胚胎移植操作对宫腔中胚胎运动、沉积的影响

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.0268

摘要/Abstract

摘要：

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文题释义：
胚胎移植：又称受精卵移植，是指将雌性动物的早期胚胎，或者通过体外受精及其他方式得到的胚胎，移植雌性动物体内，使之继续发育为新个体的技术。在人类体外移植雌性动物体内的过程中，通常采用注射器将载有胚胎移植液(内含胚胎)的移植管插入子宫腔中，以一定的注射速度注入，注射完毕缓缓抽出移植管，而胚胎在子宫腔内最终在子宫腔内沉积下来。
沉积：通常是指悬浮在液体中的固体颗粒的连续沉降。在做胚胎移植手术时，医护操作人员将载有胚胎的移植液注入人体子宫腔内后，胚胎会在人体子宫腔内有一定的运动轨迹，最终会在人体子宫腔内部的某一个具体的位置处沉积下来。

摘要
背景：目前胚胎种植率维持在20%-30%，即移植入子宫的胚胎有70%-80%未能着床。除了胚胎质量、子宫内膜容受性以外，恰当的胚胎移植操作也是成功着床的重要因素。
目的：通过数值仿真和体外胚胎移植实验，研究不同胚胎移植参数配合下人类胚胎进入宫腔后的沉积位置，得到最佳胚胎移植参数配合。
方法：以3个参数即注射时间(T)、移植导管端部与宫底距离(L)、子宫角度(A)的组合进行实验。其中注射时间取值10，20，30 s，移植导管端部与宫底距离取值5，10，15 mm，子宫角度取值-60°、-45°，-30°，-15°，0°，15°，30°，45°，60°。
结果与结论：①比较了几种胚胎移植液体积对最终沉积位置的影响，根据最终分析选择了60 μL作为胚胎移植液的体积；②不同子宫角度时，颗粒的运动轨迹和最终沉积位置的原因是由于不同角度导致重力不同，最佳子宫角度区间为15°-30°；③对比3种注射时间对最终沉积位置的影响，最佳注射时间为10 s；④对比3种移植管端部与宫底距离对最终沉积位置的影响，最佳移植管端部与宫底距离为10 mm。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程
ORCID: 0000-0001-5280-6258(杨青)

关键词: 胚胎移植, 着床率, 注射时间, 子宫角度, 移植导管端部与宫底距离, 沉积位置, 运动轨迹, 最佳参数, 组织构建

Abstract:

BACKGROUND: The rate of embryo implantation is at 20%-30%, suggesting that 70%-80% of the embryos fail in implantation. Except quality of embryo and endometrial receptivity, proper embryo transfer is also an important factor in success.
OBJECTIVE: To investigate the sedimentary position of human embryo into the uterine cavity with different embryo transfer parameters through numerical simulation and in vitro embryo transfer experiment.
METHODS: The combination of 3 parameters including injection time (10, 20, 30 seconds), distance between transfer tube end and bottom of the uterus (5,10, 15 mm), and the uterus angle (-60°, -45°, -30°, -15°, 0°, 15°, 30°, 45°, 60°).
RESULTS AND CONCLUSION: After comparative analysis, 60 μL was selected as the volume of embryo transfer fluid. At different angles of the uterus, the changes in the trajectories of particles and the final sedimentary position were caused by gravity, and the optimal angle was in 15°-30°. Additionally, the optimal injection time was 10 seconds, and the distance between transfer tube end and bottom of the uterus was 10 mm.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

Key words: Embryo Transfer, Uterus, Tissue Engineering

中图分类号:

R318

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图/表（结果） 3

2.1 胚胎移植液总量取用问题移植液柱由空气液体相间组成，细分到每一段均由医护人员手工吸取，故移植液总量不宜过小。人体宫腔内部空间有限(建立的模拟宫腔模型体积为3.1 mL)，太多的移植液注入对着床不利。因此 40 μL、50 μL、60 μL、70 μL 是符合实际操作的取用值。可以对它们进行数值仿真，以获得最佳移植液总量。

