人工关节置换后不同磨损颗粒对全身多系统的影响

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2016.53.020

中国组织工程研究 ›› 2016, Vol. 20 ›› Issue (53): 8051-8056.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2016.53.020

• 骨与关节综述 bone and joint review • 上一篇

人工关节置换后不同磨损颗粒对全身多系统的影响

邱晓明¹，甄平²，李光勇³

¹兰州大学第二医院，甘肃省兰州市 730000；²解放军兰州军区兰州总医院骨科，甘肃省兰州市 730000；³临潭县第一人民医院外科，甘肃省临潭县 747500

修回日期:2016-10-22 出版日期:2016-12-23 发布日期:2016-12-23
通讯作者: 甄平，教授，硕士生导师，主任医师，解放军兰州军区兰州总医院骨科，甘肃省兰州市 730000
作者简介:邱晓明，男，1986年生，甘肃省临潭县人，藏族，兰州大学第二临床医学院在读硕士，主要从事关节外科方面的研究。
基金资助:
国家自然科学基金资助项目(81371983)；甘肃省自然科学基金资助项目(1308RJZA146)

Effects of different wear particles on multiple systems after artificial joint replacement

Qiu Xiao-ming¹, Zhen Ping², Li Guang-yong³

¹Second Hospital, Lanzhou University, Lanzhou 730000, Gansu Province, China; ²Department of Orthopedics, Lanzhou Military Region General Hospital, Lanzhou 730000, Gansu Province, China; ³Surgical Department, Lintan First People’s Hospital, Lintan 747500, Gansu Province, China

Revised:2016-10-22 Online:2016-12-23 Published:2016-12-23
Contact: Zhen Ping, Professor, Master’s supervisor, Chief physician, Department of Orthopedics, Lanzhou Military Region General Hospital, Lanzhou 730000, Gansu Province, China
About author:Qiu Xiao-ming, Studying for master’s degree, Second Hospital, Lanzhou University, Lanzhou 730000, Gansu Province, China
Supported by:
the National Natural Science Foundation of China, No. 81371983; the Natural Science Foundation of Gansu Province, No. 1308RJZA146

摘要/Abstract

摘要：

文章快速阅读：

文题释义：

假体磨损颗粒：①骨水泥颗粒：它的产生主要有以下两种方式，骨组织-骨水泥-假体界面上微动磨损产生和假体-假体界面研磨产生，其产生的数量多少不等，与假体置换术中的操作有很大关系；②聚乙烯颗粒：虽然金属-聚乙烯界面假体的材质技术和力学技术都在不断改进，但仍有大量聚乙烯颗粒产生；③金属颗粒：金属磨损颗粒的大小一般认为在30-200 nm之间，平均< 50 nm，而那些孤立的金属颗粒大多数小于10 nm；④陶瓷颗粒：陶瓷是金属和非金属元素的稳定化合物，这些化合物处在一个非常低的能量状态，也会产生磨损颗粒，其直径为0.13-7.2 nm ，体积更小，产生数量比其他材料少。

磨损颗粒对循环系统的影响：由于金属颗粒纳米级别的直径和独特的生物学效应，这些颗粒可以通过血液或微淋巴循环，沉积在心脏内皮细胞和肌肉纤维束之间，引起内皮细胞肿胀，血清中乳酸脱氢酶含量上升，提示心肌受损。也有报道称这种纳米级别颗粒进入血液后可引起血小板增多、红细胞数目减少、血红蛋白含量下降等血液疾病。

摘要

背景：研究显示磨损颗粒可导致假体无菌性松动，并播散至全身对全身多系统产生影响。

目的：对磨损颗粒的产生、特性、转移至全身的途径及不同磨损颗粒对全身多系统影响的研究现状及新进展做一综述。

方法：计算机检索 CNKI 和 PubMed 数据库中 1999 年1月至 2016 年4月关于人工关节置换后磨损颗粒的文章，排除其中磨损颗粒对假体松动相关文章，中文检索关键词为“磨损颗粒”，英文检索关键词“wear particles”。

