脱离上颌骨，减少了溃疡、呼吸困难等并发症。伴随着数字化技术的不断发展，在以上基础上，GONG等[37]开发了一套全数字化工作流程，用于个性化设计和制造连续系列的定制鼻牙槽骨成型器械。6个月后随访患者牙槽裂隙减小，牙弓形态正常对齐，鼻部形态明显改善。

在治疗时间与成本上，传统PNAM的典型方法是每周逐一手工修改单个器具，这意味着时间与成本高昂，尤其对居住偏远的患者大大减低了医从性。2015年，SHEN等[16]使用3D打印技术预制系列鼻牙槽骨成型器，随访发现患儿平均牙槽裂隙宽度减小了60%，治疗时间较传统方法减少了50%。随着技术迭代更新，2020年，BOUS等[35]3D打印进一步结合数字工作流程制造鼻牙槽矫正器，统计得出每次就诊时间减少20-30 min，总就诊次数减少50%。

3D打印鼻牙槽矫治器潜力是巨大的，解决了传统矫治器许多问题，但目前研究也仍存在一些潜在的弊端：①矫治器材料强度、硬度、贴合度等性质未有进一步研究；②矫治器尚无统一的制作标准及规范；③目前许多研究未针对单侧或双侧唇腭裂患者、裂隙大小等方面进行进一步的纵向研究。
2.3   3D打印在唇腭裂手术计划与模拟中的应用   唇腭裂患者的组织畸形修复一直是外科医师面临的一大挑战。通常，外科医生行唇腭裂修复术，都是使用自身经验进行手术，手术结果常良莠不齐。计算机辅助3D打印手术计划可显著简化诊断评估，并可同时模拟不同的手术过程，使得经验医学向精准医学转变成为了可能[14，27-28，32，49]，见表2。

在手术指南上，2014年，PAHAZI等[14]利用3D打印模板进行模拟规划手术，克服了既往二维图像弊端，可视化复杂的牙槽骨解剖缺损，允许外科医生创建精确的解剖模型。在原有基础上，2015年，SHI等[49]利用矢状劈开截骨术与快速成型手术导板一起进行下颌牵引，对6例患儿进行术前设计和制造手术导板，使得操作更简单、精确。

在手术技术上，鉴于既往术者模拟练习的有效模型大多为尸体标本，但由于伦理限制现今可供医学使用的尸体标本已大幅减少，增加了术者习得及模拟手术的难度。而3D打印模型行术前模拟，能有效帮助术者预设计手术的技术细节，包括解剖面积和皮瓣的大小，降低了手术难度，提升了手术精准性。2019年，CHOI等[27]在3D打印模型上根据术前计划进行了一系列的手术模拟，包括Z形设计、刀片切开、皮瓣剥离和抬高以及黏膜修复等。

在转移工具上，2019年，WANG等[28]为80例唇腭裂患者设计制造不同的3D打印手术导板引导截骨，明显缩短了术前的计划步骤和手术时间。同年，还有学者将3D打印技术与计算机辅助虚拟手术进一步结合，辅助90例患者的治疗[32]，该研究通过3D夹板进行术中固定与精准定位，使虚拟手术成功转移到实际手术中，较上次研究更深入，更好地帮助了虚拟技术向现实操作的转换，并且此次研究对虚拟手术计划结果与术后手术结果进行比较，得出二者差异可以忽略不计。
2.4   唇腭裂治疗中的3D打印植入物   重建牙槽骨的连续性是唇腭裂治疗中关键且极具挑战的一步[50-51]。据KASIRI等[51]相关研究发现，唇腭裂患儿牙槽骨缺损的平均体积约为620 mm3。因此，针对唇腭裂牙槽骨缺损的修复，简单的手术闭合是不够的，这就需要添加材料来填补这些关键缺陷。这些修复材料可以是天然来源的，例如自体移植物或同种异体移植物。自体骨采集部位最常见的是髂嵴[25，52]。然而，这种方法具有很大的不足，第一是患儿自体骨不足；第二是自体骨移植后第一年的高吸收率限制了其的修复效果；第三是采集自体骨具有诸多并发症，如术后疼痛、行走困难、神经损伤、血肿、感染和动脉伤口等[53-55]。 