取实验参数组合：5 mm、15°、6 μL/s(这组数值仿真的结果的最终沉积位置为D区域)，其数值仿真结果(白色线为宫腔轮廓，红色线为数值仿真模拟胚胎运动轨迹线)如图7A-D。发现移植液总量40 μL、50 μL、60 μL、70 μL最终沉积位置都位于D区域，40-50 μL，轨迹变化延长一些；50-70 μL，颗粒运动轨迹几乎不变。

取实验参数组合：15 mm、15°、2 μL/s(这组参数的仿真最终沉积位置为D区域)，其数值仿真结果如图7E-H。

发现移植液总量40 μL、50 μL、60 μL、70 μL最终沉积位置都位于D区域，40-50 μL，轨迹变化延长一些；50-70 μL，颗粒运动轨迹几乎不变。

在一定的范围内，移植液总量不影响胚胎在宫腔中最终沉积位置的区域变化。在上海交通大学医学院附属瑞金医院生殖中心手术时，医护人员一直采用的移植液总量为60 μL，为了方便后续的实验阶段，故最佳移植液总量取 60 μL。

故将胚胎移植过程抽象成为往充满宫液(以甘油替代)的三维封闭宫腔内部注射模拟胚胎移植液的空气和液体(含有胚胎)混合液柱，从移植管末端倒计依次为12 μL生理盐水+12 μL空气+12 μL生理盐水(载入标记后的人类胚胎)+12 μL空气+12 μL生理盐水，移植液构成如图8。

在数值仿真中，用水代替生理盐水，水、空气的密度分别取998.2 kg/m³、1.225 kg/m³，胚胎密度取 1 137 kg/m³(同蛋白质)，可换算得到不同注射时间下水、空气、胚胎的质量流量速度，如表1。按上述参数UDF编码进行数字仿真。

2.2 注射结束后模型内部压力仿真结果如图9是其中一组参数(L=10 mm，A=30°，T=30 s)的数值仿真。图中显示的是30 s的压力云图，不难发现，宫腔模型内部的压力平均值为3.13×10³ Pa(23.48 mm Hg，1 mm Hg=0.133 kPa)，最大值为3.26×10³Pa (24.45 mm Hg)，最小值2.98×10³ Pa (22.35 mm Hg)。

2.3 数值仿真结果分析 27组数值仿真模拟胚胎最终沉积位置结果如表2(为了与实验结果形成对比)：位于D区域中六分之五的实验角度为正此种状态是宫颈位于上，宫底位于下，取为正角度。注射时，移植管斜向下，由于重力影响导致大部分D区域的结果。将角度取正后，发现2/3的位于AD区域，说明正角度能使得胚胎最终沉积位置靠近宫底。

2.3.1 移植管端部与宫底距离分析以实验最终着落区域的实验次数为研究，以L为变量，得到图10A-C的分布图。得出结论：移植管端部距离宫底10 mm为最佳。

2.3.2 注射时间分析以实验最终着落区域的实验次数为研究，以T为变量，得到图10D-F的分布图。得出结论：注射时间10 s为最佳。

2.3.3 子宫角度分析根据1.3.4中区域指标化的定义，得到图11的以角度为变量的指标分布图。在角度为正(15°-60°)指标和明显增大，尤其是(15°-30°)区间。15°-30°是最佳角度区间。

重力分析：取实验参数组合5 mm、30°、10 s(这组数值仿真的结果的最终沉积位置为D区域)，设置不同的颗粒密度(1 137 kg/m³、568 kg/m³)，其轨迹情况如图12。容易看出，密度大运动越远。重力确实会影响颗粒运动轨迹以及最终沉积位置。即不同角度时，数值仿真的颗粒最终沉积位置不同是由于重力原因导致。