结果与结论：无论人工关节置换采用何种固定方式或采用何种材质假体，假体之间的摩擦和假体与骨界面之间的微动都会产生磨损颗粒。目前还没有发现骨水泥、聚乙烯、陶瓷磨损颗粒对人体短期影响而导致的临床并发症。相比之下，金属磨损颗粒引起的全身反应比较多见，其产生的金属离子不仅对全身多系统产生影响，长期累积还可对人体造成损伤。如今关于假体置换磨损颗粒相关机制的研究多为体外细胞层面研究，却少有完整动物模型层面上的分析，学者们普遍认为颗粒介导的疾病具有长期潜伏期，暴露于金属颗粒后的长期影响仍然不清楚，需要不断探究。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：人工关节；骨植入物；脊柱；骨折；内固定；数字化骨科；组织工程

ORCID: 0000-0003-3122-4042(甄平)

关键词: 骨科植入物, 人工关节, 关节置换, 磨损颗粒, 人工关节, 全身多系统, 综述, 国家自然科学基金

Abstract:

BACKGROUND: Studies demonstrated that wear particles can lead to aseptic loosening of the prosthesis, and spread to the whole body, and have systemic effects on multiple systems.

OBJECTIVE: To summarize research status and new progress of the generation, characteristics of wear particles, and pathways that are transferred to the body, as well as effects of different wear particles on systemic multi-system.

METHODS: We retrieved database of CNKI and PubMed for particles concerning wear particles after artificial joint replacement published from January 1999 to April 2016. The articles regarding effects of wear particles on prosthesis loosening were excluded. Key words were “wear particles”.

RESULTS AND CONCLUSION: Regardless of the fixation or prosthesis material used for artificial joint replacement, friction between the prosthesis and fretting between the prosthesis and the bone interface can produce wear particles. At present, there are no clinical complications of short-term effects of bone cement, polyethylene, ceramic wear particles on human. In contrast, systemic reactions caused by metal wear particles are more common. The metal ions not only affect the whole body, but also can cause damage to the human body. Nowadays, the research on the mechanism of prosthesis replacement wear particles mainly concerns in vitro cells, but there are few complete animal models. Scholars generally agreed that particle-mediated disease has a long-term latency; the long-term effects of exposure to metal particles are still unclear, and need to be explored.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：人工关节；骨植入物；脊柱；骨折；内固定；数字化骨科；组织工程

Key words: Prostheses and Implants, Arthroplasty, Replacement, Hip, Tissue Engineering

中图分类号:

R318

邱晓明，甄平，李光勇. 人工关节置换后不同磨损颗粒对全身多系统的影响[J]. 中国组织工程研究, 2016, 20(53): 8051-8056.

Qiu Xiao-ming, Zhen Ping, Li Guang-yong. Effects of different wear particles on multiple systems after artificial joint replacement[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2016, 20(53): 8051-8056.

图/表（结果） 1

2.1 磨损颗粒形成及大小 无论人工关节置换采用何种固定方式或采用何种材质假体，假体之间的摩擦和假体与骨界面之间的微动都会产生磨损颗粒。常见假体磨损有以下几种情况：假体-假体界面、假体-骨组织界面、骨水泥-骨组织界面和假体-第3方颗粒-假体界面。常见假体磨损颗粒有以下几种：①骨水泥颗粒：它的产生主要有以下两种方式，骨组织-骨水泥-假体界面上微动磨损产生(这种骨水泥颗粒较大，直径≥100 μm)和假体-假体界面研磨产生(骨水泥颗粒较小，直径≤20 μm)，其产生的数量多少不等，与假体置换术中的操作有很大关系；②聚乙烯颗粒：传统的金属-超高分子聚乙烯界面是临床应用最多、最广泛的关节组合，虽然金属-聚乙烯界面假体的材质技术和力学技术都在不断改进，但仍有大量聚乙烯颗粒产生。研究显示，聚乙烯假体每年可产生约5×10¹²个颗粒，直径为0.5-5 μm，其中超过90%聚乙烯颗粒直径小于1 μm^[6]；高交联聚乙烯假体产生的颗粒直径更小(0.2-0.8 μm)，但数量要比传统聚乙烯假体产生颗粒少；③金属颗粒：理论上金属-金属假体比金属-聚乙烯假体磨损率更低，其无菌性松动的发生率也应该更低，然而这种金属-金属假体也不是那么完美，它也会由于磨损、震动、压力、腐蚀、和疲劳等作用产生金属颗粒和金属离子，这些颗粒不仅对局部假体周围产生不良反应，而且对全身系统有着明显的影响。金属磨损颗粒的大小一般认为在30-200 nm之间，平均< 50 nm，而那些孤立的金属颗粒大多数小于10 nm。Singh等^[8]通过能量色散X射线照片和电感耦合等离子体质量谱分析来自21个失败的人工髋关节置换，其假体都是金属对金属，显示其磨损颗粒的元素组成及大小结果如下：AuLb(10.8-11.8 nm) > AuLa(9.2-10 nm) > AuLi (7.8-8.6 nm) > FeKb (7.0-7.2 nm) > FeKa、MnKb(6.2-6.6 nm) > CrKb、MnKa(5.8-6.2 nm) > CrKa(5.0-5.4 nm) > CaKb、CaKa>(3.6-4.0 nm) > AuMa、MoLa(2.0-2.4 nm) > AlKa(1.4-1.6 nm)。这种金属对金属产生的磨损颗粒估计每年产生(6-250)×10¹²个颗粒，总数是聚乙烯-金属假体产生颗粒总数的十倍甚至数百倍^[9-10]；④陶瓷颗粒：陶瓷是金属和非金属元素的稳定化合物(氧化铝、氧化锆)，这些化合物处在一个非常低的能量状态，所以它有非常强的生物化学惰性，拥有更高的硬度和强度，耐腐蚀、耐磨损和稳定性的热力学，但陶瓷材料的假体也不是最完美的，陶瓷的弯曲强度和脆性导致假体极易断裂或引起骨折，依然也会产生磨损颗粒，其直径为0.13-7.2 nm^[16]，体积更小，产生数量比其他材料少。