为了克服这些限制，人们一直在寻找替代自体骨移植的方法[56-57]。现今，具有可定制形状、生物相容性和生物降解性的支架已相继应用于临床[18，25，30，58-60]，见表3。

3D生物打印技术的产生为临床植入物带来了曙光。针对唇腭裂中并发的牙槽骨裂这种复杂的几何缺损，2017年，HIXON等[18]将3D打印技术与制冷剂技术相结合，制作了不同几何形状的支架。通过检验得出此支架能2 min快速填充各类复杂缺损，持久耐用且具有生物活性。由于理想生物材料稀缺，为突破这一关卡，2018年，AHN等[25]首次使用植入髂骨骨髓细胞的打印生物可吸收聚己内酯支架治疗牙槽骨缺损，此再生病例为世界上第一例。在移植后6个月，患者新再生骨的骨体积约为缺损总体积的45%，骨密度约为周围骨的75%。与此同时，更多的生物材料也相继在临床中应用，同年，GRAILLON等[58]采用人工合成的生物活性玻璃骨替代物对58例患者进行牙槽骨移植，移植后1年内2/3的病例中实现了骨连续性，获得令人满意的粘膜愈合、牙齿萌出，同时减少了止痛剂使用、缩短了平均3 d的住院时间。

此外，由于牙槽裂或腭裂的复杂性，无法通过任何临床前模型完全显示。因此许多研究者除了在临床使用研究骨移植这一课题，还人工制造了大鼠上颚的骨缺损进行动物实验，以期进行更深入的研究，攻克唇腭裂患者骨移植这一难题。2019年，KORN等[30]基于3D打印生物可降解磷酸钙基材料和整合成骨细胞的新治疗概念，进行了骨缺损移植实验。12周后随访数据显示：骨愈合率提高9.3%，骨形成量增加10.8%。2020年，AHLFELD等[59]将具有骨传导性的磷酸钙骨水泥和可作为细胞传递系统纤维蛋白凝胶进行组合用作于3D打印材料，12周后骨形成明显增加。以上研究预示着将会有更多、更优质的新型再生植入物将能于人工牙槽骨缺损修补。

近年来，3D生物打印支架为牙槽裂重建和其他骨缺损提供了一种组织工程替代方案。但大部分试验中只用于1-3例临床患者，未来研究应进一步扩大患者特异性的样本量以及涵盖更多的生物材料特性研究，例如支架孔隙度、结构特性、细胞相容性和最佳细胞接种浓度等。此外，还应增加更多新型生物材料的研究，如聚己内酯和磷酸三钙共混支架。
2.5    3D打印在唇腭裂术后正畸中的应用   手术治疗可以在一定程度上矫正患儿组织畸形，但无法完全矫正畸形组织，且随着患者年龄增长，组织会随之改变，所以术后的正畸治疗对于患者的组织形态功能恢复也非常关键。在临床中多以鼻子的畸形问题尤为明显，因此大部分患者术后都需要鼻孔支具，来帮助重建的鼻孔在愈合过程中保持形状。目前有两种类型的鼻支架：成品和基于石膏模型的定制支架。成品容易获得，但其形状标准化，提供较差的吻合和支撑，导致其从鼻腔滑脱[61]。基于鼻腔石膏模型的支架可以更好地吻合鼻子形态，但制作过程冗长复杂，人工成本高，无法在术前制作，关键支撑位置也无法根据需要进行调整。目前，唇裂术后鼻支架的使用难以满足临床需求。

因此，迫切需要一种新的方法来制作个性化的鼻支架。此类支架应吻合良好、易于制作，而3D打印是一个很好的选择。3D打印可以基于患者的三维模型，进行精准个性化的鼻托制造[62-64]。随着技术的不断进步，3D打印器具还可以装载生物活性剂以进行局部递送，使生物活性剂在体内精准局部释放，减少了相关并发症，更安全可靠[65-66]。

