脂联素与鼠脂肪干细胞移植治疗大鼠肾病综合征

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.0519

摘要/Abstract

摘要：

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文题释义：
脂联素：为可溶性胶原家族成员之一，其由244个氨基酸的残基组成，其有着降糖、降血脂、增加胰岛素的敏感性及抗动脉粥样硬化的作用。国内外的众多相关研究表明脂联素与胰岛素抵抗、肥胖、2型糖尿病等代谢综合征相关，2型糖尿病患者循环中脂联素水平和脂肪组织中脂联素基因表达均降低。
脂肪干细胞：是近年来从脂肪组织中分离得到的一种具有多向分化潜能的干细胞。主要恢复组织细胞的修复功能，促进细胞的再生，恢复年轻面容的同时，身体功能也得到充分改善，有效改善亚健康、早衰等疾病，由内而外真正的有效抵抗衰老。与骨髓干细胞类似，脂肪干细胞由脂肪组织提取而来，因此来源较其他干细胞更广泛。以往人们认为脂肪是人体肥胖之源，瘦身后抽出的脂肪组织都当成废弃物丢弃，现经由医学专家研究证实，同骨髓中存在造血干细胞一样，脂肪组织中同样含有大量的间质干细胞，这种间质干细胞也具有体外增生及多重分化的潜力。

摘要
背景：脂联素可以调节机体内的糖和脂代谢，保护机体组织器官，故将其与干细胞移植联合用于治疗肾病综合征。
目的：探讨脂联素联合脂肪干细胞治疗大鼠肾病综合征的影响。
方法：①体外复苏培养大鼠脂肪干细胞，移植前行CM-Dil 标记；②将80只SD大鼠随机分为4组：对照组、肾病综合征模型组、脂肪干细胞移植组和脂联素联合脂肪干细胞移植组，各20只。后3组采用单次尾静脉阿霉素注射(6 mg/kg)构建大鼠肾病综合征的模型，分别经尾静脉注射生理盐水，2×10⁶ L^-¹脂肪干细胞悬液和2×10⁶ L^-¹脂肪干细胞悬液+1 μg/kg脂联素，1次/d，连续3 d。
结果与结论：①造模28 d后，与对照组相比，其余3组大鼠的24 h尿蛋白、血胆固醇和尿素氮水平较高，血白蛋白水平较低；与肾病综合征模型组相比，脂肪干细胞移植组大鼠24 h尿蛋白、血胆固醇和尿素氮水平降低，血白蛋白水平升高；与脂肪干细胞移植组相比，脂联素联合脂肪干细胞移植组24 h尿蛋白、血胆固醇和尿素氮水平降低，血白蛋白水平升高；②造模28 d后，肾病综合征模型组大鼠肾组织的病理损伤最为明显，脂肪干细胞移植组大鼠肾组织的病理损伤明显减轻，脂联素联合脂肪干细胞移植组大鼠肾组织的病理损伤明显改善，炎性细胞及水肿均减轻；③肾组织中CM-Dil 阳性细胞：脂联素联合脂肪干细胞移植组最多，脂肪干细胞移植组次之，对照组和肾病综合征模型组未见；④结果提示脂肪干细胞移植对肾病综合征有一定治疗作用，且脂联素可以增强其治疗效果，改善肾功能指标，有效抑制肾组织的病理损伤。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程
ORCID: 0000-0002-1921-9091(刘倩)

关键词: 脂联素, 肾病综合征, 脂肪干细胞, 移植, 肾功能, 尿蛋白, 血胆固醇, 尿素氮, 干细胞

Abstract:

BACKGROUND: Adiponectin can regulate glucose and lipid metabolism in the body and protect body tissues and organs. Therefore, we combine it with stem cell transplantation for the treatment of nephrotic syndrome.
OBJECTIVE: To investigate the therapeutic effect of adiponectin combined with adipose stem cell transplantation in the rats with nephrotic syndrome.
METHODS: Rat adipose stem cells were resuscitated and cultured in vitro, and labeled using CD-Dil prior to the transplantation. Eighty Sprague-Dawley rats were randomly assigned into a normal control group, a model group, an adipose stem cell transplantation group, and a combined group (adiponectin and adipose stem cell transplantation), with 20 rats in each group. Rats in the normal control group received no treatment. The remaining rats in the latter three groups were given a single intravenous injection of adriamycin (6 mg/kg) to prepare animal models of nephrotic syndrome, followed by a tail vein injection of normal saline, 2×10⁶/L adipose stem cell suspension, and 1 μg/kg adiponectin plus 2×10⁶/L adipose stem cell suspension, respectively. Administration of adiponectin in the combined group was given once a day, for 3 consecutive days.
RESULTS AND CONCLUSION: (1) Compared with the normal control group, higher levels of 24-hour urinary protein, blood cholesterol and urea nitrogen as well as lower serum albumin level were observed in the remaining three groups at 28 days after modeling. Compared with the model group, the levels of 24-hour urinary protein, blood cholesterol and urea nitrogen in the adipose stem cell transplantation group were decreased, while the level of serum albumin was increased. Compared with the adipose stem cell transplantation group, the levels of 24-hour urinary protein, blood cholesterol and urea nitrogen in the combined group were decreased, while the level of serum albumin was increased. (2) At 28 days after modeling, severest renal damage appeared in the model group, while the damage was reduced in the adipose stem cell transplantation group and considerably relieved in the combined group accompanied by improved inflammation and edema. (3) The number of CM-Dil positive cells in renal tissues was highest in the combined group followed by the adipose stem cell transplantation group, but no positive cells were detected in the normal control and model groups. Our experimental findings reveal that adipose-derived stem cell transplantation has a certain therapeutic effect on nephrotic syndrome, and adiponectin can enhance this therapeutic effect, by improving renal function and effectively inhibiting the pathological changes of renal tissues.

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Key words: Nephrosis, Adiponectin, Stem Cells, Tissue Engineering

中图分类号:

R394.2

刘倩，张玉静，刘静，王晶，谢瑾. 脂联素与鼠脂肪干细胞移植治疗大鼠肾病综合征[J]. 中国组织工程研究, 2018, 22(13): 2109-2113.

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图/表（结果） 1

2.1 脂肪干细胞培养情况 脂肪干细胞在培养皿中传代至第4代时，约2 d即可达到80%-90%以上的融合。7 d后，大部分细胞呈典型成纤维细胞样形态，分布均匀，形态均一，呈旋涡状生长，杂细胞少见或几乎不可见，镜下可见单个细胞表面光滑，胞浆丰富，核仁及结构清晰明显(图1A)。CM-Dil标记的脂肪干细胞在荧光显微镜下呈红色荧光(图1B)。

2.2 实验动物数量变化 80只大鼠，营养状况良好，建造肾病综合征模型顺利，无死亡例数，进行后续实验时也无一例死亡，所有大鼠均进入结果分析。

2.3 大鼠血、尿指标变化 与对照组相比，另3组大鼠24 h尿蛋白、血胆固醇和尿素氮水平均上升，而血白蛋白水平下降(P < 0.05)；与肾病综合征模型组相比，脂肪干细胞移植组大鼠24 h尿蛋白、血胆固醇和尿素氮值降低，血白蛋白升高(P < 0.05)；与脂肪干细胞移植组相比，脂联素联合脂肪干细胞移植组24 h尿蛋白、血胆固醇和尿素氮值降低，血白蛋白升高(P < 0.01)，见表1。

2.4 肾组织病理学变化 光镜下，对照组大鼠肾小球滤过屏障清晰，厚度均匀，足细胞突起整齐地贴附在基膜上，有孔毛细血管内皮清楚。肾病综合征模型组肾小球体积增大，毛细血管袢开放不良，系膜细胞增生系膜基质增多，系膜区增宽。脂肪干细胞移植组以上病理变化较肾病综合征模型组减轻，脂联素联合脂肪干细胞移植组大鼠肾脏病理形态学变化明显减轻(图2)。

2.5 肾组织中脂肪干细胞的存活情况 荧光显微镜下观察可见对照组和肾病综合征模型组大鼠肾组织中没有CM-Dil阳性细胞，而脂肪干细胞移植后，大鼠肾组织出现大量的CM-Dil阳性细胞，且联合脂联素治疗的大鼠肾组织CM-Dil阳性细胞多于脂肪干细胞移植组(图3)。

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引言

肾病综合征是一种以24 h内尿蛋白> 3.5 g，且血浆白蛋白低于30 g/L，同时伴有水肿及高脂血症作为诊断标准的疾病，是一种较为常见的肾脏疾病，临床上可分为原发型和继发性两大类，现临床上多通过对症治疗、抑制免疫与炎症反应和中医药予以治疗^[1-3]。在糖皮质激素及抗生素发明之前，肾病综合征死亡率非常高，达67%左右，尽管之后随着磺胺类等药物的发现，死亡率明显下降，但仍有20%-40%的肾病综合征患者对现有的治疗手段无法做出反应^[1-3]。因此为了提高肾病综合征患者存活率，拓宽思路、寻找新的治疗手段成为当务之急。