2.2 磨损颗粒物理学特性及影响 磨损颗粒直径大小和形态是颗粒的基本属性，颗粒直径越小，形态越不规则，浓度越高，相对表面积越大，使更多原子或集团暴露在外，生物活性越强。Hallab等^[11]研究发现高分子聚乙烯磨损颗粒直径越小，浓度越高对巨噬细胞刺激越强，使其分泌白细胞介素6 和肿瘤坏死因子α更多，磨损颗粒大小和浓度可明显影响其对巨噬细胞的刺激作用。Urban等^[14]利用电镜扫描等方法研究假体周围组织内聚乙烯颗粒数量浓度与骨溶解的关系，发现组织内颗粒直径为0.40-1.15 μm，平均0.67 μm，且当每克界膜组织中聚乙烯磨损颗粒数量超过1×10¹⁰时才会发生骨溶解。体外细胞实验研究证实不规则形状颗粒比球形颗粒有更强的生物学反应。Chen等^[13]使用计算机图像分析系统进行评估超高分子聚乙烯颗粒在组织中的生物学变化结果表明，表面拉长的超高分子聚乙烯颗粒与球形颗粒相比,前者具有更强的生物学活性，其诱导巨噬细胞产生白细胞介素6和肿瘤坏死因子α含量明显高于球形颗粒，提示磨损颗粒形态可显著影响生物反应的激活。

2.3 磨损颗粒转移至全身的途径 人体细胞与细胞之间紧密链接，阻止了许多大分子物质通过，但不能有效拦截微米、纳米级别的颗粒，这些颗粒在膜泡运输机制下不用直接穿过细胞膜就可以完成在细胞内外自由进出，通过机体血液循环或淋巴系统到达全身各处，并在特定组织器官内沉积，产生不良反应。Urban等^[7]尸检行关节置换的患者发现肝脏、脾脏及淋巴结内均有不同磨损颗粒以肉芽肿形式出现，引起病理改变。艾良^[21]在小鼠关节腔内注射钛酸钙纳米颗粒研究发现，这些颗粒可以通过血液循环到达肝、心、脾、肺、肾等部位，对全身多系统产生影响。

2.4 不同磨损颗粒对全身多系统的影响

2.4.1 非金属磨损颗粒常见非金属磨损颗粒有骨水泥、聚乙烯及陶瓷颗粒。Ren等^[5]通过研究采用使用生物荧光活体成像技术标记外源性巨噬细胞，注入裸小鼠尾静脉，其免疫组织化学清楚地表明，这些注入的外源性巨噬细胞被系统性招募到注入了14 μm骨水泥颗粒的股骨骨髓组织，表明骨水泥颗粒异物刺激可以引发一个全身的巨噬细胞动员。Urban等^[7]使用油红O染色和偏振光显微镜对29例关节置换患者尸检标本研究发现，其中19例大动脉旁淋巴结内和4例肝脏或脾脏内有聚乙烯磨损颗粒，颗粒直径均小于1 μm，同样在这些器官中发现了骨水泥被假体与假体研磨后产生的直径更小的硫酸钡粒子(0.2-2 μm)，但器官未发现有明显病理改变。这些都可证明它们可以通过微血管或微淋巴管播散至全身，但目前还尚未发现这些假体磨损颗粒对全身系统有明显影响的报道，可能与这些颗粒无毒或生物化学惰性有关，加上现在缺乏一种有效、敏感、特异的方法去检测这些低浓度亚微米颗粒，可能导致低估了这些颗粒对肝脏或脾脏的病理改变以及对全身的影响。