2018年，LUO等[26]在10例唇裂术后患者应用了3D打印鼻支架，随访6个月发现3D打印的支架能良好吻合鼻腔，不容易从鼻腔滑落，且未出现鼻黏膜刺激性症状。同年，BOYER等[24]等制造了一种个性化生物活性鼻支架，用聚乙烯吡咯烷酮-青霉素混合包被3D打印鼻支架，抗菌试验提示平均抑制区达到(15.15±0.99) mm。由以上研究结果可以得知，3D支架仍具有高水平的鼻腔轮廓一致性，贴合度高，且生物活性3D打印在个性化给药系统和医疗设备中具有良好的应用前景。
2.6   3D打印在唇腭裂手术培训与教育中的应用   与其他重建手术相比，一方面唇腭裂手术内部解剖复杂且其涉及人体面部，对人的形象外观具有较大的影响，另一方面涉及面部且多为婴幼儿患者，可操作与学习资源少，导致此类手术掌握相对困难[67-69]。随着在 3D打印技术的发展，3D打印实体模型优势明显，不仅有助于初学者了解唇腭裂解剖畸形，评估唇腭裂裂隙尺寸，还能感觉患者组织脆弱性，进行真实的切开、解剖操作和缝合组织。2016年，LIOUFAS等[17，67]发现3D打印的实物模型能够有效复制人体组织，打印相似度高、解剖准确可靠的模型。2017年，ALALI等[20]将3D打印模型教学与传统教学对比，课后测试正确率提高了44.65%。因此，在医学教育中使用 3D 打印模型来作为可视化工具，进行手术培训意义重大。

3D打印模型的教育用途不仅限于医学工作者，他们也可以作为医患沟通的工具[23，70]。目前临床使用三维超声为手术团队提供了必要的术前信息，但当前的三维重建模式主要限于在二维表面上显示。 相比之下，3D 打印的真实模型为外科医生和患者父母提供了更好的信息，通过3D打印模型能够进行更好地沟通，全面了解解剖结构和手术程序。有研究通过调查问卷证明了3D模型有效地帮助了患者父母全面了解唇裂和腭裂、腭咽功能障碍和言语障碍和牙槽骨缺损[71-72]。多项研究证明，通过3D打印模型进行的医患沟通，更好地影响患者的家庭关系，正确引导了患者及家属后续所需要的唇腭裂治疗，首诊率与持续就诊率均较前提高，也间接减少了患儿的缀学概率[20，23，73-74]。

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唇腭裂是口腔颌面部最常见的先天发育性畸形，人群中总体发病率约为每1 000例活产婴儿中有1.5例(全球每年约新增220 000例)[1-2]，2018年的流行病学数据显示，在中国(不包括港、澳、台地区)，每1 000例活产婴儿中约有1.76例[3]。虽然目前产前诊断与产前筛查技术不断普及与完善，但是近年来唇腭裂发病率也仍未见明显降低趋势[2-5]，鉴于目前中国的人口基数，中国每年新出生婴儿基数仍较大，且伴随着经济的发展和健康观念的普及，更多的患儿可以做到及早就医、早期治疗，因此为临床上唇腭裂的治疗提出了新的更高的要求。

唇腭裂治疗的首要目的是恢复唇部形态及解剖功能，临床中对唇腭裂的治疗主要采用手术治疗及正畸治疗[6]。大部分唇腭裂患者因其内、外部解剖结构均存在缺陷异常，导致外形上具有静态面部的不对称，以及运动后呈现的面部扭曲。目前临床上主要依据术者自身经验以及辅助二维影像对唇腭裂作出诊断并制定手术方案，这存在一定的不足，一方面难以准确了解病变及周围组织的解剖构造，提升了手术难度；其次，由于唇裂患者畸形个体性差异大，且影响颜面部外观，导致现有的各手术方法难以习得掌握且未规范统一[7]；再次，由于唇腭裂患者多为幼儿，生长发育快速，传统术后正畸操作繁琐复杂，医从性低。这一系列因素都影响着患者的治疗效果。3D打印技术在临床上的应用很大程度弥补了这些不足。3D打印技术诞生于1984年，主要以三维建模、利用计算机辅助设计、以离散堆积/黏合成型技术为原理，打印出1∶1的解剖结构实物模型[8]。