脂肪干细胞作为一种成体间充质干细胞存在于脂肪组织中，最早是由Zuk等^[4]发现，因其获取简单，贮备量丰富，且较之胚胎干细胞不涉及伦理问题，是一种新兴的极具前景的细胞治疗手段，应用于治疗多种疾病。在治疗肾脏疾病方面也多有应用：陈红梅等^[5]证明脂肪干细胞可有效抑制糖尿病肾病大鼠的肾纤维化；Sheashaa等^[4^，^6]发现脂肪干细胞对缺血再灌注导致的大鼠急性肾损伤有保护作用；也有研究表明脂肪干细胞移植对肾病综合征也有一定治疗效果^[7]。

脂联素是一种相对分子质量为30 000的多肽，是由脂肪组织分泌的一种激素。现有的国内外研究表明，脂联素在许多病理机制方面都有一定作用，包括抑制心肌细胞凋亡、抗动脉粥样硬化形成、抑制骨关节炎、诱导肿瘤细胞凋亡等^[8-13]，与肾脏疾病也密切相关^[14]。因此，实验旨在探讨脂肪干细胞移植对肾病综合征的治疗效果，以及脂联素对治疗效果的影响。

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材料方法

1.1 设计 随机对照动物实验。

1.2 时间及地点 实验于2016年3月至2017年7月在河北医科大学动物实验室完成。

1.3 材料

动物：SPF级健康雄性SD大鼠86只，鼠龄5.0-6.0周，体质量为(200±10) g，由上海西普尔-必凯实验动物有限公司提供，动物许可证号SCXK(沪)2008-0016。

细胞：冻存原代脂肪干细胞购自中国医学科学院。

实验主要试剂及仪器：脂联素、双抗、胰蛋白酶及PBS、CM-DiL购自Sigma公司，阿霉素购自汕头明治医药有限公司，胎牛血清购自以色列Bioind公司，DMEM完全培养基购自Gibco公司，光学显微镜(TE300)购自日本Nikon公司，自动血液分析仪购自上海迪奥生物科技有限公司，代谢笼购自江苏赛昂斯生物科技有限公司，荧光显微镜购自麦克奥迪实业集团有限公司。

1.4 方法

1.4.1 脂肪干细胞体外培养及标记 将冻存原代脂肪干细胞置于60 ℃恒温水浴箱，30 s内进行快速复苏。融化之后将脂肪干细胞迅疾转入EP管并加入DMEM培养基，重复小心吹打细胞使其均匀分布，随后离心弃上清液。将复苏后的细胞用DMEM完全培养基调整为1×10⁹ L^-¹。进行培养3代后，胰蛋白酶溶液消化2.0-3.0 min后终止消化；离心弃上清重悬细胞。调整细胞浓度至1×10⁹ L^-¹培养7 d。离心去上清洗涤，将脂肪干细胞浓度调整为8×10⁸ L^-¹，随后向细胞悬液中加入5 μL CM-DiL进行标记细胞；随后置于培养箱中标记孵化25-30 min后离心，弃上清，PBS重悬，重复标记2次，显微镜下观察细胞标记的情况。镜下可见脂肪干细胞标记显现出鲜艳的橘红色，且颜色均匀，备用。

1.4.2 实验动物分组及干预 待购买的大鼠适应1周后，80只SD大鼠被随机分为4组，分别为对照组、肾病综合征模型组、脂肪干细胞移植组和脂联素联合脂肪干细胞移植组，各20只。其中后3组大鼠在非麻醉状态下按6 mg/kg的剂量经尾静脉注射阿霉素，建立肾病综合征模型^[15]。对照组大鼠不作任何处理。

构建大鼠肾病综合征的模型后即刻，肾病综合征模型组尾静脉注射20 μL生理盐水，脂肪干细胞移植组尾静脉注射浓度为2×10⁶ L^-¹的脂肪干细胞悬液20 μL，D组在C组干预的基础上同时尾静脉注射脂联素溶液(1 μg/kg) ，1次/d，连续治疗3 d。完成上述处理后所有大鼠回笼继续饲养。所有大鼠均予以12 h白昼光照明、12 h夜光，室温控制在19-29 ℃，可自由获得水与食物，标准饲料、饮水及垫料均经高温高压灭菌处理，每周更换2次。

1.4.3 肾病综合征指标检测 实验主要检测所有实验大鼠的24 h尿蛋白、血白蛋白、总胆固醇、尿素氮的变化。各组大鼠在造模后第28天时，用代谢笼收集最近24 h尿液，并用磺基水杨酸-硫酸钠比浊法测定24 h尿蛋白水平^[16]。