但明确的是这些颗粒并不是对机体没有任何刺激作用，雷光华等^[28]临床研究提示骨水泥可能对内源性凝血系统无明显影响，但对外源性凝血系统存在一定的影响，并临床证实患者的血浆凝血酶原时间值比使用骨水泥前缩短。亦有学者临床研究表明，在关节置换手术置入骨水泥时经食道超声监测发现形成的微血栓要比未置入骨水泥患者血栓形态更为粗长^[4]。Cenni等^[3]研究发现，高浓度聚甲基丙烯酸甲酯不仅具有心肌抑制的毒性不良反应，而且具有破坏内皮细胞、单核细胞和中性粒细胞等细胞的毒副作用。更有学者比较了骨水泥组和非骨水泥组插入股骨假体后，前者补体蛋白水平和活力降低，与过敏有关的C3a和C5a升高，骨水泥过敏可导致血管通透性升高引发循环系统变化导致低血压。

而且在许多体外对比实验研究中发现陶瓷颗粒可以诱导一氧氮合酶、过氧亚硝基阴离子表达，刺激巨噬细胞合成和释放肿瘤坏死因子α，诱导细胞凋亡，但这些刺激作用都远比聚乙烯颗粒轻^[15^，^17-19]。

2.4.2 金属磨损颗粒

对呼吸系统的影响：王江雪等^[20]在关节腔注射一定浓度二氧化钛颗粒，隔天1次，7 d后在肺病理切片中发现了二氧化钛颗粒沉积现象。也就意味着关节腔注射的二氧化钛颗粒可以通过血液循环转移至肺，由于肺微血管丰富，血流量大，血液中纳米颗粒与肺组织得到充分接触，并沉积于肺间质刺激周围细胞引起炎症反应，出现氧化应激，导致肺损伤^[21]。有证据表明在职业暴露的工人中，铬、镍、铝对肺组织有致癌性，无法否认这些假体材料成分对肺组织的致癌性。

对循环系统的影响：由于金属颗粒纳米级别的直径和独特的生物学效应，这些颗粒可以通过血液或微淋巴循环，沉积在心脏内皮细胞和肌肉纤维束之间，引起内皮细胞肿胀，血清中乳酸脱氢酶含量上升，提示心肌受损^[22]。也有报道称这种纳米级别颗粒进入血液后可引起血小板增多、红细胞数目减少、血红蛋白含量下降等血液疾病^[23]。

在组织液侵蚀下金属颗粒可解离出超出正常数量的金属离子。当前多数研究显示，金属对金属假体髋关节置换术后一二年患者血清[Co]=1.0-2.0 μg/L (正常质量浓度0.1-0.2 μg/L)，[Cr]=1.5-2.2 μg/L(正常质量浓度< 0.15 μg/L)，这比正常血清离子浓度超出了将近10倍。Hallab等^[11]研究发现过量的钴会导致红细胞增多症、瘤和原发性心肌病；钒与肾疾病、心脏疾病、高血压和双极型精神病有关。

对消化系统的影响：Urban等^[7]对29例尸检标本通过电子探针对金属颗粒分析发现，38%患者的肝脏或脾脏发现了金属颗粒，在脾脏分布于整个脾实质。在肝脏，仅有轻微的胆管增生和中度纤维化，这些金属颗粒在淋巴结、肝脏、脾脏均主要以肉芽肿形式存在，没有发现明显的病理意义改变，而且这些金属磨损颗粒在人体肝脏和脾脏中长期积累的病理改变也是未知的^[9]。

