银离子注入氧化钛涂层抗金黄色葡萄球菌的体外效果评价

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.0854

中国组织工程研究 ›› 2018, Vol. 22 ›› Issue (18): 2910-2914.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.0854

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银离子注入氧化钛涂层抗金黄色葡萄球菌的体外效果评价

宋辉，贺韬，李亘，董宇启，张超

上海交通大学医学院附属仁济医院创伤骨科，上海市 200127

收稿日期:2018-01-25 出版日期:2018-06-28 发布日期:2018-06-28
通讯作者: 张超，博士，副主任医师，上海交通大学医学院附属仁济医院创伤骨科，上海市 200127
作者简介:宋辉，男，1989年生，河南省周口市人，汉族，上海交通大学医学院在读硕士，主要从事创伤矫形、植入物表面改性及骨整合评价方面的研究。
基金资助:
上海市卫生和计划生育委员会资助项目(201440268)

In vitro evaluation of silver ion implantation into titanium dioxide coating against Staphylococcus aureus

Song Hui, He Tao, Li Gen, Dong Yu-qi, Zhang Chao

Department of Traumatic Orthopedics, Renji Hospital, School of Medicine, Shanghai Jiao Tong University, Shanghai 200127, China

Received:2018-01-25 Online:2018-06-28 Published:2018-06-28
Contact: Zhang Chao, M.D., Associate chief physician, Department of Traumatic Orthopedics, Renji Hospital, School of Medicine, Shanghai Jiao Tong University, Shanghai 200127, China
About author:Song Hui, Master candidate, Department of Traumatic Orthopedics, Renji Hospital, School of Medicine, Shanghai Jiao Tong University, Shanghai 200127, China
Supported by:
the Funded Project of Shanghai Municipal Health and Family Planning Commission, No. 201440268

摘要/Abstract

摘要：

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文题释义：

离子注入：是近些年出现的一种材料表面改性技术。在真空环境中，将所需注入的元素激发所产生的离子加速后高速射向材料表面，通过与材料表面的原子碰撞，在材料表面形成一层富集注入元素的改性层(一般在 1 μm以内)。该改性层赋予了材料新的、与注入元素相关的功能。

表面改性：就是指在保持材料或制品原性能的前提下，赋予其表面新的性能，如抗菌性、亲水性、生物相容性、抗静电性能、染色性能等。表面改性的方法有很多，大体上可以归结为表面化学反应法、表面接枝法、表面复合化法等。

背景：制备缓释、长期释放的银离子抗菌涂层，仍然是材料表面改性抗菌的重要课题之一。

目的：评价银离子注入氧化钛涂层后体外抗金黄色葡萄球菌的特点及其效果。

方法：对照组为纯钛组，实验组分为3组，为氧化钛涂层组、氧化钛涂层+低银离子组(30 min)和氧化钛涂层+高银离子组(60 min)；扫描电镜观察处理后材料的特征，运用细菌滴入法、抑菌环实验和菌液生长曲线法来评价抗菌效果。

结果与结论：通过银离子注入技术，可以将银离子加载至氧化钛涂层表面；体外实验证实银离子注入后的材料具有明显的抗菌性，且随着注入时间的延长，材料表面银离子的数量增加，抗菌性明显提高；银离子注入技术用于制备无机抗菌材料经过体外实验评价具有抗菌能力强、抗菌持久等特点。

ORCID: 0000-0001-7346-7558(张超)

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

关键词: 银离子注入, 表面改性, 氧化钛涂层, 抗菌剂, 金黄色葡萄球菌, 生长曲线, 抑菌环, 体外实验, 生物材料

Abstract:

BACKGROUND: It is a challenge to seek for ideal anti-bacterial surface modification by which silver ions can have sustained and durable release.

OBJECTIVE: To investigate the in vitro characteristics and effect of titanium dioxide coating with silver ion injection against Staphylococcus aureus.

METHODS: There were four groups in the study: control group (pure titanium), titanium oxide coating group, low silver ion group (titanium oxide coating+30 minutes injection of silver ions), and high silver ion group (titanium oxide coating+60 minutes injection of silver ions). Characteristics of the implanted material in each group were observed using scanning electron microscope. Antibacterial efficacy for Staphylococcus aureus was assessed through bacterial instillation method, antibacterial ring test, and microbial growth curve.