研究15°-30°角度区间：将15°-30°区间划分3°间隔以此研究该区间数值仿真颗粒最终沉积位置的分布情况(距离取10 mm、注射时间10 s)，其分布情况如图13。15°、18°落于A区域，21°、24°、27°、30°落于D区域，知15°-30°区间是最佳角度区间。

2.4 体外胚胎移植实验系统平台实验验证

2.4.1 体外胚胎移植实验模型内部压力模拟情况检测在上海交通大学医学院附属医学院瑞金医院生殖医学中心监测了30例患者(22-45岁，平均33岁)的宫腔内部压力随着推注60 μL移植液的变化情况，结果显示均值为25 mm Hg，上下波动±5 mm Hg。符合数值仿真中的模型内部压力。

图14所示为体外胚胎移植实验时模型内部压力的时间曲线。随着移植液的注入，模型内部压力逐渐增加至 25 mm Hg，然后往下波动5 mm Hg。表明模拟实验系统能实现类似于人体宫腔内部压力随着推注移植液时的变化情况，意味着实验模型符合人体内部压力变化情况，模型有效。

2.4.2 体外胚胎移植实验结果及分析 27组模拟体外胚胎移植实验胚胎最终沉积位置。按正交实验要求的各组胚胎移植参数进行体外胚胎移植实验，观察胚胎在实物模拟宫腔内部的最终沉积位置，汇总如表3。

不难发现仿真与实验之间存在偏差，有5组存在差距，准确率为81.5%(在允许的误差范围内)。其中，角度区间(15°-30°)均位于AD区域，说明该角度区间(15°-30°)是最佳角度区间。

2.5 结论通过数值仿真和体外胚胎移植实验，得到以下结论：①移植管端部距离宫底10 mm为最佳；②注射时间10 s为最佳；③子宫角度15°-30°是最佳角度区间。

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引言

体外受精-胚胎移植(IVF-ET)技术已经成为越来越多不孕症夫妇的治疗选择，而其治疗效率即妊娠率的提高是医患双方共同关注的焦点。目前胚胎种植率维持在20%-30%，即植入子宫的胚胎中70%-80%未能着床。除了胚胎质量、子宫内膜容受性外，恰当的胚胎移植操作是成功妊娠的重要因素。由于操作标准难以统一，伦理和技术原因导致胚胎移植过程难以监控，目前对胚胎移植操作缺乏系统研究。

目前有关胚胎移植操作研究分为基于体外胚胎移植模拟系统的实验研究和理论仿真研究。在实验研究方面，目前唯一公开的体外胚胎移植模拟系统由以色列学者Eytan带领团队完成^[1-3]，宫腔以近似封闭的充满甘油的三角形容器代替，微量注液泵推动连接移植管的注射器，数码相机连续记录推注后气泡的活动轨迹。尽管Eytan团队在胚胎移植液体动力学方面进行了一些探索，但他们的体外胚胎移植模拟系统存在一些不足。例如，人体宫腔近似密闭并存在一定压力，胚胎移植过程中压力会随着液体推注而改变，但Eytan的模拟系统未实现类似压力变化。又如Eytan的模拟系统中未放入胚胎模拟物，仅以气泡和液体运动代表胚胎移动，无法表征胚胎的真正移动路径以及沉积位置。在理论仿真研究方面，国外的研究者仅仅研究了二维的理论仿真，未涉及到三维的模拟，没有研究移植液总量最优化以及注射完移植液后模型内部压力分布情况^[4-9]。

文章探索不同胚胎移植程序下胚胎进入宫腔后的运动轨迹和沉积位置，寻找改进胚胎移植技术措施的方向。先进行理论三维仿真研究，依据人体宫腔参数构建三维人体子宫腔模型，在Fluent中建立与人体宫腔大小类似的流体计算区域，在一定移植液范围内得到最佳移植液以及注射完移植液后宫腔模型内部压力分布图。对不同的移植管端部距离宫底距离、注射时间、子宫角度的参数组合下的胚胎移植程序进行仿真，得出不同条件下的胚胎运动轨迹以及沉积位置。在数值仿真基础上，建立体外胚胎移植实验模拟系统验证。