目前3D打印技术在唇腭裂诊疗中已开始初步应用，首先在可视化角度上更加清晰，在直视下对唇部裂隙肌肉、腭裂骨性结构进行分析，针对裂隙部位的诊断分型更加精准。其次，3D打印为精确模拟手术方案、制定个性化手术方案提供依据[9-10]。此外，还可以根据患者自身情况，打印个性化植入物与塑形模具，更好地实现解剖复位，减少术后并发症。相比传统诊疗方法，3D打印技术的应用在术前评估、术前准备、手术时间、术中失血量、术中对软组织损伤、解剖复位效果上有明显优势，对手术培训、医患教育有明确的指导意义[11]。理论上，3D打印技术的应用从传统的经验化手术，上升为个性化、数字化、精确化手术治疗。3D打印技术作为一项新兴技术，目前在唇腭裂治疗上已得到初步应用[12-39]，其巨大潜力还有待于进一步挖掘，其研究时间轴见图1。

文章通过查阅相关文献，系统的从术前正畸及塑形、手术计划与模拟、术中辅助、术后的正畸治疗、手术培训与教育总结出3D打印技术目前在唇腭裂诊治中的使用现状，同时对未来诊疗的发展趋势进行展望。
中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料；口腔生物材料；纳米材料；缓释材料；材料相容性；组织工程

1.1   资料来源   
1.1.1   检索人及检索时间   第一、四、六作者在2021年11月进行检索。
1.1.2   检索文献时限   文献时间范围为2005年4月至2021年11月。
1.1.3   检索数据库   中国知网、万方和PubMed数据库。
1.1.4   检索词   包括英文及中文检索词、检索词的逻辑组配等，以“唇裂、腭裂、唇腭裂、3D打印”为中文检索词检索，以“Cleft Lip，Cleft Palate，Printing，Three-Dimensional”为英文检索词检索。
1.1.5   检索文献类型   研究原著、综述、经验交流和病例报告。
1.1.6   手工检索情况   无。
1.1.7   检索策略   中英文数据库检索策略，见图2。

1.1.8   检索文献量   初步检索共77篇文献，其中英文66篇，中文11篇。
1.2   入组标准
1.2.1   纳入标准   ①唇腭裂的分类、测量分析、手术治疗；②3D打印技术应用现状和展望；③关于3D打印生物材料的相关文献。
1.2.2   排除标准   ①与研究内容无关的文章；②重复的文献；③研究参考价值较低的文献。
1.3   数据提取及文献质量评价   共检索到相关文献77篇，排除与研究目的重复与文献论点缺乏或无关的文献，最终符合纳入标准有中英文文献68篇，另由于文章需要，另外纳入9篇相关文献，见图3。

3.1   既往他人在该领域研究的贡献和存在的问题   唇腭裂影响着中国约2‰的婴儿[3]，由于对进食、语言、面部生长和形态的影响，及时修复唇腭裂至关重要。3D打印已被广泛应用于外科专业，该技术的使用在面部整形和重建手术领域迅速扩张[75]。以往在手术前(后)正畸与塑形、术中植入物、手术计划/模拟、手术教育等提升唇腭裂治疗效果方面，已有一些综述文章分别做出了总结，但是将此4个方面的影响贯通综述并做出比较，又按照唇腭裂序列治疗为主线的逻辑，如何将3D打印与唇腭裂治疗共同作用，改善治疗效果，还鲜有报道。首先，3D打印在唇腭裂治疗上的应用，展示了其潜在优势，但是许多文献在本质上主要是描述性研究，缺少足量的样本以及临床结果数据。未来的方向应该扩大研究样本量，并且是标准化报告，包括临床结果、成本、材料及技术等。而且3D打印技术在唇腭裂的应用时间较短，大部分文献随访时间较短，术后并发症难以预测，需要充足的研究时间，获得更多准确的结果。其次，由于成像技术的限制，以及现有3D打印材料性质，使得软组织打印模型与现实一致性存在差异，阻碍了在唇腭裂软组织上的研究，导致研究不足。此外，由于3D打印其个性化的特性，材料种类广泛，应用随机，因此既往文献在单篇研究上往往是针对一种特定材料与方式，研究个别案例。使得临床医生在提取信息时，各种打印机、材料、工艺和技术等都是零散分散的，难以消化应用到临床工作中。 3.2   作者综述区别于他人他篇的特点   文章从术前正畸及塑形、手术计划与模拟、术中植入物、术后的正畸治疗、手术培训与教育5个方面阐述3D打印在唇腭裂中的应用，进行类比综述。在3D打印材料方面，作者根据矫正器、植入物分别对各种不同的打印材料进行了对比，在手术计划上，针对上颌骨矫正、牙槽植入等不同治疗，类比了各自相应的手术计划与模拟的步骤方法。通过类比整合信息，为临床工作者提供充足、有效的选择。