RESULTS AND CONCLUSION: Silver ions could be loaded onto the surface of the titanium dioxide coating through the silver ion implantation. Moreover, the number of silver ions on the coating surface and the antibacterial ability of the modified coating were both increased with the extension of injection time. Therefore, the silver ion implantation technology is beneficial to prepare inorganic antibacterial materials with strong and long-lasting antibacterial ability.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

Key words: Amino Acids, Fertilization in Vitro, Chromatography, Liquid, Quality Control, Tissue Engineering

中图分类号:

R318

宋辉，贺韬，李亘，董宇启，张超. 银离子注入氧化钛涂层抗金黄色葡萄球菌的体外效果评价[J]. 中国组织工程研究, 2018, 22(18): 2910-2914.

Song Hui, He Tao, Li Gen, Dong Yu-qi, Zhang Chao. In vitro evaluation of silver ion implantation into titanium dioxide coating against Staphylococcus aureus[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2018, 22(18): 2910-2914.

图/表（结果） 6

2.1 材料表面特性及及抗菌性能扫描电镜可见，纯钛组钛板表面光滑(图1A)，氧化钛涂层组氧化钛涂层处理的材料表面粗糙(图1B)，随着银离子注入时间的延长，氧化钛涂层+高银离子组比氧化钛涂层+低银离子组的涂层表面载银量增加(图1C，D)。

细菌滴上材料后，纯钛组和氧化钛涂层组均有细菌附着生长(图2A，B)，但氧化钛涂层+高银离子组和氧化钛涂层+低银离子组细菌数量明显减少，同时随着银离子注入时间的延长，氧化钛涂层+高银离子组比氧化钛涂层+低银离子组的细菌数量有明显降低(图2C，D)。

2.2 抑菌环测试结果随着放置时间的延长，钛组和氧化钛涂层组均未出现抑菌环，但低银组和高银组的抑菌能力逐渐增加，经过循环培养发现有效抑菌时间可达30 d以上，且低银组和高银组分别于培养后第16，10天时抑菌环直径达到最大，为(8.12±0.14) mm和(9.34±0.02) mm，以后抑菌环直径逐渐稳定，直至第30天时抑菌环直径仍超过 6 mm。培养第2，4，6，8，10，12天时低银组和高银组抑菌环直径差异有显著性意义(P < 0.001；表1，图3)。

2.3 金黄色葡葡萄球菌的生长曲线随着培养时间的延长，空白对照组、纯钛组以及氧化钛涂层组细菌数目均逐渐增加；与空白对照组相比，第4小时开始氧化钛涂层+高银离子组细菌增长明显较低(P < 0.001)，第6小时开始氧化钛涂层+低银离子组细菌增长明显较低(P < 0.001)，氧化钛涂层+低银离子组在最初10 h内，细菌数目逐渐增加，但 10 h后细菌数目逐渐减少，20 h后细菌消失；氧化钛涂层+高银离子组在最初6 h内，细菌数目逐渐增加，但6 h后细菌数目逐渐减少，16 h后细菌消失(表2，图4)。

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引言

材料方法

1.1 设计生物材料体外实验。

1.2 时间及地点实验于2017年1至10月在中国科学院上海硅酸盐研究所和上海交通大学医学院附属儿童医学中心儿科转化研究所完成。

1.3 材料基体材料钛板和钛棒为Ti₆Al₄V合金由中国科学院上海硅酸盐研究所提供。氧化钛涂层采用大气等离子体喷涂系统进行等离子体喷涂制备。体外细菌实验用菌为金黄色葡萄球菌USA300，由上海交通大学医学院附属儿童医学中心儿科转化研究所提供。