通过此次实验工作为体外模拟胚胎移植，探索胚胎移植过程中的胚胎运动情况提供研究平台，将看不见、难评估的胚胎移植过程转化为可视、可评的直观形式，克服了由于伦理问题无法对胚胎移植过程进行监测的难题，将对体外受精程序中最后人为可控的胚胎移植技术革新起到重要推动作用。

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材料方法

1.1 设计 fluent流体三维数值仿真实验；模拟体外胚胎移植实物实验。

1.2 时间及地点 2017年3至7月在上海交通大学机动学院进行fluent流体三维数值仿真实验，在上海交通大学医学院附属医学院瑞金医院生殖医学中心进行体外胚胎移植实验。

1.3 方法

1.3.1 实验流程研究流程见图1。

在体外胚胎移植过程中，对胚胎最终沉积位置影响有诸多参数，比如胚胎移植管材质和内径等等^[10-13]。实验着重分析以下几个参数：移植管端部与宫底距离(L)、注射时间(T)、子宫角度(A)3个参数。子宫角度从放置在倾斜台的侧面看如图2。

L取值为5，10，15 mm；A取值为-60°、-45°，-30°，-15°，0°，15°，30°，45°，60°；T取值为10，20，30 s。体外胚胎移植实验过程比较繁琐，吸取胚胎移植液亦非常不容易，且必须保证人类胚胎位于中间的液体里面。正交试验设计非常有必要。数值仿真亦采用正交实验减少仿真次数，相对于上述三参数的各种组合，采用正交实验，将子宫角度分成3组，每组3种水平，即(-60°、-45°，-30°)；(-15°，0°，15°)；(30°，45°，60°)，只要做27组正交数值仿真和体外胚胎移植模拟试验。

区别于Eytan的胚胎移植模拟系统，此次实验中的胚胎移植模拟系统能模拟人体宫腔内压力变化；并且还在移植液中载入标记后的人类胚胎，观察胚胎最终沉积位置，而不是仅仅以气泡或液体的位置代替研究胚胎的最终沉积位置。

1.3.2 数值仿真方法仿真软件：SolidWorks软件完成三维建模，ANSYS17.0进行流体仿真。在Workbench中启动Fluid Flow，包括画流体计算区域软件Geometry，画网格软件Mesh，流体计算软件Fluent。

数值仿真流程：共分4步。

(1)第1步，按人体宫腔参数建立载有移植内外管的三维宫腔模型，保存为x_t格式。如图3所示，整个宫腔扁平方向呈等腰三角形，横向70 mm，纵向50 mm，宫腔厚度3.8 mm。移植管位于宫颈的中间位置，移植管内管内径 1 mm，移植管外管外径2 mm，胚胎置于移植管端口处。移植管端部距离宫底距离分为5，10，15 mm三种。

(2)第2步，ANSYS中启动Workbench，由Geometry对x_t格式文件填充流体计算区域，将模型内部区域设置为Fluid格式，入口处(inlet)是移植管内管位于宫腔内部的末端，其余均为壁面(wall)，没有出口。液体参数选用时参考与人体宫液相近的甘油。注射之前，流体状态为充满并静止。

(3)第3步，由Mesh软件对填充好流体计算区域的文件进行网格划分，包括inlet及wall。由于胚胎球体直径只有100 μm左右，根据已建立的几何模型，综合考虑数值模拟的计算速度及精度，应用非结构三角形网格进行网格划分，并在inlet周围进行网格细化。网格单元数约为93万个，子宫腔计算网格模型以及网格质量如图4所示。