在唇腭裂的治疗中，骨性裂隙缺损无法自身愈合，需进行植骨治疗。传统的治疗以自体骨、异体骨或人工材料等作为植入物，其存在供体有限、需要二次手术、免疫排斥反应和生物活性不足等问题，作者提出可降解聚合材料尤其以骨髓源细胞作为打印支架的应用，极大程度解决了现有的临床问题，可以得到个性化的、具有骨再生、骨传导能力的骨移植材料。

作者还探讨了目前随着3D打印技术和生物活性剂的改进研究逐渐深，出现了多种矫治器制造的新策略，包括使用新型材料和药物涂层，由于它们具有有效的抑菌性，不仅可以更贴合患者的三维空间组织结构还能减少并发症的发生，在实际个案治疗中也取得了令人满意的疗效，但由于样本量较小，尚不能准确评估有效性和安全性，需要更多的研究进行探索。
3.3   综述的局限性   文章涉及3D生物打印植入物方面的文献及相关实验数据的数量还不够多，特别是应用在临床的案例很少，尤其缺乏生物打印植入物与自体骨植入以及非生物材料植入物的效果对比数据，无法综述形成确性度较高的研究发展路径。此外由于在成本分析方面的文献未提及3D打印机及相关材料费用，无法系统分析3D打印运用在唇腭裂治疗上的成本问题，无法给临床工作者提供足够信息评估3D打印是否能运用到自身工作中。
3.4   综述的重要意义   该综述通过总结既往3D打印在唇腭裂治疗上的应用，简明系统地归纳了3D打印分别在术前、术中、术后中的使用及应用效果，阐述了唇腭裂治疗由经验医学向精准医学转变。文章认为按照唇腭裂序列治疗原则，借助3D打印技术进行术前计划与模拟，引导进行精确手术，能够降低手术难度，减少手术时间；同时术前、术后配合3D打印矫治器，有利于获得更好的面部形态。文章提出生物打印植入物应用的新型策略，有望将进一步解决临床中骨移植的材料不足与并发症问题。文章探讨了利用3D打印模具针对患者及家属进行沟通教育，不仅能够提升医从性，更间接降低唇腭裂患儿辍学率等社会问题。
3.5   课题专家组对未来的建议   3D打印技术除了生产个性化矫治器、生物植入物、3D模型等，其还被应用于组织工程骨和软骨、人体组织及器官等研究领域。采用3D打印辅助治疗已在整形外科领域展示了良好的应用效果。随着之后研究的深入与技术的发展，3D打印将会与更多新型生物材料结合发挥出更大的作用，同时为4D打印技术的诞生奠定良好的基础[76-77]，以期为唇腭裂个性化、精准化诊治提供更多的选择。  
中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料；口腔生物材料；纳米材料；缓释材料；材料相容性；组织工程

文题释义：
3D打印技术：作为一项新兴技术，3D打印技术目前已经广泛应用于整形外科临床。主要以三维建模，利用计算机辅助设计，以离散堆积/黏合成型技术为原理，打印出1 : 1的解剖结构实物模型。
个性化治疗：以目前医疗技术发展状况为背景，运用3D打印技术打印实物模型进行诊断和术前规划，为患者量身设计个性化治疗方案，以达到临床治疗效果的一门新型定制医疗技术。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料；口腔生物材料；纳米材料；缓释材料；材料相容性；组织工程

文章检索近年来中外文数据库，总结3D打印技术在唇腭裂诊治中的应用现状、存在问题及未来的展望。在唇腭裂的诊疗中，3D 打印技术主要用于临床教学或术前规划用的解剖模型、手术辅助导板、个体化植入物或假体等，可以优化手术方案、减少手术时间、降低并发症发生率、提高手术精度和临床效果。利用3D打印技术进行个体化治疗将成为唇腭裂治疗的新方向。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料；口腔生物材料；纳米材料；缓释材料；材料相容性；组织工程

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