1.4 方法载银组钛板和钛棒采用银离子注入技术制备银离子涂层^[7]，根据银离子注入时间工艺的不同，分为 30 min(低银)组和60 min(高银)组；在氧化钛涂层制备完成后再采用银离子注入技术制备银离子涂层，具体方法如下：PIII设备(PinS-700)，在小真空室内，电压脉冲持续时间 500 μs，脉冲频率5 Hz，离子注入电压-20 kV，注入时间分别为30 min与60 min，得到低银氧化钛涂层组(TiO₂- 30 min Ag)与高银氧化钛涂层组(TiO₂-60 min Ag)。实验材料均经过伽马射线(25 Gy)辐照灭菌。制备圆柱体(直径 2 mm，高10 mm)形状的基体材料钛棒48根，长方体形状的基体材料钛板24块(10 mm×10 mm×2 mm)。随机分为实验组和对照组，其中对照组为纯钛组，实验组为氧化钛涂层组、氧化钛涂层+低银离子组和氧化钛涂层+高银离子组；根据表面改性方式的不同，每组包括6块钛板和12根钛棒，其中钛板用来进行扫描电镜观察，6根钛棒进行细菌平板实验评估抑菌环，另外6根钛棒进行细菌生长曲线的测定。

1.5 主要观察指标

1.5.1 材料表面特性观察及抗菌性能检测先采用扫描电子显微镜(Hitachi-3400N)观察4组钛板的表面形态、银离子注入氧化钛涂层处理后的载银量和分布。再将浓度为1×10⁸ cfu/mL的金黄色葡萄球菌菌液取30 μL滴至相应的钛板材料表面，放置于培养箱中培养24 h，然后经过脱水干燥、染色后放入扫描电镜观察细菌存活情况。

1.5.2 抑菌环直径的测定取经过连续接种培养至第3代的金黄色葡萄球菌，参照细菌标准比浊管，运用分光光度仪(Eppendorf，德国)测量，将细菌培养液稀释至1× 10⁵ cfu/mL，取10 μL菌液，用接种环接种于无菌胰蛋白胨大豆肉汤培养(OXOID，英国)。将试样置于培养板中央，试样表面与细菌直接接触，放置于36.5 ℃恒温箱中培养 2 d，每2 d将试样用无菌镊移至新的细菌培养板中，测量上次细菌培养板中的抑菌环直径。测量抑菌环直径时，选择均一且完全无细菌生长的区域，测量直径以抑菌环的外边缘为界。以测得的抑菌环直径为纵坐标，培养时间为横坐标，描绘抑菌环变化。

1.5.3 生长曲线测定取金黄色葡萄球菌菌液，测定其在600 nm波长处的吸光度值，经过稀释配比，至初始培养菌液600 nm的吸光度值设置为0.30；取700 μL菌液接种量至24孔板内，然后放入相应的试样，每组复孔设置为6个，同时设置空白对照组。将已接种的24孔板置于摇床37 ℃振荡培养，按培养时间(每2 h)取出24孔板，用无菌镊取出试样，立即放入分光光度仪(Synergy2，美国)进行测量，每孔样本取点数目为3×3个。获得吸光度值后，将试样放回相应的孔内，继续放入摇床进行培养，共培养24 h。以测得的吸光度值为纵坐标，培养时间为横坐标，描绘生长曲线图。

1.6 统计学分析应用SPSS 18.0统计软件进行分析，计

量资料采用x(_)±s表示，计数资料采用χ²检验，计量资料采用两独立样本t 检验，以P < 0.05为差异有显著性意义。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

讨论

对现有的内植物运用抗菌剂进行表面修饰改性，在不影响原有内植物性能的基础上使之同时具有抗感染的性能，是目前降低内固定物术后感染的有效手段之一^[8]。其中银是目前抗菌剂中应用最早、技术最成熟的无机抗菌剂^[9]，200多年前硝酸银就被用于伤口抗菌。随着20世纪40年代青霉素的大规模生产，抗生素成为了抗细菌感染的标准化治疗手段，银相关材料抗菌的应用逐渐减少。但20世纪60年代后由于细菌耐药性逐步凸显，银等无机抗菌剂的研究再次受到关注并得到较大发展，银系抗菌剂经过现代科技处理，如离子化、纳米化等，和其他抗菌剂相比，可明显抑制革兰阳性菌、革兰阴性菌、真菌甚至病毒等；在内植物表面涂层通常采用的无机抗菌材料中，银系抗菌剂的抗菌能力最优^[10]。已被广泛应用到医学的各个领域。