(4)第4步，由Fluent软件对划分好网格的mesh文件进行仿真计算。其中重力沿着Y和Z方向按照一定的角度进行正交分解便能得到规定的子宫角度。

1.3.3 体外胚胎移植模拟实验方法

实验系统与软硬件配置：实验系统如图5所示，包括宫腔实物模型、倾斜台、可编程微量注射泵、摄像机、计算机、信号采集仪(内含usb-6001数据采集卡和高精度信号调理)、医用压力监测传感器。实验系统软件采用Labview编制，并包含DAQ、VISA、VISION插件。

体外胚胎移植模拟实验流程：实验流程共分5步。

(1)第1步，设置倾斜台与水平面成一定角度来模拟子宫角度。选择移植导管端部与宫底距离为设定值的宫腔实物模型，吸取甘油注入宫腔实物模型内部并排空内部的空气使其充满甘油。将宫腔实物模型固定在倾斜台上。通过二通阀接头将宫腔实物模型内部与传感器相连，以便测得内部压力。

(2)第2步，在计算机上运行体外胚胎移植实验系统软件。在操作界面上设置可编程微量注射泵，包括注射器选择、注射速度以及注射时间设定。

(3)第3步，将已经载有吸好移植液的注射器(前端已连接移植管内管)装在注射泵执行器上。

(4)第4步，在操作界面上输入和保存相关实验参数，并启动注射泵，记录压力变化情况，同时在摄像机上录制视频。

(5)第5步，注射移植液后，在显微镜下观察胚胎最终沉积位置(由于人体胚胎细胞直径约为100 μm，显微镜下观察胚胎在实物模拟宫腔内部最终的沉积位置)。

1.3.4 宫腔内部胚胎最终沉积位置区域划分如图6所示，模型的俯视图中蓝色线为宫腔轮廓，红色线为移植管。将胚胎在宫腔内部最终沉积位置所属于的区域划分为六大区域，A：移植管端部附近；B：移植管左边靠近宫颈；C：移植管右边靠近宫颈；D：移植管端部与宫底之间中间区域；E：移植管端部与宫底之间左半区域；F：移植管端部与宫底之间右半区域。

胚胎移植结束后，胚胎最终沉积位置会影响胚胎最终着床位置从而影响胚胎移植成功率。最终沉积于D区域是最理想的，最终沉积于A区域则是次理想，最终沉积于B或C区域易引起胚胎流出子宫，而最终沉积于E、F区域将易引起宫外孕。为了便于量化评价，将上述各个区域指标化，D区域为10，A区域为8，B、C区域为0，E、F区域为-6，指标数值越大越好。

1.4 主要观察指标 ①数值仿真中观察Fluent流体仿真颗粒的运动轨迹以及最终沉积位置；②体外胚胎移植实验验证。

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讨论

3.1 模型的创新性此次实验模型有3个创新点：一是建立了三维人体宫腔模型，并完成流体数值仿真，得出内部压力云图(与真实人体宫腔压力随着移植液推注而变化数值相差不多)以及模拟胚胎运动轨迹；二是体外胚胎移植实验中的宫腔实物模型符合人体宫腔压力随着移植液推注而变化的真实状况，体外胚胎移植实验中推注的移植液里放入了人类胚胎以此研究胚胎的最终沉积位置；三是先通过数值仿真技术，对不同的移植管端部距离宫底距离、注射时间、子宫角度的参数组合下的胚胎移植程序进行仿真，得出不同条件下的胚胎运动轨迹以及沉积位置。在数值仿真基础上，建立体外胚胎移植实验模拟系统验证数值仿真得到的相关结论。