金属离子则不同，正常人体内铬离子主要为3价铬，而假体磨损产生铬离子多为六价铬，它的毒性比三价铬约高100倍。张西旗等^[24]研究发现金属对金属髋关节术后产生的铬离子会引起远处靶器官肝脏的氧化应激损伤，且可抑制肝细胞内抗氧化应激系统，与铬离子浓度和作用时间呈正相关。另外，最近一项动物研究表明，铬离子可积累在肝脏和体内，高水平铬离子浓度可能会引起肝细胞坏死、急性肾功能衰竭等疾病^[13]。临床上铬及其化合物还可引起皮炎、咽炎、胃痛、胃肠道溃疡、周身酸痛、乏力等病症。

对泌尿系统的影响：因为金属颗粒不能被组织代谢降解消除，只能通过肾脏或肠胃排泄，所以它会引起肾脏的慢性损伤，张文彬等^[25]报道，金属对金属假体置换后慢性肾脏疾病的发生风险为14%，严重或终末期肾病是6%。Chen等^[13]研究中，关节置换术后短期内血清中Co离子和Cr离子水平升高，但肌酐水平没有显著升高，表明术后短期内血清中升高的Co离子和Cr离子可能不会损害肾功能。

对内分泌及生殖系统的影响：Hallab等^[11]研究发现过量的钴离子可导致甲状腺功能减退；也有报道称钴暴露的职业工人仅有甲状腺变形，但其甲状腺功能未见明显减退。

国内国外实验研究孕鼠发现铬离子对生殖系统有直接毒性损害作用，影响子宫卵巢细胞正常代谢，打乱妊娠期间内分泌平衡，致雌孕激素下降，流产率增加^[25]。虽然临床少有这方面报道，但在对育龄妇女假体置换时医生应考虑到假体材质对妊娠的影响。

对神经系统的影响：假体置换后磨损的颗粒或者产生的离子要进入中枢神经系统就必须经过血脑屏障，血脑屏障的毛细血管内皮细胞之间连接紧密，还有毛细血管的基膜、神经胶质细胞的突起三层细胞的滤过，仅有数纳米的间隙，它们只能允许少量小分子物质通过，重金属离子很少或极难通过血脑屏障而直接到达中枢神经系统，故重金属离子对生物神经系统的影响非常低。然而这样并不能阻拦金属离子到达神经系统，它们可以通过嗅觉通路(鼻腔嗅细胞的中枢突-嗅神经-端脑)沉积于脑而极难清除，引起脑实质损害，出现眩晕、耳鸣、耳聋、失明、惊厥等，还可影响学习、记忆、条件反射^[26]。铝水平的增加被证实是老年性痴呆的一个可能病因，还可以引起脑病和骨矿物质密度降低。

对免疫系统的影响：金属离子有一个特定的生物行为，金属离子不能单独引起免疫反应，但其可与人体蛋白结合形成超抗原复合物或者直接与T淋巴细胞结合并激活T细胞，释放各种细胞因子，募集单核细胞、巨噬细胞及中性粒细胞等向局部趋化。激活的巨噬细胞提呈抗原分子复合物的能力增强，引发复杂和大量的涉及B和T淋巴细胞的免疫反应，由此形成恶性循环，从而引起广泛组织损伤、血液中T淋巴细胞数目显著减少，尤其是CD4⁺和CD8⁺细胞的减少，估计这些与高水平血清Cr离子和Co离子有关^[13]。Hallab等^[11]研究发现金属离子可引起这种Ⅳ型过敏反应，常见过敏金属有镍、钴和铬，其中镍是最常见和最明显的过敏金属，14%的普通人群皮肤对镍敏感，且与湿疹皮炎的发生有密切关系。钛、钒和钽的免疫过敏非常少见。

对基因的影响和致癌性：许多的动物模型实验和临床研究证明，某些金属离子具有基因毒性和致癌性。其中铬已经被国际肿瘤中心认定的致癌原之一，动物模型中也证明血清中铬金属离子浓度的升高和癌症发生率呈正相关。Raghunathan等^[27]在不同粒径纳米钴铬合金颗粒对人纤维母细胞影响对比的研究中发现，随着粒径的逐步增加，基因毒性的表现也越发明显。在最近的一项动物实验中，钴纳米颗粒造成DNA损伤、修复相关基因表达的增强，表现出了致癌性，同时还引起了细胞死亡、生长阻滞及氧化应激的发生。许多临床金属对金属假体置换后有出现肿瘤的报告，如淋巴瘤、恶性纤维组织细胞瘤、肉瘤等^[12]。

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