随着载银内植物的研究开发，人们发现，载银的技术和方法直接影响了内植物的抗菌特性^[11]。作者既往研究显示，运用5%硝酸银溶液制备载银纳米氧化钛涂层具有经济高效的体外抗菌性能，同时载银涂层改性未改变纳米氧化钛原有的理化特性和生物相容性^[6]。但由于银离子释放得不到有效控制，往往会出现爆发式释放，可能对机体本身带来一定的毒副作用。因此，银离子的控制性释放显得尤为重要。目前，银离子可以通过多种方法，如物理汽相沉积、等离子喷涂、离子注入等装载至内植物材料表面^[12-19]，其中离子注入法对于银离子装载的精确性与可控性更强，但其抗菌的有效性和安全性研究较少。由于基体材料钛棒Ti₆Al₄V合金与银离子结合需要中间载体，而氧化钛本身具有良好的生物相容特性，常作为抗生素、无机抗菌剂和骨生成因子等药物的载体应用到表面改性中，所以实验采用了氧化钛涂层的钛棒进行银离子注入。

银离子注入技术是一门新兴的材料表面修饰技术。研究表明，通过改变工艺参数，如注入时间、注入电压等，离子注入法可以精确地控制银离子注入总量、注入深度和离子分布密度^[7]，使得制备的内植物具有良好的化学稳定性和离子注入数量可控性等特点，同时也为赋予载银钛棒的银离子控释性能提供了可能。迄今为止，尽管银抗菌的特性早已明确，但其抗菌效果与银离子释放量之间的关系尚无统一定论。有关研究表明，纳米银的抗菌效果与其释放量无关^[20]；但也有研究显示，纳米银的抗菌能力与其在生理环境下的银离子释放量相关^[21]。对于这2种看似相反的结果可能与实验所选择的载银方式等密切相关。实验运用离子注入技术成功的将银离子装载到氧化钛涂层表面，随着注入时间的延长，银离子的数量相应增加。扫描电镜观察显示：经过银离子注入的氧化钛涂层钛棒具有明显的抗菌性能，随着银离子注入数量的增加，表面抗菌性也逐渐增加。

作者通过体外抗菌性能的监测，即抑菌环实验和细菌生长曲线实验发现，经过一段时间后，银离子注入处理后的材料逐渐显示出抗菌性，且无爆发性的抗菌能力的提高或降低，抗菌性质稳定且持久。抑菌环实验发现经过银离子注入表面改性处理的材料，有明显的抗菌性，且呈缓释释放。放置材料的初始阶段并未出现明显的抗菌，说明未出现爆发式银离子释放，而是随着放置时间的延长，材料的抗菌性逐渐显现，一定时间后达到稳定，有效抗菌时间可达近1个月；同时，随着银离子注入量的增加，抗菌能力也有所提高。通过细菌生长曲线的实验显示，经过改性的材料短时间内即可发挥明显的抗菌能力，且随着装载银离子数量的增加，完全抑菌时间明显降低。当银离子注入时间为60 min时，材料的抗菌能力强于银离子注入时间为 30 min的材料，同时最大抗菌能力也较早体现。研究结果提示抗菌能力与银离子的释放量和释放时机有相关性，当银离子注入数量增加时，可以较早、较多的释放银离子，进而发挥较强的抗菌作用。内植物发生感染的主要原因包括内植物表面细菌生物膜形成和内植物周围组织免疫力低下两个方面^[22-26]，常见的内植物感染多为早期感染^[27-30]，因此预防早期感染是防止发生内植物感染的关键时期。运用银离子注入技术可以在细菌生物膜形成之前达到有效抑菌浓度，且有效时间长，有利于临床上预防相关内植物感染。

实验研究了30 min和60 min两个时间段银离子注入氧化钛涂层的抗金黄色葡萄球菌的体外效果，但是对于材料的体内有效性和安全性有待进一步研究；同时银离子注入氧化钛涂层对于其他革兰阳性菌和革兰阴性菌的抗菌效果仍待进一步的验证。中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

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