在理论或数值仿真方面，1999年Eytan等^[14]以2条平行的正弦函数波动代表宫腔内壁蠕动，研究了宫壁蠕动相位差与粒子运动速度的关系。2001年Eytan等^[5]以2条有角度的正弦函数波动代表宫腔内壁蠕动，研究了宫壁蠕动相位差与粒子运动速度的关系。2003年Yaniv等^[6]在模型中引进了移植导管，研究了注射速度与粒子向宫底运动轨迹的关系。2007年Lauko等^[7]按照人体子宫尺寸的横截面模拟二维模型，研究了注射时间、导管端部与宫底距离、注射液体体积、停留时间、导管取出速度、取代液体体积这6个参数对七个模拟胚胎的粒子的运动轨迹的影响。2009年Yaniv等^[8]将二维模型宫底封闭，引入多出双曲正切函数tanh，研究了宫腔内部不同位置处速度分布以及宫腔内部指定处不同循环周期粒子的运动轨迹。2012年Yaniv等^[9]以上下镜向对称的正弦函数模拟宫壁，宫底不完全封闭，移植管设置液体流出通道以保持液体的流动性，研究了不同时刻的轴向速度分布图以及蠕动波振幅变化对粒子运动轨迹的影响。

此次研究着眼于在三维空间中使用工程软件Ansys fluent 软件进行流体数值仿真。依据成年女性宫腔尺寸建立三维的宫腔模型，以直径100 μm的蛋白质球体模拟胚胎，同时模拟人体宫腔在胚胎移植时的压力变化。从而得到胚胎颗粒在宫腔模型内的运动轨迹以及最终沉积位置并得出相关结论。

在体外胚胎移植实验方面，Eytan简易胚胎移植模拟系统研究了不同推注速度、子宫角度下被推注液体(模拟胚胎)及气泡在宫腔模型中的运动和形状变化。此次实验的体外胚胎移植实验率先实现了对人体宫腔内部压力随着推注移植液变化的模拟，实验还引进了人类胚胎(废弃)，更真实地模拟移植程序结束后人类胚胎在宫腔中最终的沉积位置。并且通过体外胚胎移植实验验证了数值仿真得到的相关结论。

3.2 该模型的不足之处 ①未研究足够多的参数对体外胚胎移植胚胎在宫腔内部最终沉积位置的影响，这些参数有：移植管的材质、移植管直径、移植管退出等等参数。这些参数留给后续研究人员去研究，对相关研究抱有展望和期待；②与他人实验相同，采用以甘油模拟宫腔环境。虽然是缘于母羊宫腔液黏滞系数为1 000 cp的实验结果，但人体宫腔真正的黏滞系数和密度并无确切数据，后续的实验需要对人体宫腔内液体进行更进一步的研究。

3.3 对研究结果的解释与思考

(1)移植端部与宫底距离取5，10，15 mm这3个水平时，距离太近容易导致胚胎回流至宫颈处，太远易引起胚胎停留在移植管端部。

(2)注射时间取10，20，30 s这3个水平时，注射时间太长意味着注射速度越慢，易引起胚胎停留在移植管端部，相对而言10 s最佳。

(3)子宫角度15°-30°区间属于最佳角度区间，是重力引起胚胎运动至宫底。负角度易引起胚胎回流至宫颈处，正角度重力过大引起胚胎撞击宫底后反弹。

3.4 体外胚胎移植数值仿真对临床指导意义在这次实验中，数值仿真仅仅涉及到3个参数对胚胎运动轨迹以及最终沉积位置的影响。因为数值仿真不耗费任何财力物力，后续可以研究其他参数对胚胎移植程序中胚胎运动轨迹以及最终沉积位置的影响，尤其是在实物实验验证前。因此，可以运用工程软件Fluent对体外胚胎移植过程进行大量的数值仿真，选入更多的参数以获得相关结论，为临床指导提供更多的理论支持。

3.5 体外胚胎移植实验对临床指导意义该研究建立的胚胎移植模拟系统将实现胚胎移植程序可视可控化，不仅利于建立规范操作流程、提高体外胚胎移植妊娠率，而且能够作为临床操作者培训、胚胎移植管评价、胚胎移植程序改进等与胚胎移植技术相关的多种临床研究平台，预期通过该系统能够改进胚胎移植操作程序，从而对提高体外胚胎移植临床妊娠结局有重要推动作用。

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