各组大鼠在非麻醉状态下均经由尾静脉取血，5 000 r/min离心3 min。取血清，采用全自动血液分析仪检测血清中血白蛋白、总胆固醇和尿素氮的变化。

1.4.4 病理变化 待上述检测完成后，实验中所有大鼠麻醉后颈脱位法处死并取出肾脏。肾脏取皮质部分制成石蜡标本，肾脏皮质被分离出后立即置入甲醛溶液固定30 min，取出在流水下冲洗3 h。梯度乙醇脱水，浸入1∶1二甲苯石蜡混合液中15 min，最后包埋切片。脱蜡复水后浸入苏木精溶液染色15 min，再用蒸馏水冲洗待标本变成蓝色，接着放入体积分数1%HCl中脱去多余的浮色。重复用蒸馏水冲洗后，梯度乙醇脱水，用伊红染液复染 3 min，紧接着用体积分数95%乙醇和无水乙醇溶液再次脱水。用二甲苯浸洗5 min，最后用中性树胶封固，光学显微镜观察病理变化及荧光显微镜下观察CM-Dil阳性细胞数量变化。

1.5 主要观察指标 大鼠肾功能及病理变化。

1.6 统计学分析 实验数据利用SPSS 7.0软件进行分析处理，多组间比较运用方差分析，P < 0.05为差异有显著性意义。

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讨论

肾病综合征由于其病因复杂，且病理类型也十分多样化，治疗起来比较棘手^[1^，^17-19]。现有的治疗手段仍不能对部分肾病综合征患者产生作用，因此从新的角度寻找治疗手段成为研究者着重思考的方面。脂肪组织原本只被认为有储存热量的功能，但经近年来研究发现，除此之外还具有内分泌功能，且一个完整的肾素-血管紧张素系统被证明存在其中，同时脂肪组织也具有分泌肿瘤坏死因子α、白细胞介素6、纤溶酶原激活物抑制剂1和转化生长因子β的能力，脂肪细胞主要分泌的激素被称为脂肪因子，脂联素是其中一个成员^[20-21]。同时现有的研究证明脂联素多种疾病密切关系，已被证明的有如肥胖、心血管疾病、癌症、糖尿病以及多种肾脏疾病等^[22]，但脂联素在肾功能损坏的病理作用至今尚未被阐明，一些体内或体外的实验均证明脂联素具有抗炎及改善胰岛素抵抗，降血糖作用。Yano等^[23]发现非糖尿病肥胖人群中，脂联素浓度和蛋白尿排泄量呈负相关，与高密度脂蛋白胆固醇呈正相关，脂联素水平下降导致足细胞对白蛋白渗透性增强，出现蛋白尿。也有研究表明，脂联素也可能有促炎症作用，比如炎症损伤增加可能会在接触脂联素时产生^[24-26]。鉴于此，作者提出脂联素在治疗肾病综合征的大鼠模型上是否也有类似的作用。

近些年来随着干细胞治疗在动物实验中的不断研究应用，已为遗传性疾病、免疫缺陷及恶性肿瘤提供了新的研究手段。脂肪干细胞具有较强的分化、增殖能力，已成为越来越多的研究者关注的对象，脂肪干细胞因其在人体内获取简单方便，体内储量资源丰富，同时具有多个方向的分化潜能，成为研究者们移植选用的研究对象^[27-29]。干细胞按照来源分类，包括成体干细胞和胚胎干细胞，而脂肪干细胞就是一种成体干细胞，在脂肪组织中被分离出来后，经诱导可以分化成不同功能的细胞，现已被证明可以分化为骨细胞、心肌细胞、神经元细胞等^[30-33]。脂肪干细胞与肾脏的关联研究相对较少，近年来也有一些研究表明，脂肪干细胞对肾功能也有一定的改善作用，国内有学者证明脂肪干细胞对肾积水、急性肾损伤、肾纤维化有改善作用^[34-40]，但脂肪干细胞应用在肾病综合征这一疾病的研究比较欠缺。

因此将脂肪干细胞移植应用在治疗肾病综合征上极具前景^[17-19^，^41]，同时观察脂联素对治疗过程的影响，有助于进一步拓展思维。作者将SD大鼠制成肾病综合征模型后，将脂肪干细胞经尾静脉注射移植进其体内，观察血白蛋白等指标的变化后证明，大鼠脂肪干细胞移植对治疗肾病综合征的各代表性血生化指标均有一定影响，且能有效抑制病理变化，而通过对其中一组加注射脂联素，也证明脂联素在治疗过程中也可能有助于提高脂肪干细胞的治疗效果，改善肾功能，减轻其病理变化。

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